锶钙复合骨水泥及制备方法

摘要

本发明涉及一种含锶可注射骨水泥及制备方法。包括固相：磷酸四钙、三斜磷钙石晶须、磷酸氢锶、半水硫酸钙；液相：注射用水或聚乙烯醇、聚乙二醇。将固相和液相单独混合后，按照固液质量比2～3:1搅拌混合均匀，制得所需锶钙复合骨水泥。通过水化固化，制备出最终产物为硫酸钙和掺锶磷灰石的锶钙复合骨水泥，三斜磷钙石晶须的针状形貌可以增强骨水泥的初始强度，抗水溃散性好，降解速率可调，在体内不溃散，固化后形貌为层板状，并附有棒状结晶，可完全降解，硫酸钙和含锶磷灰石的降解速率的不同，可保持骨水泥的力学性能，满足临床应用中缺损的修复。

权利要求

1.一种锶钙复合骨水泥，其特征是包括固相和液相，组成及质量百分含量如下：固相：液相：

注射用水或聚乙烯醇、聚乙二醇的单一或混合水溶液，浓度为0.01～0.1mol/L。

2.如权利要求1所述的骨水泥，其特征是三斜磷钙石晶须的制备方法如下：(1)将硝酸钙加入水中，混合搅拌至充分溶解，配置0.05～0.5mol/L的硝酸钙溶液，并按照尿素：Ca摩尔比为4～6：1加入尿素，再按照Ca/P摩尔比为1:1加入一定量的磷酸氢二铵的溶液，得到悬浊液；

(2)再将浓硝酸65～68％加入到悬浊液中，溶液变清澈，调整pH值在2～3之间，将溶液在80～100℃水浴中恒温反应2～3小时，停止反应，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、抽滤得到白色沉淀，在100℃下，恒温干燥、研磨得到三斜磷钙石晶须。

3.如权利要求1锶钙复合骨水泥的制备方法，其特征是将固相和液相单独混合后，按照固液质量比2～3:1搅拌混合均匀。

说明书

锶钙复合骨水泥及制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种锶钙复合骨水泥及制备方法，主要用于骨组织工程领域。

背景技术

[0002] 骨水泥是一种广泛应用于骨科手术的医用材料，骨水泥通常由粉体和液体两部分组成，在室温下将其按照一定的比例混合，即可发生固化反应，可将其置于骨缺损部位进行填充，待反应结束后即可将损坏或缺损部位修复。理想的骨水泥需具有良好的注射性、易操作性、抗溃散性、骨传导性及可降解性等特点。

[0003] 硫酸钙的研究已有100多年的历史，其具有很好的生物相容性和生物活性，并可完全降解。硫酸钙来源充足，灭菌方便，可广泛用于骨科、牙科、五官科的缺损填充，是一种优良的骨修复材料。大量的临床应用及实验证明，硫酸钙可以促使成骨细胞附着并成骨，使破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解完成骨组织的修复(M.V.Thomas,J.Biomed.Mater.Res.B:ApplBiomater.2009,88:597—610)，但临床使用的硫酸钙仍有待改进，如其降解速率快于新生骨组织的生长速率，不满足支撑人体的需要。

[0004] 磷酸钙骨水泥(CPC)由固相和液相调和而成，是一种可以在室温或人体环境下自行固化并准确塑性的骨修复材料。其固化后的最终产物是与人体骨成分相类似的羟基磷灰石，具有很好的骨传导性和生物相容性，可任意塑形，操作方便，并且其可处理成浆料形式直接注入到骨缺损中并原位固化，实现微创。但磷酸钙骨水泥仍然存在不足，如脆性大，结构致密，降解缓慢，并且难以适应称重部位的骨缺损的修复，限制了其在临床上的广泛应用。

[0005] 有研究表明，锶(Sr)是人体中存在的一种微量元素，人体中99％以上的锶都存在于骨中，与骨结合的这部分锶有0.65％的锶可以溶解于细胞外液中，使锶处于动态平衡中，在新骨形成的初期锶离子的浓度较高，最后锶离子在骨基质中保持一定的比例维持骨质的正常功能[Blake,G.M et al...Sr-89therapy strontium kineticls in metastatic bone disease.J.Nucl.Med.1986,27:1030/Dab,S.G et al...Incorperation and distribution of strontium in bone J.Bone，2001,28:446-453]，国内外学者还研究证明，低剂量锶置换磷灰石中的钙形成含锶羟基磷灰石，与纯羟基磷灰石相比，具有很好的组织相容性和一定程度的骨诱导性[廖大鹏等.锶磷灰石修复下颌骨缺损的实验研究.上海口腔医学.2000,9(2):73—75]，并提高了生物降解性[J.Christoffersen et al...Effects of strontium ions on growth and dissolution of hydroxyapatite and on bone mineral detection.Bone1997,20(1):47-54]。

发明内容

[0006] 根据本发明的研究，我们提出了一种新的锶钙复合骨水泥及制备方法，具体技术方案如下：

[0007] 本发明的一种锶钙复合骨水泥，包括固相和液相；组成及质量百分含量如下：

[0008] 固相：

[0009]

[0010] 液相：

[0011] 注射用水或聚乙烯醇、聚乙二醇的单一或混合水溶液，溶液浓度为0.01～0.1mol/L，。

[0012] 制备方法为将固相和液相单独混合后，按照固液质量比2～3:1搅拌混合均匀，制得所需锶钙复合骨水泥。

[0013] 三斜磷钙石晶须采用本发明的如下方法配制，所得的三斜磷钙石晶须为针状形貌：

[0014] (1)将硝酸钙加入水中，混合搅拌至充分溶解，配置0.05～0.5mol/L的硝酸钙溶液，并按照尿素：Ca摩尔比为4～6：1加入尿素，再按照Ca/P摩尔比为1:1加入一定量的磷酸氢二铵的溶液，得到悬浊液；

[0015] (2)再将浓硝酸(65～68％)加入到悬浊液中，溶液变清澈，调整pH值在2～3之间，将溶液在80～100℃水浴中恒温反应2～3小时，停止反应，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、抽滤得到白色沉淀，在100℃下，恒温干燥、研磨得到三斜磷钙石晶须。

[0016] 将半水硫酸钙、三斜磷钙石晶须、磷酸四钙和磷酸氢锶等均匀混合，通过水化固化，制备出最终产物为硫酸钙和掺锶磷灰石的锶钙复合骨水泥，三斜磷钙石晶须的针状形貌可以增强骨水泥的初始强度，抗水溃散性好，降解速率可调，在体内不溃散，固化后形貌为层板状，并附有棒状结晶，可完全降解，硫酸钙和含锶磷灰石的降解速率的不同，可保持骨水泥的力学性能，满足临床应用中缺损的修复。

附图说明

[0017] 图1：产物三斜磷钙石晶须的XRD图谱(对应09-0080卡片)；

[0018] 图中XRD的检测结果显示，制备的产物衍射峰与标准峰(PDF09-0080)能很好对应，可确定制备出的产物为三斜磷钙石。

[0019] 图2：产物三斜磷钙石晶须的SEM照片；

[0020] 图中所示，三斜磷钙石晶须的形貌为针状，其直径约200～500nm，长度为5-15μm。

[0021] 图3：锶钙复合骨水泥的制备工艺流程图；

[0022] 图中所示，将三斜磷钙石晶须、磷酸四钙、磷酸氢锶与半水硫酸钙混合均匀，按照固液比2～3:1均匀搅拌，制备出锶钙复合骨水泥。

[0023] 图4：固化后锶钙复合骨水泥的XRD图谱；

[0024] 图中所示，可知固化后骨水泥的成分含有二水硫酸钙，二水磷酸氢钙，磷酸四钙以及含锶磷灰石，说明固化过程中半水硫酸钙很快变成二水硫酸钙，固化骨水泥，磷酸氢锶、三斜磷钙石晶须和磷酸四钙反应生成含锶磷灰石，剩余的三斜磷钙石晶须和磷酸四钙还未完全结晶生成磷灰石。

[0025] 图5：固化后锶钙复合骨水泥的SEM图；

[0026] 图中所示，由(a)可知固化后骨水泥为层片状分布，表面附有棒状晶粒，(b)为(a)中的黑色方框的放大部分，可以清晰的看出固化后的层片状结构，表面有众多短棒状、小层片状结构。

具体实施方式

[0027] 下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明：

[0028] 实施例1：

[0029] (1)三斜磷钙石晶须的制备：配置0.5mol/L的硝酸钙溶液200ml硝酸钙的摩尔为0.5×0.2＝0.1mol)，将0.6mol尿素(加入混合搅拌充分溶解，再加入0.5mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，混合搅拌得到悬浊液；再将浓硝酸(65～68％)加入到悬浊液中，溶液变清澈，调整pH值为2，将澄清溶液在100℃水浴中恒温反应2小时，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、抽滤得到白色沉淀，在100℃下，恒温干燥、研磨得到粉体产物。对制备的产物进行XRD表征，如附图1所示，衍射峰与标准峰(PDF09-0080)能很好对应，可确定制备出的产物为三斜磷钙石晶须。如附图2所示，对制备的产物在扫描电子显微镜下观察，可知其形貌为针状形貌。

[0030] (2)骨水泥的制备工艺流程如附图3所示：在室温，分别称取4.5gCSH(90％)，0.35gTTCP(7％)、0.065g三斜磷钙石晶须(1.3％)和0.085gSrHPO4(1.7％)，混合均匀；
量取0.01mol/L的聚乙二醇的水溶液2.5g，搅拌混合2min，初始凝结时间为10min，终凝时间为18min。

[0031] 对固化后的骨水泥在SBF溶液中放置12h，烘干研磨进行XRD表征，如附图4所示，固化后骨水泥的成分含有二水硫酸钙，二水磷酸氢钙，磷酸四钙以及掺锶磷灰石，说明固化过程中半水硫酸钙很快变成二水硫酸钙，固化骨水泥，磷酸氢锶、三斜磷钙石晶须和磷酸四钙反应生成含锶磷灰石，剩余的三斜磷钙石晶须和磷酸四钙还未完全结晶生成磷灰石。

[0032] 实施例2：

[0033] (1)三斜磷钙石晶须的制备：配置0.3mol/L的硝酸钙溶液200ml，将0.3mol尿素加入混合搅拌充分溶解，再加入0.3mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，混合搅拌得到悬浊液；再将浓硝酸(65～68％)加入到悬浊液中，溶液变清澈，调整pH值为2.5，将澄清溶液在
90℃水浴中恒温反应2.5小时，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、抽滤得到白色沉淀，在90℃下，恒温干燥、研磨得到粉体产物。按照实施例1的方法对产物进行物相分析。

[0034] (2)骨水泥的制备：在室温，分别称取4.0gCSH(80％)，0.70gTTCP(14％)、0.15g三斜磷钙石晶须(3％)和0.15gSrHPO4(3％)，混合均匀；量取2g蒸馏水，搅拌混合2min，初始凝结时间为13min，终凝时间为22min。按照实施例4对固化产物进行物相分析，并对固化后的样品制样进行扫描电子显微镜观察，如附图5所示，固化后骨水泥呈层片状分布，表面附有棒状晶粒。

[0035] 实施例3：

[0036] (1)三斜磷钙石晶须的制备：配置0.05mol/L的硝酸钙溶液200ml，将0.04mol尿素加入混合搅拌充分溶解，再加入0.05mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，混合搅拌得到悬浊液；再将浓硝酸加入到悬浊液中，溶液变清澈，调整pH值为3，将澄清溶液在80℃水浴中恒温反应3小时，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、抽滤得到白色沉淀，在90℃下，恒温干燥、研磨得到粉体产物，按照实施例1的方法对产物进行物相分析。

[0037] (2)骨水泥的制备：在室温，称取3.5gCSH(70％)，1.095gTTCP(21.9％)、0.4g三斜磷钙石晶须(8％)和0.005gSrHPO4(0.1％)，混合均匀；量取0.01mol/L的聚乙烯醇的水溶液1.67g，搅拌混合2min，初始凝结时间为10min，终凝时间为18min30s。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，未溃散。

[0038] 实施例4：骨水泥的制备

[0039] 按照实施例1制备三斜磷钙石晶须；在室温，分别称取3.75gCSH(75％)，0.894gTTCP(17.88％)、0.266g三斜磷钙石晶须(5.32％)和0.09gSrHPO4(1.8％)，混合均匀；量取2.2g蒸馏水，搅拌混合2min，初始凝结时间为10min，终凝时间为19min。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，未溃散。

[0040] 实施例5：骨水泥的制备

[0041] 按照实施例1制备三斜磷钙石晶须；在室温，分别称取4gCSH(80％)，0.71gTTCP(14.2％)、0.184g三斜磷钙石晶须(3.68％)和0.106gSrHPO4(2.12％)，混合均匀；量取2g蒸馏水，搅拌混合2min，初始凝结时间为9min30s，终凝时间为18min。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，未溃散。

[0042] 实施例6：骨水泥的制备

[0043] 按照实施例1制备三斜磷钙石晶须；在室温，分别称取4.1gCSH(82％)，0.653gTTCP(13.06％)、0.23g三斜磷钙石晶须(4.6％)和0.017gSrHPO4(0.34％)，混合均匀；量取0.1mol/L的聚乙二醇的水溶液2.5g，搅拌混合2min，初始凝结时间为7min，终凝时间为15min。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，未溃散。

[0044] 实施例7：骨水泥的制备

[0045] 按照实施例1制备三斜磷钙石晶须；在室温，分别称取4.3gCSH(86％)，0.492gTTCP(9.84％)、0.11g三斜磷钙石晶须(2.2％)和0.098gSrHPO4(1.96％)，混合均匀；量取0.1mol/L的聚乙烯醇的水溶液2g，搅拌混合2min，初始凝结时间为8min，终凝时间为17min。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，未溃散。