能够提升可靠性的生理学分析方法

摘要

本发明涉及一种电生理学分析方法，该方法所实施的系统包括：一系列用于放置在人体的不同区域的电极；一个受控以产生直流电压脉冲的直流电压源；一个切换电路，用于选择性的将一对所谓的主动电极连接到电压源上，所述主动电极形成一个正极和一个负极，并且，所述切换电路用于连接至少一个其它的高阻抗的被动电极，该被动电极用于测量身体获得的电势；一个测量电路，用于读取在主动电极中电流和至少一些高阻抗电极响应于所施加的脉冲的电势的代表性数据，所述数据能够确定皮肤的电化学传导率值，该方法包括至少一个测量步骤，其中可变电压源向正极施加一系列所述直流脉冲，且在该步骤期间测量电路读取所述数据，该方法进一步包括其在测量步骤之前的一个步骤，其中在测量步骤中高阻抗连接的电极通过作为阴极连接电压源再生。

权利要求

1.一种电生理学分析方法，应用于以下系统中，所述系统包括：

一系列电极，用于放置在人体的不同区域，

直流电压源，可被控制来增加直流电压方波脉冲，

切换电路，所述切换电路被布置用于选择性地将一对所谓的主动电极连接到所述电压源上或用于连接至少一个高阻抗的被动电极，其中，所述主动电极形成有正极和负极，所述被动电极用于测量身体获得的电势，以及测量电路，所述测量电路被布置用于测量在主动电极中的电流和在高阻抗连接的至少特定电极处响应于方波应用的电势的代表性数据，所述数据允许确定皮肤的电化学电导率值，所述方法包括至少一个测量步骤，在所述测量步骤期间，可调节的所述电压源向所述正极施加一系列所述直流电压方波，并且在此期间，所述测量电路测量所述数据，所述方法的特征在于，在所述测量步骤前还包含再生步骤，在所述再生步骤期间，通过把在测量步骤中高阻抗连接的电极通过连接至所述电压源作为负极而再生。

2.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，负极承受-1至-4V的直流电势。

3.根据权利要求2所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，负极承受-3至-3.5V的直流电势。

4.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，所述电压源提供电压方波脉冲的时长为5秒至1分钟。

5.根据权利要求4所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，所述电压源提供电压方波脉冲的时长为10至30秒。

6.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，所述电压源提供的方波脉冲之间具有相同或变化的电压。

7.根据权利要求6所述的电生理学分析方法，其中，所述方波脉冲的累计持续时间为5秒至1分钟。

8.根据权利要求7所述的电生理学分析方法，其中，所述方波脉冲的累计持续时间为

10至30秒。

9.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在所述再生步骤期间，所述测量电路测量主动电极中电流、主动电极的电势，以及在高阻抗连接的至少特定电极处电势的代表性数据。

10.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，包括在所述测量步骤之前的附加再生步骤，在所述附加再生步骤期间，通过把在测量步骤中高阻抗连接的另一个电极连接至所述电压源作为负极而再生。

11.根据权利要求10所述的电生理学分析方法，其中，包括计算高阻抗连接的再生电极的平均电势的计算步骤。

12.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在所述测量步骤期间所施加的电压方波脉冲的持续时间大于或等于0.2秒。

13.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，施加在正极上的直流电压小于

10V。

14.根据权利要求13所述的电生理学分析方法，其中，施加在正极上的直流电压在

0-4V之间。

15.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，所述电压源在测量步骤期间提供的方波脉冲之间具有变化的电压。

16.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，每个电极被放置在下述组中的区域中，所述组为：右手、左手、右脚、左脚、前额右侧、前额左侧。

17.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，皮肤在正极和负极的电化学传导率通过在正极和负极处分别测量的数据而局部地计算得出。

18.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，进一步包括在再生步骤和测量步骤之间的中间步骤，在该中间步骤期间，测量高阻抗连接的非再生电极和高阻抗连接的再生电极之间电压差，所述电压差允许确定在非再生电极处的超电压值，且在测量步骤期间，超电压已经被测量的非再生电极连接作为正极。

19.根据权利要求18所述的电生理学分析方法，包括确定非再生高阻抗电极的超电压的确定步骤，在测量步骤期间对测量的值进行校正。

20.根据权利要求19所述的电生理学分析方法，其中，高阻抗连接的再生电极在中间步骤期间被事先连接作为负极，所述方法还包含从测量步骤期间在正极测量的电势中减去中间步骤期间确定的超电压的步骤。

21.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，包括在再生步骤和测量步骤之间的附加再生步骤，所述附加再生步骤中的正极和负极分别与测量步骤时的正极和负极相同。

22.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在正极或负极确定的皮肤的电化学电导率是在正极施加少于2V的电压时测得的电流-电压图的曲线斜率，与任何超电压无关。

23.根据权利要求21所述的电生理学分析方法，其中，在负极的皮肤的电导率是通过在负极测量的电流除以负极和高阻抗连接的再生电极之间的电势差来获得。

24.根据权利要求21所述的电生理学分析方法，其中，在正极的超电压是通过当电流为零时在正极推测的电势值来估算的，且在正极的皮肤电导率是通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为减去所述超电压的正极的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差。

25.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在测量步骤期间施加的方波电压脉冲的累计持续时间为5秒至1分钟。

26.根据权利要求25所述的电生理学分析方法，其中，在测量步骤期间施加的方波电压脉冲的累计持续时间为10至30秒。

27.根据权利要求25所述的电生理学分析方法，其中，在测量步骤期间施加的方波电压脉冲的累计持续时间大于或等于在再生步骤期间施加的方波持续时间。

28.根据权利要求27所述的电生理学分析方法，其中，在正极的超电压是通过当电流为零时在正极推测的电势值来估算的，且在正极的皮肤传导率通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为减去所述超电压的正极的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差。

29.根据权利要求27所述的电生理学分析方法，其中，测量步骤期间施加的方波脉冲之间具有增加或减少电压的情况，且在正极的皮肤的电导率是通过测量在正极的电压少于

2V时测量的电流-电压曲线的斜率来确定。

30.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，包括在测量步骤前的至少一个附加再生步骤，在所述附加再生步骤期间，在测量步骤中用作正极的电极通过连接电压源作为负极而再生。

31.根据权利要求30所述的电生理学分析方法，包括电极再生步骤和测量步骤的循环，其中，正极和至少一个高阻抗连接的电极在至少两个再生或测量步骤期间被事先再生以用于每次测量步骤。

32.根据权利要求31所述的电生理学分析方法，其中，在测量步骤期间使用的负极在接下来的测量步骤期间切换作正极。

33.根据权利要求32所述的电生理学分析方法，应用于包括四个电极的系统，其中，正极和两个高阻抗连接的电极在再生或测量步骤中被事先再生以用于每次测量步骤。

34.根据权利要求1所述的电生理学分析方法，其中，在正极的皮肤电导率通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为超电压已经从中减去的正极的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差，并且因此获得的皮肤的电化学电导率与连接了主动电极的外泌汗腺的壁的电导率一致。

35.一种外泌汗腺的壁的电导率的建模方法，包括利用设置在相关汗腺区域的电极实施根据权利要求1所述的电生理学分析方法。

说明书

能够提升可靠性的生理学分析方法

技术领域

[0001] 本发明通常涉及电生理学领域，且更具体地涉及人体的电生理学分析领域，例如以测定病理学为目的。

[0002] 本发明可以尤其应用于评价人体的排汗功能。

背景技术

[0003] 专利申请FR2912893已经提出一种电生理学分析系统，所述系统包括用于放置在患者身体的不同区域的一系列电极、用来产生可调节直流电压方波脉冲的直流电压源、以及被布置用于选择性地将一对所谓的主动电极连接到电压源和用于连接至少一个其它高阻抗电极的切换电路，所述主动电极形成有正极和负极。

[0004] 由电压源施加在电极上的电压能够在皮肤的外层产生电生理学电流，其中，对特定特性的研究可以显示特定的病理。

[0005] 因此例如，在糖尿病杂志《Diabetes Metab(2011)》中由Gin H等人撰写的“用于糖尿病周围神经病变评估的催汗功能的非侵入性和定量评估”(Non–invasive and quantitative assessment of sudomotor function for peripheral diabetic neuropathy evaluation)，数字对象唯一标识符(doi):10.1016/j.diabet.2011.05.003W，其中所描述的糖尿病病人的电压-电流曲线的低斜率显示了糖尿病神经病变。

[0006] 为了使得借助于该系统获得的测量结果允许适当的干扰，需要保证该测量结果的质量和相关性。因此，一方面有必要保证用于将测量结果和身体的真实表现关联起来的模型是可靠且相关的。另一方面，必须通过最大程度限制测量系统的不确定性和偏差，引导所述测量尽可能精确。

[0007] 如图1中显示，在模拟出汗的解决方案中，研究了电极的伏安图(即偶极响应的电压-电流曲线)，所述电极通常是镍或不锈钢的，用作正极或负极。

[0008] 在某种程度上其本身已知，在正极和负极处分别发生的氧化和还原反应与施加在这些电极上的电势相关。

[0009] 在正极侧，氯化物参与正极的氧化反应，并且超过特定电压阈值形成壁。

[0010] 在负极侧，可能氧化物的还原反应以及汗液中存在的水的还原反应的发生使得产生氢气。负极随后被还原，这也导致低于电压阈值的壁的形成。

[0011] 在伏安图上的这些氧化和还原壁的位置取决于电极(使用的成分、比例)以及产生氧化-还原反应的电解质的浓度。

[0012] 因此伏安图表示了电极的本质表现，即对给定的电位可传递的最大电流，且它由在电极和电解质之间的电荷转移来控制。

[0013] 应该理解的是，正极的氧化反应关系到超电压的逐步产生，所述超电压使测量产生偏差。

[0014] 因此有必要获得比这些到目前为止之前所描述系统更精准的测量，尤其是修正与电极有关的测量偏差。

发明内容

[0015] 本发明的目的之一是通过提出一种电生理学分析方法来克服上述提及的问题，其间，所获得的测量比现有技术更可靠且更相关。具体地，本发明的目的是修正测量期间可能产生的偏差。

[0016] 本发明的另一个目的是提出一个当通过电极施加电势时所导致的电化学现象的具体的模型，使得测量结果的解读更为可靠。

[0017] 为了该目的，本发明提出一种电生理学分析方法，应用于以下系统中，所述系统包括：

[0018] 一系列电极，用于放置在人体的不同区域，

[0019] 直流电压源，可被控制来增加直流电压方波脉冲，

[0020] 切换电路，所述切换电路被布置用于选择性地将一对所谓的主动电极连接到所述电压源上和用于连接至少一个高阻抗的被动电极，其中，所述主动电极形成有正极和负极，所述被动电极用于测量身体获得的电势，以及

[0021] 测量电路，所述测量电路被布置用于测量在主动电极中的电流和在高阻抗连接的至少特定电极处响应于方波应用的电势的代表性数据，所述数据允许确定皮肤的电化学电导率值，

[0022] 所述方法包括至少一个测量步骤，在所述测量步骤期间，可调节的所述电压源向所述正极施加一系列所述直流电压方波，所述测量电路测量所述数据，

[0023] 所述方法的特征在于，在所述测量步骤前还包含再生步骤，在所述再生步骤期间，通过把在测量步骤中高阻抗连接的电极连接至所述电压源作为负极而再生。

[0024] 有利但可选地，根据本发明的方法还包含下述特征中至少一个：

[0025] -再生步骤期间，负极受制于-1至-4V的直流电势为，优选是-3至-3.5V，电压源提供电压方波脉冲的时长为5秒至1分钟，优选是10至30秒，或其提供的方波脉冲之间具有相同或变化的电压，所述方波脉冲的累计持续时间为5秒至1分钟，优选为10至30秒。

[0026] -在所述再生步骤期间，所述测量电路测量主动电极中电流、主动电极的电势，以及在高阻抗连接的至少特定电极处电势的代表性数据。

[0027] -所述方法可以包含一个在所述测量步骤之前的附加再生步骤，在所述附加再生步骤期间，通过把在测量步骤中高阻抗连接的另一个电极连接至所述电压源作为负极而再生。该方法可以随后包括计算高阻抗连接的再生电极的平均电势的计算步骤。

[0028] -在所述测量步骤期间所施加的电压方波脉冲的持续时间大于或等于0.2秒。

[0029] -施加在正极上的直流电压小于10V且优选在0-4V之间。

[0030] -所述电压源在测量步骤期间提供的方波脉冲之间具有变化的电压。

[0031] -每个电极被放置在下述组中的区域中，所述组为：右手、左手、右脚、左脚、前额右侧、前额左侧。

[0032] -在所述方法期间，皮肤在正极和负极的电化学电导率通过在正极和负极处分别测量的数据而局部地计算得出。

[0033] -在正极或负极确定的皮肤的电化学电导率是基于在正极施加少于2V的电压时的电流-电压图测量的曲线斜率，与任何超电压无关。

[0034] -所述方法可以进一步包括在再生步骤和测量步骤之间的中间步骤，在该中间步骤期间，测量高阻抗连接的非再生电极和高阻抗连接的再生电极之间电压差，所述电压差允许确定在非再生电极处的超电压值，且在测量步骤期间，超电压已经被测量的非再生电极连接作为正极。所述方法可以随后包括确定非再生高阻抗电极的超电压的确定步骤，在测量步骤期间对测量的值进行校正。在这种情况下，高阻抗连接的再生电极在中间步骤期间被事先连接作为负极，所述方法还包含从测量步骤期间在正极测量的电势中减去中间步骤期间确定的超电压的步骤。

[0035] -所述方法包括在再生步骤和测量步骤之间的附加再生步骤，所述附加再生步骤中的正极和负极分别与测量步骤时的正极和负极相同。在负极的皮肤的电导率是通过在负极测量的电流除以负极和高阻抗连接的再生电极之间的电势差来获得。如果需要，在正极的超电压是通过当电流为零时在正极推测的电势值来估算的，且在正极的皮肤电导率是通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为为正极减去所述超电压的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差。

[0036] -在测量步骤期间施加的方波电压脉冲的累计持续时间为5秒至1分钟，优选为10至30秒。

[0037] -在测量步骤期间施加的方波电压脉冲的累计持续时间大于或等于在再生步骤期间施加的方波持续时间。

[0038] -在所述方法期间，在正极的超电压是通过当电流为零时在正极推测的电势值来估算的，且在正极的皮肤电导率通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为正极减去所述超电压的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差。

[0039] -所述方法包括在测量步骤前的至少一个附加再生步骤，在所述附加再生步骤期间，在测量步骤中用作正极的电极通过连接电压源作为负极而再生，该方法随后包括电极再生步骤和测量步骤的循环，其中，正极和至少一个高阻抗连接的电极在至少两个再生或测量步骤期间被事先再生以用于每次测量步骤。在这种情况下，在测量步骤期间使用的负极在接下来的测量步骤期间切换作正极。如果应用于包括四个电极的系统，正极和两个高阻抗连接的电极在再生或测量步骤中被事先再生以用于每次测量步骤。

[0040] -在所述方法期间，在正极的皮肤电导率通过在正极测量的电流除以电势差获得，所述电势差为超电压已经从中减去的正极的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差，并且因此获得的皮肤的电化学电导率与连接了主动电极的外泌汗腺的壁的电电导率一致。

[0041] 本发明也涉及一个外泌汗腺的壁的电电导率的建模方法，包括利用设置在相关汗腺区域的电极实施根据本发明的方法。

附图说明

[0042] 通过阅读下面作为非限制性实例给出的详细说明并参考附图，将明白本发明的其它特征、目的和优势，其中：

[0043] -图1，已经说明，描述了根据本发明的方法的用作正极和负极的电极的伏安图的示意图。

[0044] -图2为人体皮肤的简化示意图。

[0045] -图3为外泌汗腺的示意图。

[0046] -图4a和4b显示了人体皮肤的电流-电压响应的建模。

[0047] -图5表示使用根据本发明的方法的分析系统。

[0048] -图6显示了在正极处的生理学电流和实际测量电流之间的测量偏差。

[0049] -图7显示了根据变型的方法在正极和负极测量的电流-电压曲线的例子。

具体实施方式

[0050] 低电压下皮肤的电化学表现的建模

[0051] 设计了承受电势的皮肤电化学表现的改进模型。参考附图2描述了在该模型中所考虑的皮肤主要要素。

[0052] 在根据本发明该方法中使用低电压，即低于10V，皮肤P的最外层，角质层SC，是电绝缘的。包含于上皮层EP的这个层由脂肪基质和角质细胞即死细胞构成。如附图2所示，其被毛囊HF和汗腺囊SGF穿过。然后只有汗腺囊SGF是导电的。

[0053] 要提醒的是，两种类型的汗腺都参与电化学测量。泌离腺AG位于例如腋窝、耻骨或胸部的毛发区，并具有通向毛囊的分泌通道。这些腺体位于与测量无关的区域，因此在下面将不予考虑。

[0054] 对于外泌汗腺EG，其是最多且最广分布于皮肤整个表面。它们广泛的(平均500/2
cm)存在于进行测量的手掌、脚掌和前额。这个模型尤其涉及外泌汗腺囊的电化学表现。

[0055] 一般守恒定律

[0056] 让我们考虑连续介质：ρ是密度或比重,U是速度，在具有带外法线n的边界的材料体积Ω(t)中,我们将要研究和跟踪该体积(依赖于时间t)中的运动。空间坐标(即位置)记为x∈Ω(t)。

[0057] 取α(x，t)为足够规则的矢量或标量场；使得量(ρ，α)的等式可以写成通式：

[0058]

[0059] 其中 是产生/消失(体积)项，A是交换流量(表面)， 指定通常的矢量积，且 是时间的偏导数。

[0060] 在一维空间(1D)的情形中，得到：

[0061]

[0062] 守恒的标准物理量是：质量，动量和能量。这里对后者更少感兴趣，因其引入包括至少温度的附加变量。对于另外两个，在没有粘性力和压力梯度时，具有：

[0063]结果 αA
质量 1 0
动量 U 0

[0064] 其中 是外部体积力的合力。

[0065] 腺体的模型

[0066] 对于附图3，示意性地表示了外泌汗腺EG的模型。

[0067] 外泌汗腺EG包括两个部分：分泌部分SP是一个卷曲部，汗液在这里从血浆中过滤出(等渗)。排泄部分PE是通向皮肤表面的毛孔P的几乎是线性的导管，其中特定的种类物可以通过离子通道双向移动(吸收或排出，取决于其电化学梯度)。两个区域的长度在相同数量级上，且所述卷曲部比所述导管稍宽。

[0068] 几何模型由展开的卷曲部和将其连接到导管从而形成的柱形管构成，如Chizmazdhev模型(1998年生 物物理期 刊(Biophys.J.)第74卷第843-856页 中由 Y.A.Chizmadzhev,A.V.Indenbom,P.L.Kuzmin,S.V.Galichenko,J.C.Weaver, 和R.O.Potts撰写的“在适中电压下的皮肤的电学性能：附属器官大孔隙的贡献”(Electrical properties of skin at moderate voltages:Contribution of appendageal macropores))。

[0069] 主要的变量是汗液中存在的主要离子i∈{Cl-，Na+，H+}的浓度ci和速度ui。我们在汗腺Φ中增加电势。它们都依赖于(x，y)，，其中x是沿着垂直于皮肤表面的轴线并朝向身体内部的横坐标轴，且t是时间。

[0070] 几何参数是：

[0071] h:角质层(SC)的厚度，

[0072] re:导管的半径，且rs:卷曲部的半径

[0073] Le,Ls表示排泄部分和分泌部分的长度。

[0074] 电学参数是：

[0075] σ:电解质(汗液)的导电性，A

[0076] Φ:施加到正极的电势，

[0077] Φext:施加一个正极电压后在身体上获得的恒定电势。在下面，为了简化分析ext和计算，我们设定Φ ＝0，即将这个电势选作参考电势。

[0078] 两个部分的表面电导率:Ge，Gs.通常它们依赖于在汗腺壁两侧的电势差ext(Φ-Φ )。

[0079] 存在两个电流：由于离子沿着轴线的运动而产生的沿着汗腺的轴线的轴向电流，和由于穿过或聚集汗腺壁的电荷产生的横向电流。

[0080] 轴向电流

[0081] 轴向电流的表面密度取决于主要变量，定义为：

[0082]

[0083] 其中zi是离子的电荷i，F是法拉第常量(一摩尔的电荷)。

[0084] 然后给出轴向电流：α 2 α

[0085] I ＝π.r .J

[0086] 此外，欧姆定律规定：电流＝(电导率*电势差)，且电导率＝(电导系数*面积)/长度，其给出：

[0087]

[0088] 从这里推算的电场 ，定义为：

[0089]

[0090] 穿过壁的横向电流

[0091] 穿过壁的横断电流对应于穿过汗腺壁的电荷，称作离子通道电流。其与使用它们特有离子通道穿过上皮细胞膜的离子Cl-和Na+有关。经由离子通道的方法比简单电导率模型方法更有效，因为其也考虑了化学梯度。给出离子i的电流密度 为：

[0092]

[0093] 其中Gi是每个单位面积的电导率；Pi是开放通道的百分比(或概率)，其取决于壁每侧的离子浓度，且通常通过玻尔兹曼函数给出；Φi是根据能斯特定律离子平衡时的电势(参见纽约Marcel Dekker出版社1981年出版的《纯数学和应用数学讲义》(Lecture Notes in Pure and Applied Mathematics)的第63卷中的由J.Cronin撰写的“细胞电生理学的数学”(Mathematics of Cell Electrophysiology))：

[0094]

[0095] 其中R是理想气体常数且T是绝对温度。

[0096] 电容性横向电流

[0097] 其对应于积累在汗腺壁上的离子。其密度(在汗腺壁的每个单位面积)写作：

[0098]

[0099] Cw为壁的电容。然而，这个电流以我们的变量ci，ui进行建模不够明显，且其是暂态的(即其在稳态中消失)。因为这两个原因，其在这里将不被考虑，因为焦点主要是在恒定溶液中。

[0100] 质量守恒

[0101] 我们知道质量守恒写作：

[0102]

[0103] 现在源项 依然是指定的，其代表了每个单位体积由于穿过壁的横向电流导致的亏损或增益。

[0104] 但是首先注意的是，对于离子i，其密度ρi通过如下的简单关系式与其浓度关联：

[0105] pi＝ci.Mi

[0106] 其中 是离子的摩尔质量常数。

[0107] 可知：

[0108]

[0109] 最后，通过浓度，给出质量守恒等式：

[0110]

[0111] 动量守恒

[0112] 可以知道动量守恒写作：

[0113]

[0114] 现在源项 依然是指定的，其代表了每个单位体积的外力的合力。

[0115] 将离子看作是在不可压缩的连续流体中运动的刚性球。注意当带电粒子运动时，它们产生电场 (已经提到)和磁场 。假设忽略粒子之间以及与壁之间的热搅动和对流，斯托克斯定律是适用的，所述粒子承受下列的力：

[0116] 洛伦兹力：

[0117]

[0118] 在我们的一维模型中，第二项严格是零，因为其与速度正交。

[0119] 由于汗液的反作用而产生阻力：

[0120] -ξi.(ui-v)

[0121] 其中v是汗液的恒定速度，且ξi是斯托克斯常数，该常数写作：

[0122] ξi＝6π.μ.Hi

[0123] 其中μ为汗液(因此是水的)的动态粘度，且Hi是离子的流体动力学半径。

[0124] 产生的力是：

[0125]

[0126] 且每单位体积：

[0127]

[0128] 最终由此推出动量守恒定律：

[0129]

[0130] 通过电极施加电压

[0131] 当电极施加到皮肤上时，其充满管路使得生理学汗液和其组成部分都被堵塞：因此速度为零(v＝0)。

[0132] 电势的施加意味着：只有将要反应的这些粒子(Cl-在正极且H+在负极)会通过电迁移开始加速向电极移动。在初态和恒态中，其它粒子是休眠的。作为结论，此处仅考虑- +Cl和H 。

[0133] 简化：动量

[0134] 在稳态中，动量方程简化为：

[0135]

[0136]

[0137]

[0138] 记得斯托克斯常数(或摩擦系数)给出为：

[0139] ξ＝6.π.H.μ

[0140] 其中μ是水的动态粘度，且H是氯离子或质子的流体力学半径(或斯托克斯半径)。该半径事实上是由离子在电解质中的迁移率推断出，定义为：

[0141]

[0142] 其被制成表，可见于：牛津大学出版社(Oxford University Press)2005年出版的由P.W.Atkins和J.D.Paula撰写的“物理化学的要素”(Elements of physical chemistry)”.

[0143] 为了获得物理量 的特定数量级，这里使用特定的数值，首先对于氯离子：

[0144]

[0145] 注意到对于库伦单位：

[0146]

[0147] 得到：

[0148]

[0149] 如果假定c＝c*＝常数，误差

[0150] 具有下列数量级：

[0151]G 10-6S/cm2
r 0.001cm
Φ 1V

[0152] 发现：

[0153] 误差≈16.10-22mol/cm3

[0154] 因此，明显的是，完全可以忽略右边的第二项 ，使得沿轴向的浓度恒定分布，该浓度与在空隙处的相等。这个简单的结果是可观的，且简化了质量方程，因为在平衡时Φi的电势将严格为零。-11

[0155] 对于质子 且H＝2.3459.10 m，其给出：

[0156] pH＝1.55

[0157] 因此，在卷曲部的末端存在与质子的不连续接触。最终，速度通过欧姆定律由电势Φ推导出来(见下段)：

[0158]

[0159] 通过已定义的迁移率(在所施加的电场中粒子的速度比)：

[0160]

[0161] 简化：质量

[0162] 对于质子，不存在专用的通道，它是通用的。因此Pi＝1 et Φi＝0.ext

[0163] 对于氯离子，如刚才所知，在恒定状态中，ci(x)＝const.＝c 意味着平衡电势(能斯特电位)严格是零：Φi＝0.

[0164] 在任何情况下，稳态中质量守恒简化为电位的常微分方程：

[0165]

[0166] 因此，在等式两边全部去耦是明显的：首先质量守恒给出了可能获得的电位，且随后动量守恒给出了浓度和速度(前段)。

[0167] 在下面，假设电导率是常数且与电势相关的从属性通过通道打开的概率和/或电穿孔作用P(Φ).来确保。

[0168] 恒定概率的情况

[0169] 在概率恒定P＝1的情况下，之前的二阶常微分方程成为一个有常系数的等式，并且有标准通解：

[0170] Φ(x)=C1.eγ.x+C2e-γ.x

[0171] 其中 和C1，C2是取决于边界条件的常量，边界条件为：

[0172] -表面：在SC和导管之间施加电压ΦA和连续的轴向电流：

[0173]e

[0174] -在排泄导管和分泌卷曲部之间的关系：在x＝-L时电势和电流的连续性。

[0175] -内部(汗腺端部，空隙边缘)：在x＝X时的纽曼条件(电流为零的连续性)：

[0176]

[0177] 可以解析地建立这个解是很重要的。其通过在本发明中使用的电生理学分析系统的测量给出了皮肤的电化学电导率。的确，该测量在生理学斜率的任何迅速变化之前进行，且因此总是以恒定概率进行。

[0178] 更具体地，已经证明的是测量的电导率具有的值为：

[0179]

[0180] 这个简单的关系是值得注意的：皮肤电化学电导率的测量是“全部真实”的导管电导率和“全部真实”的卷曲部电导率的总和。

[0181] 进一步地，其既不取决于角质层h的厚度，也不取决于汗液σ.的导电性。

[0182] 考虑离子通道的打开和电穿孔

[0183] 氯离子通道打开的概率通过玻尔兹曼定律给出：

[0184]

[0185] 其中：

[0186]Pmin 最小几率：0-0.1
Pmax 最大几率：≈1
z 表观电荷Cl-≈1
Φ1/2 需要校正的半-主动电势(P＝0.5)

[0187] 在附图4a中作为例子，表示了三个不同的Z值的玻尔兹曼函数：

[0188] 玻尔兹曼定律和与Chizmazdhev相似的有电穿孔的通道打开模型相结合。在后者中，导管的电导率随着电压呈指数方式变化，其是能够从角质层在高电压下的反应的推导出的模型。通过乘以前述的概率对电穿孔加以考虑：

[0189] exp[α*{max(Φ-Φext-Φ1/2，0)}2]

[0190] 其依赖于时选择的一阶系数α。为此附图4b中显示了具有两个不同的α值的电穿孔函数。

[0191] 数值解

[0192] 考虑管道打开和电穿孔导致非线性函数P(Φ).的定义。

[0193] 这导致求解非线性常微分方程(ODE):

[0194]

[0195] 像之前一样受相同的边界条件的约束(见“恒定概率”部分)

[0196] 因此，该ODE在具有多于一个值的边界上满足相同的条件：一个在表面上一个值，在汗腺的端部另一个值。这导致的问题不再是ODE的标准积分或是有初始柯西值的问题，而是所谓的在两个点具有边界限定的问题。

[0197] 采用的求解方法是打靶法。通过二阶斯托尔莫(Stoermer)算法的ODE的积分从表面进行至汗腺的端部，且试图具有与整体端部一致的零电流边界限定。本发明的关键点在于这个精妙的匹配。这是通过使用全局收敛的牛顿-辛普森方法来应用。

[0198] 数值应用

[0199] 参考附图4a和4b，示出了根据所述模型获得的汗腺的电流-电压曲线。

[0200] 调节外泌汗腺电响应的主要参数是分泌部分和排泄部分的(表面)电导。考虑与下述情况对应的典型值：普通人、患有囊胞性纤维症患者、患有糖尿病的患者。电导率的数2
量级以μS/cm记。

[0201]

[0202] 考虑到汗腺的几何结构，排泄和分泌部分具有相同的直径和相同的长度，以cm记：

[0203]尺寸 长度 直径
卷曲 0.1-0.5 0.003-0.004
导管 0.1-0.5 0.001

[0204] 进一步考虑下述参数：

[0205]汗腺密度 500/cm2
与电极的有效接触面积 30cm2
导管和卷曲的长度 0.2cm
导管的半径 0.0015cm
卷曲的半径 0.0035cm
最小概率 0.1
汗腺的导电性 0.01S/cm
SC的厚度 0.004cm

[0206] 附图4a中，获得了不同类型的患者(正常的、糖尿病的、“糖尿病先兆的”、患有囊胞性纤维症)的电流-电压曲线的模型且考虑了通道打开的概率。在附图4b中，该模型获自健康人，有考虑电穿孔和不考虑电穿孔两种情况。

[0207] 最终可以看到，在恒定条件下人皮肤的电流-电压特性曲线在斜率迅速变化(或偏离线性)之前最初具有线性部分，斜率迅速变化源于由于通道的开放和/或电穿孔导致汗腺/导管的表面电导率相对于电压是非线性相关。

[0208] 电生理学分析方法

[0209] 前述讨论的模型表明皮肤电导率的测量使得严格测定外泌腺壁电导率成为可能，即汗腺分泌离子的导电能力。因此，当电势施加于这些汗腺上，精确的预测出汗功能，该出汗功能受特定疾病例如糖尿病或囊胞性纤维症的影响。

[0210] 该结果用于根据本发明的方法中，其中测量了皮肤的电化学电导率。为此，在附图5中提供了电生理学分析系统100。

[0211] 该系统100包括多个电极110，至少两个用于脚部(左脚、右脚)，两个电极用于手部(左手、右手)，和两个电极用于前额(前额左侧、前额右侧)。

[0212] 可选地，其仅包括用于手部和脚部的四个电极。

[0213] 通常以上描述的具有四个电极的系统，测量通过下面的电极对(缩写名称在括号中)进行：

[0214]2

[0215] 这些电极优选是大尺寸的，即它们的表面积在50-200cm之间，从而它们能够覆盖待分析区域的整个表面。这些电极一旦应用于皮肤上，将承受使电化学现象得以建立的电势，在上述模型中研究了所述电化学现象。

[0216] 为了能够通过电极进行测量，在汗腺中因为离子的转移产生的电流将小于通过电极输送的电流，且该电流是由于电子在电极和汗液之间转移而产生的。

[0217] 这里通过使用由镍或不锈钢材料构成的敏感电极来确保这种条件，它允许即使在低电压下(<10V)也能观察到该现象。

[0218] 为了将电势施加到皮肤上，这些电极连接到一个可调节的直流电压源130上，该电压源用于提供直流电压方波脉冲。

[0219] 该系统也包括一个切换电路120。该电路可以选择性的连接一个或几个高阻抗电极和将一对其它电极连接到电压源上。后者是所谓的主动电极，因为为了进行测量，它们在皮肤上施加电势。

[0220] 该系统还包括一个测量电路140，其测量在主动电极上的电流和电势的代表性数据，以及在至少一个高阻抗连接的电极上的电位。该测量电路也包括或连接到一个处理器150，该处理器150适用于处理数据，且如果需要的话，将这些数据作为曲线显示在显示器
151上。

[0221] 测量是连续且独立地在手部和脚部左右交替进行。每次两个电极是主动的：正极α C施加正电势V 且负极施加测量电势V ，也测量它们之间的电流。

[0222] 进一步地，至少一个其它被动高阻抗电极接地。优选地，这种情况下两个被动电极XG XD为XG和XD(X＝手或脚，D＝右，G＝左)具有测量电位V 和V ，使得身体获得的电势重新X XG XD
达到V≈V ≈V 。

[0223] 因此，皮肤的电化学电导率通常在正极和负极处测量，通过电极之间的电流分别除以在正极和负极的电势获得，其中已经减去高阻抗电极和任选校正电极的电势。

[0224] 在多个电极是高阻抗连接的情况下，计算平均电势用于测定在正极和负极的皮肤的电化学电导率。

[0225] 在测量步骤期间，电压源向正极提供了一个或多个电压方波脉冲，其持续时间大于或等于0.2秒。优选地整个方波的持续时间为5秒到一分钟之间，且优选为10-30秒。该持续时间足够长使得在皮肤中建立电化学现象。

[0226] 方波具有在1-4V之间的电势，电压源可以在正极上施加一些相等持续时间的方波，且方波之间的电压有所变化，例如在1-4V之间上升或下降。

[0227] 可选地，可以简单的施加具有电压在1-4V之间的方波，所述电压优选在3-3.5V之间。

[0228] 如前序中所述，正极的氧化作用在后者上产生一个超电压，其随时间递增地改变，且依赖于施加在正极上的电势。另一方面，在负极的还原反应导致超电压的降低，直到后者消失。如附图6所示，这些超电压具有干扰测量的作用。

[0229] 在该图中，实线表示待测的生理学电流，该线能够正常的通过原点。虚线代表了实际测量的电流，依赖于正极的电势和身体之间电势差，后者通过电极测量且以高阻抗连接。

[0230] 根据本发明的方法能够校正该测量。

[0231] 对于该目的，使用了再生电极的原理，再生电极由连接电极和用于抑制任何超电压的负极构成。

[0232] 为此，根据本发明的方法具有至少一个在测量步骤之前的附加步骤，在该步骤期间，至少一个电极在作为高阻抗电极连接之前通过作为负极而再生。

[0233] 在该再生步骤期间，负极承受在–1至–4V之间的直流电势，优选–3至–3.5V之间。由以单一方波，或几个不同电压的方波或来自于不同方波的脉冲施加于正极上的直流电压导致该电势。

[0234] 优选地，施加电压的总持续时间大于再生负极的时间，其在几秒到几十秒之间。例如，可以在5秒至一分钟之间，或优选10-30秒之间。

[0235] 事实上，高阻抗电极再生使得在这些电极上确保在该电极处的这个电势精确的测量成为可能，该电势与身体这个区域获得的电势相对应。这保证了在主动电极和再生电极之间的电势差能够精确地确定所述电位，且因此确定在主动电极处的皮肤的电化学电导率。

[0236] 该方法可以还包括一个为一个或多个其它电极的附加再生步骤，这些电极在测量步骤期间高阻抗连接。在这种情况下，计算它们的平均电位得到身体达到的电势。

[0237] 当然，也可以使用再生步骤作为测量步骤。在这种情况下，测量电路测量高阻抗连接的电极的电势，负极的电势，以及在正极和负极之间的电流。

[0238] 最终，该方法可以使用下文描述的方法来抑制在测量步骤中的偏差。

[0239] 执行循环的方法

[0240] 该方法由执行再生和测量循环的连续步骤构成，利用的是事实上在任一类型的步骤中(测量或再生步骤)中用作阴极的电极被再生。

[0241] 该循环因此包括：

[0242] -至少一个用于再生高阻抗连接的电极的步骤，在此期间在测量步骤中高阻抗连接的电极被连接成为负极。

[0243] -一个用于再生正极的步骤，在此期间在测量步骤中的正极连接成为负极。

[0244] -以及测量步骤。

[0245] 可以设置许多循环。可以设想循环期间在测量步骤中作为的负极的电极在随后的测量步骤中作为正极。

[0246] 可选地，循环产生在由正极(电导率与氯离子有关)的电势测量手和脚上皮肤的电化学电导率期间；因此必须进行至少四次测量，其中正极位于四个不同的部位：右手、左手、右脚、左脚。

[0247] 下述是一个可能的循环，其中高阻抗连接的电极和正极总是再生的：

[0248]正极-负极 Nature of the step Comments
MG-PG 再生 PG随后再生
MG-PD 再生 PD随后再生
MG-MD 再生 MD随后再生
MD-MG 测量 正极首先再生，MG随后再生
MG-MD 测量 正极首先再生，MD随后再生
PG-MG 再生 MG随后再生
PD-PG 测量 正极首先再生，PG随后再生
PG-PD 测量 正极首先再生，

[0249] 该循环期间，正极总是再生，且确保两个高阻抗连接的电极是“零”；其结果是左侧和右侧测量电路是对称的。

[0250] 当然，该方法的范围不限于该循环，或仅使用四个电极。其原理可以容易的移植到其它循环或更多数目的电极中，例如六个电极。

[0251] 使用曲线的斜率测量电导率的方法

[0252] 回到附图6，可以看出生理学电流的线性电导率是测量电流的直线部分的斜率。

[0253] 因此，一旦在正极或负极一侧的超电压稳定，可以通过测量低电压施加在正极时曲线的斜率确定生理学电流的线性电导率。

[0254] 另外一种利用曲线斜率的方法包括通过在电流为零时通过外推电势来估算正极的超电压，且随后正极处的皮肤的电导率(线性或非线性的)通过在正极测量的电流除以电势差来确定，所述电势差为超电压已经从中减去的正极的电势和高阻抗连接的再生电极的电势之间的电势差。

[0255] 使用电极校正测量电导率

[0256] 除了从斜率中对超电压进行测量，使用电极校正也可以估算电导率。

[0257] 可选地，根据本发明的方法也可以包括中间步骤，在该中间步骤期间，超电压通过高阻抗连接的非再生电极和高阻抗连接的再生电极之间电压差进行估算。且在测量步骤期间，直流电压源总是向正极提供一个或多个电压方波脉冲，这些脉冲的电压和持续时间如以上所述。因此当这个非再生电极将在随后的测量步骤期间用作正极时，测量的电势差允许确定超电压。

[0258] 且在正极的皮肤电导率是通过在正极和负极之间的电流除以电势差估算的，所述电势差是在正极(其中已经减去超电压)的校正电势和高阻抗连接的再生电极的电势之差。

[0259] 测量的倍增方法

[0260] 可选地，根据本发明的方法包括在再生步骤和测量步骤之间的附加再生步骤，在该再生步骤期间，正极和负极分别与测量步骤时相同。

[0261] 在该步骤期间，负极是完全再生的，同时增加在正极的超电压以达到最终偏移量。

[0262] 因此，如附图7中所示，在随后的测量步骤期间，在负极一侧测量的以虚线表示的曲线与以实线表示的生理学电流相对应。另一方面，在正极的超电压恒定且与最终偏移量相等，即虚线表示的测量电流和以实线表示的生理学电流是简单地平移所述偏移量。这将允许在正极和负极处精确地计算的整个曲线：即有线性电导率部分也有迅速变化部分。

[0263] 的确，在皮肤的电导率为线性的电压范围内，该电导率可以在正极处估算，如同在负极处通过对电流-电压曲线斜率的测量进行估算。

[0264] 然而，也可以确定在迅速变化部分的皮肤的电导率，在正极处和在负极处相似。

[0265] 在负极，将电极之间的电流除以在负极的电势就够了，该电势已经减去再生的高阻抗电极的电势。

[0266] 在正极，电极之间的电流除以电势差，该电势差是已经减去在正极处电压的正极和再生高阻抗电极之间的电势差。

[0267] 通过本发明，本领域的技术人员将能够对皮肤的电化学电导率进行精确的测量，且可以从中得知病人存在的机能障碍和病理，例如囊胞性纤维症或自主神经病变。