一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。本发明利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下制备2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；然后通过水解开环、保护成环制得2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，再次水解开环并与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ成环保护，得2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。本发明利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式构建手性中心，不另外使用手性辅助剂。本发明原料易得，反应流程短，并且避免了羰基的不对称还原，不使用易燃易爆还原剂，简便且环保，适合于规模化工业生产。

权利要求

1.一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下：(1)2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰa)的合成在非质子极性溶剂中，使取代乙烯(VI)与3,3-二烷氧基丙酸酯(VII)或3-烷氧基丙烯酸酯(VIII)在路易斯酸性催化剂作用下于10-100℃反应，生成式Ⅰa的

2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；该化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备；

(2)生成2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)并纯化在溶剂中，使2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰa)在质子酸催化作用下，10-80℃反应0.5-8小时，水解开环,用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去生成的2-甲酰基乙酸酯，分层，得到粗品3R,5S-6-取代基-3,5-二羟基正己酸酯的有机溶剂溶液，然后与取代苯甲醛Ⅸ，在质子酸催化作用下加热回流成环；用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的取代苯甲醛Ⅸ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，甲基叔丁醚重结晶，得到高光学纯度的2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)；

(3)2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰc)的合成在溶剂中，使2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)在质子酸催化作用下，于10-80℃反应0.5-8小时，水解开环；用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去开环生成的取代苯甲醛Ⅸ，分层，得到高光学纯度的3R,5S-6-取代基-3,5-二羟基正己酸酯溶液，然后与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，在质子酸催化作用下成环反应；亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到高光学纯度的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰc)；

反应路线如下：

其中：R1为Cl-，Br-，I-， Me3SiO-，CH3SO3-

R2为CH3-，CH3CH2-

R3，R4为H，C1--C4烷基或

R5为CH3-，CH3CH2-或其它C3-C4的烷基

R6为Cl-，-NO2

R为CH3-，CH3CH2-。

2.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的取代乙烯为3-氯丙烯、3-溴丙烯和3-碘丙烯或羟基保护的丙烯醇。

3.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于(1)中所用的路易斯酸催化剂为三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝或无水三氯化铁；路易斯酸催化剂、3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯与取代烯烃的物质的量比为(0.05-0.5)：(2.0-2.5)：1。

4.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲苯。

5.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为20-90℃。

6.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为40-75℃。

7.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的成环保护反应所用的取代苯甲醛为3-硝基苯甲醛或3-氯苯甲醛。

8.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的溶剂为甲苯、环己烷、正己烷、沸程60-90℃的石油醚中的一种或其混合物，步骤(2)中所述的水解开环反应的催化剂为98％硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸，催化剂和取代乙烯的物质的量比为(0.005-0.1)：1。

9.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(2)水解开环反应温度为15-50℃。

10.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的羰基化合物为丙酮、丁酮、甲基异丁酮，所说的醇为甲醇或乙醇。

11.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特在于步骤(3)的水解开环反应温度为15-50℃，反应2-8小时；步骤(3)的成环反应温度为50-100℃。

说明书

一种2-((4R, 6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六

环-4-基)乙酸酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的合成方法，属于他汀类降血脂药的侧链中间体的化学有机合成技术领域。

背景技术

[0002] 心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种，其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀类药物的主要药品。尤其是瑞舒伐他汀钙可逆转已硬化的动脉血管，于2003年8月获美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，已有用于食品添加剂的报道，在国际上被誉为“超级他汀”。

[0003]

[0004] 他汀类药物的合成一直引人关注，有大量文献报道了以上他汀类药物的制备，主要包括母核和手性侧链两部分的合成。以瑞舒伐他汀钙为例，欧洲专利EP0521471和专利W02004052867使用全取代嘧啶醛(Ⅱ)与手性C6侧链(Ⅲ)的Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、不对称还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀盐。而Ⅲ是以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料，与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立3位-立体中心，并且在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，成本高，无工业生产价值。

[0005] 专利文件W00049014使用全取代的嘧啶母核鏻盐(Ⅳ)与手性C6侧链醛(Ⅴ)通过Wittig-Horner反应、脱保护、水解制备瑞舒伐他汀钠的方法。手性C6侧链醛(Ⅴ)的制备使用(S)-环氧氯丙烷和氰化钠反应，以及易燃易爆的甲氧基二乙基硼还原羰基，反应条件苛刻，难于大规模生产。

[0006] 专利文件CN102219780利用全取代嘧啶醛(Ⅱ)和手性C6四氮唑砜酯Julia-Kocienski烯化反应、芳核亲核取代胺化、脱保护成盐制备瑞舒伐他汀钠。而手性C6四氮唑砜酯侧链反应路线长，成本高，原子经济性差，且反应条件苛刻，无实用价值。

[0007]

[0008] 以上瑞舒伐他汀钙的制备方法均需要相应的侧链，即具有4,6-二取代-1,3-二氧六环手性环状侧链或其脱保护的开环侧链，和相应的嘧啶衍生物缩合。目前有工业化价值的手性侧链制备方法是由(S)-环氧氯丙烷、(R)-3-羟基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羟基-4-苄氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羟基丁腈或L-苹果酸其中之一作为底物，引入第一个手性中心，再经过缩合、羰基的不对称还原生成第二个手性中心。然后缩酮保护成环，再制备相应的侧链鏻盐或侧链醛。以上方法原料价格较高，不易获得，路线长，反应操作要求高，各步产品多为油状物，难以纯化，诸多因素导致手性侧链成为制约他汀类药物合成的瓶颈。故研发简便低耗、安全环保和易于工业化的手性侧链合成方法，对他汀类药物的生产至关重要。

发明内容

[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的C6手性侧链的制备方法，尤其是指一种具有通式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。

[0010]

[0011] 通式Ⅰ化合物包括Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc。Ⅰa化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备。

[0012] 由Ⅰa化合物制备的高光学纯度的Ⅰb可直接用于他汀类药物的制备，也可以通过保护基转化，制备市场需要的含有不同2-取代基的手性侧链，即高对映体的手性侧链Ⅰc。

[0013] 本发明的技术方案如下:

[0014] 一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下：

[0015] (1)2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰa)的合成

[0016] 在非质子极性溶剂中，使取代乙烯(VI)与3,3-二烷氧基丙酸酯(VII)或3-烷氧基丙烯酸酯(VIII)在路易斯酸性催化剂作用下于10-100℃反应，生成式Ⅰa的
2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；该化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备；

[0017] (2)生成2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)并纯化

[0018] 在溶剂中，使2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰa)在质子酸催化作用下，10-80℃反应0.5-8小时，水解开环,用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去生成的2-甲酰基乙酸酯，分层，得到粗品3R,5S-6-取代基-3,5-二羟基正己酸酯的有机溶剂溶液，然后与取代苯甲醛Ⅸ，在质子酸催化作用下加热回流进行成环保护反应；用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的取代苯甲醛Ⅸ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，甲基叔丁醚重结晶，得到高光学纯度的2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)。

[0019] (3)2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰc)的合成

[0020] 在溶剂中，使2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)在质子酸催化作用下，于10-80℃反应0.5-8小时，水解开环。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去开环生成的取代苯甲醛Ⅸ，分层，得到高光学纯度的3R,5S-6-取代基-3,5-二羟基正己酸酯溶液，然后与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，在质子酸催化作用下进行成环保护反应。亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到高光学纯度的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰc)。

[0021] 反应路线如下：

[0022]

[0023]

[0024] 其中：R1为Cl-，Br-，I-， Me3SiO-，CH3SO3-

[0025] R2为CH3-，CH3CH2-，

[0026] R3，R4为H，C1--C4烷基或

[0027] R5为CH3-，CH3CH2-或其它C3-C4的烷基

[0028] R6为Cl-，-NO2(邻位、间位或对位)

[0029] R为CH3-，CH3CH2-

[0030] 以上过程由“一锅法”制备高光学纯度的Ⅰb，然后可以衍生制备一系列取代基不同的化合物Ⅰ衍生物，该衍生物对映体过量值高，既可以直接用于他汀类药物的制备，也可以通过保护基转化，制备市场需要的含有不同2-取代基的手性侧链。

[0031] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述的取代乙烯(VI)为卤代丙烯或羟基保护的丙烯醇，其中优选3-氯丙烯、烯丙基甲基磺酸酯、烯丙基乙酸酯和3-三甲硅氧基丙烯。所述卤代丙烯选自3-氯丙烯、3-溴丙 烯或3-碘丙烯，优选2-氯丙烯和3-溴丙烯。其中烯丙基甲基磺酸酯、烯丙基乙酸酯和3-三甲硅氧基丙烯按现有技术制备，其余均为市售产品。

[0032] 步骤(1)中所述3,3-二烷氧基丙酸酯(VII)为3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯。3-烷氧基丙烯酸酯(VIII)为3-二乙氧基丙烯酸乙酯，3-二甲氧基丙烯酸甲酯或3-二乙氧基丙烯酸叔丁酯。

[0033] 根据本发明优选的，步骤(1)中所用的路易斯酸催化剂为三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝、无水三氯化铁，其中优选三氟化硼乙醚溶液和无水氯化锌。

[0034] 根据本发明优选的，步骤(1)中，路易斯酸催化剂、式Ⅶ或式Ⅷ与式Ⅵ化合物的物质的量比为(0.01-0.3)：(2.0-2.8)：1，优选比例为(0.05-0.15)：(2.0-2.5)：1。

[0035] 根据本发明优选的，步骤(1)中的非质子极性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲苯。

[0036] 根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为20-90℃，进一步优选反应温度为40-75℃。根据本发明优选的，步骤(1)的反应时间1-10小时。最优选的步骤(1)的反应温度为60℃反应4小时。

[0037] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述的溶剂为甲苯、环己烷、正己烷、石油醚(沸程60-90℃)中的一种或其混合物。

[0038] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述取代苯甲醛Ⅸ为苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-氯苯甲醛或其相应的苯甲醛二缩醇、3-硝基苯甲醛二缩醇、3-氯苯甲醛二缩醇，其中优选3-氯苄甲醛、3-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛二缩醇或3-氯苯甲醛二缩醇，所述醇优选甲醇和乙醇。

[0039] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述的质子酸催化剂为98wt％硫酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸。质子酸催化剂和式Ⅵ化合物的物质的量比为(0.005-0.1)：1。

[0040] 根据本发明优选的，步骤(2)的水解开环反应温度为15-50℃，反应2-8小时，进一步优选反应温度为20-50℃。

[0041] 根据本发明优选的，步骤(2)的成环保护反应温度为10-120℃，反应1-6小时，进一步优选反应温度为50-100℃。

[0042] 步骤(3)所述的溶剂与步骤(2)的溶剂相同。

[0043] 根据本发明优选的，步骤(3)水解开环反应温度为15-50℃，反应2-8小时，进一步优选反应温度为20-50℃。最优选的水解开环温度35℃反应4小时。水解开环反应中，质子酸催化剂的用量为2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)的0.5-5％(物质的量比)。

[0044] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述的羰基化合物为丙酮、丁酮、甲基异丁酮等具有通式Ⅹ的酮或其相应的二缩醇，所述的醇优选甲醇和乙醇。

[0045] 根据本发明优选的，步骤(3)的根据本发明优选的，步骤(3)的成环保护反应温度为10-120℃，反应1-6小时，进一步优选反应温度为50-100℃；最优选的反应温度60℃反应4小时。成环反应中质子酸催化剂的用量为2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)的0.5-5％(物质的量比)。

[0046] 根据本发明优选的，系列取代基不同的化合物Ⅰ如下列之一：

[0047] 2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0048] 2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0049] 2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯；

[0050] 2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯；

[0051] 2-((4R,6S)-6-乙酰氧甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0052] 2-((4R,6S)-6-三甲硅氧基甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0053] 2-((4R,6S)-6-甲砜基甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0054] 2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0055] 2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯；

[0056] 2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；

[0057] 2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯；

[0058] 2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-(3-氯苯基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯。

[0059] 本发明的原理：

[0060] Prins反应是指烯烃和醛在质子酸催化作用下生成相应的4-取代-1,3-二氧六环、1,3-二羟基化合物和丙烯醇混合物，化学反应式如下：

[0061]

[0062] 本发明以Prins反应为依据，通过优化反应条件，利用相应的取代烯和醛衍生物在路易斯酸催化下，脱除醚，高选择性地生成1,3-二氧六环，制备他汀类手性侧链。本发明利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为起始原料，在温和条件下制备手性侧链Ⅰ，该侧链Ⅰ可转换为相应的Wittig试剂用于瑞舒伐他汀钙的制备，也可经氰化、还原制备2-((4R,6S)-6-氨基乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，用于阿伐他汀钙的合成。本发明利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式建立手性中心，所用原料价廉易得，不使用手性辅助剂。并且避免了羰基还原，不使用易燃易爆还原剂，反应流程大为缩短，简便且环保。

[0063] 以3-氯丙烯和3,3-二乙氧基丙酸乙酯为例，反应机理如下：

[0064]

[0065] 本发明的技术特点及优良效果：

[0066] 本发明描述了一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的制备方法。包括利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下高选择性地制备式Ⅰ化合物，然后经过水解开环和成环保护制备高光学纯度的Ⅰ。利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式，同时方便地构建两个手性中心。通过成环保护基团的转化和重结晶方法，可以得到高对映体过量的手性侧链。本发明原料易得，反应流程短，简便且环保，适合于规模化工业生产。

具体实施方式

[0067] 以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。

[0068] 实施例中的百分比％均为质量百分比，特别说明的除外。

[0069] 实施例1至实施例3为原料的制备。实施例4为一个完整的Ⅰc化合物的制备，实施例5至实施例10为Ⅰa化合物的制备。

[0070] 实施例1：3-三甲硅氧基丙烯的制备

[0071] 向1000毫升反应烧瓶中加入400克二氯甲烷，58.0克(1.0摩尔)丙烯醇，114.0克(1.05摩尔)三甲基氯硅烷，85.0克吡啶，升温至30℃反应2小时。反应完毕，降至20℃，过滤，以50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，回收溶剂，减压蒸馏(75-85℃/15毫米汞柱)得到123.9克3-三甲基硅氧基丙烯，无色透明液体，收率95.2％。

[0072] 实施例2：3-乙酰氧基丙烯的制备

[0073] 向1000毫升反应烧瓶中加入400克二氯甲烷，58.0克(1.0摩尔)丙烯醇，82.5克(1.05摩尔)乙酰氯，冷却至负5℃，滴加106.0克三乙胺，滴毕升温至20℃反应4小时。反应完毕，降至0℃，过滤，50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压回收二氯甲烷后，减压蒸馏(65-72℃/15毫米汞柱)得到98.1克无色透明液体3-乙酰氧基丙烯，收率98.1％。

[0074] 实施例3：烯丙基甲基磺酸酯的制备

[0075] 向1000毫升反应烧瓶中加入400克二氯甲烷，58.0克(1.0摩尔)丙烯醇，120.2克(1.05摩尔)甲磺酰氯，冷却至负5℃，滴加106.0克三乙胺，滴毕升温至20℃反应6小时。反应完毕，降至0℃，过滤，50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压回收二氯甲烷后，减压蒸馏(85-95℃/15毫米汞柱)得到127.0克3-烯丙基甲基磺酸酯，为淡黄色透明液体，收率93.4％。

[0076] 实施例4：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰc)的制备

[0077] 反应方程式如下：

[0078]

[0079] 步骤(1)的产物为2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯；步骤(2)的产物为2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，是经过(3R,5S)-6-氯-3，,5二羟基 己酸乙酯粗品一锅制得；步骤(3)产物为2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，是由(3R,5S)-6-氯-3，,5二羟基己酸乙酯纯品和丙酮或2,2-二烷氧基丙烷成环制得。

[0080] 步骤(1)：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰa)的制备

[0081] 向1000毫升反应烧瓶中加入500克四氢呋喃，76.5克(1.0摩尔)3-氯丙烯，418.0克(2.2摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，13.6克(0.08摩尔)47％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。反应完毕，回收溶剂，冷却至20℃，加入100克水和300克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，萃取三次(每次30克乙酸乙酯)，合并有机相，20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，得到2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯267.5克，纯度98.2％(GC)，收率
86.7％。

[0082] 步骤(2)：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)的制备

[0083] 向500毫升反应烧瓶中加入200克甲苯，30.9克(0.1摩尔)2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，300克甲苯，30克水，0.3克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入120克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，将有机层转到500毫升烧瓶中，加入14.1克3-氯苯甲醛，0.3克苯磺酸，加热回流脱水反应4小时。冷却至室温，将反应液体加到50克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收甲苯，剩余物用90克甲基叔丁醚重结晶，得到2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯28.8克，熔点68-70℃，纯度99.8％(GC)，收率86.5％。

[0084] 步骤(3)：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰc)的制备

[0085] 向250毫升反应烧瓶中加入100克甲苯，16.7克(0.05摩尔)2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，10克水，0.1克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入60克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，将有机层转到250毫升烧瓶中，加入7.8克2,2-二甲氧基丙烷，0.1克苯磺酸，60℃反应4小时。冷却至室温，将反应液体加到50克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏甲苯后，减压蒸馏(135-150℃/10毫米汞柱)得到淡黄色液体2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯11.4克，纯度99.8％(GC)，收率91.2％。

[0086] 实施例5：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰa)的制备

[0087] 向1000毫升反应烧瓶中加入300克四氢呋喃，38.3克(0.5摩尔)3-氯丙烯，158.4克(1.1摩尔)3-乙氧基丙烯酸乙酯，8.5克(0.05摩尔)47％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。反应完毕，回收溶剂，冷却至20℃，加入50克水和150克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，萃取三次(每次20克乙酸乙酯)，合并有机相，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，得到2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯147.0克，纯度98.6％(GC)，收率85.2％。

[0088] 实施例6：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-叔丁氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰa)的制备

[0089] 向500毫升反应烧瓶中加入100克四氢呋喃，7.7克(0.1摩尔)3-氯丙烯，48.0克(0.22摩尔)3,3- 二乙氧基丙酸叔丁酯，4.3克(25毫摩尔)47％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。反应完毕，回收溶剂，冷却至20℃，加入20克水和60克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，萃取三次(每次20克乙酸乙酯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，得到2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-叔丁氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯33.3克，纯度98.9％(GC)，收率91.3％。

[0090] 实施例7：2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰa)的制备

[0091] 向500毫升反应烧瓶中加入100克四氢呋喃，7.7克(0.1摩尔)3-氯丙烯，41.8克(0.22摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，4.0克(30毫摩尔)无水氯化锌，氮气置换3次，升温至60℃反应4小时(回收乙醚)。反应完毕，回收溶剂，冷却至20℃，加入20克水和60克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，萃取三次(每次20克乙酸乙酯)，合并有机相，20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，得到2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯25.1克，纯度98.1％(GC)，收率81.5％。

[0092] 实施例8：2-((4R,6S)-6-羟甲基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸