一种硝呋莫司干混悬剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种含有硝呋莫司的干混悬剂，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，填充剂300-400份，助悬剂20-50份，絮凝剂20-40份，增溶剂0.5-1份；该干混悬剂更适合硝呋莫司适应症患者服用，稳定性好。

权利要求

1.一种含有硝呋莫司的干混悬剂，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，填充剂300-400份，助悬剂20-50份，絮凝剂20-40份，增溶剂0.5-1份；

其中，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖中的一种或几种；所述的助悬剂为羟丙甲基纤维素K4M和羟丙甲基纤维素E5的组合物，二者的比例为1.5:1～

3:1；所述的絮凝剂为枸橼酸钠；所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。

2.如权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，该干混悬剂还包括矫味剂80-120份。

3.如权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素K4M和羟丙甲基纤维素E5的比例为2:1。

4.如权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，甘露醇280份，蔗糖100份，羟丙甲基纤维素K4M 20份，羟丙甲基纤维素E510份，枸橼酸钠30份，十二烷基硫酸钠0.5份。

5.权利要求1所述干混悬剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：①将硝呋莫司过180-200目筛，备用；

②将硝呋莫司以外的辅料分别过80-120目筛，以等量递增法混合均匀，备用；

③将步骤①和②所得粉末等量递增混合均匀，所得混粉直接分装即可。

6.权利要求1所述干混悬剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：①将硝呋莫司过180-200目筛，各辅料分别过80-120目筛；

②以等量递增法将硝呋莫司与各辅料混合均匀；

③取适量水加入到步骤②所得混粉中制软材，制粒，干燥；

④将步骤③所得颗粒分装，即得本发明所述干混悬剂。

说明书

一种硝呋莫司干混悬剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有硝呋莫司的干混悬剂及其制备工艺。

背景技术

[0002] 硝呋莫司，英文名Nifurtimox，化学名为3-甲基-4-(5’-硝基呋喃甲叉-氨基)四氢-4H-1,4-噻嗪-1,1二氧化物。硝呋莫司上市制剂为拜耳公司生产的片剂，主要用治疗锥虫所致的早期美洲锥虫病。现在国内有硝呋莫司抗癌用途的发明专利(专利号为101500557)，该专利公开了其对癌症，特别是成神经细胞瘤的治疗作用。

[0003] 成神经细胞瘤约50％发生在2岁以前的儿童，约2/3的患儿在5岁前获得诊断，偶尔发生于成人。该肿瘤是儿童癌症死亡的最主要原因，它是儿童中最常见的颅外实体瘤，其预后很差。目前的治疗方法主要是高强度化疗、手术、放射和自体骨髓移植术，但成功率很低，还会造成患者虚弱使其难以再承受比较强烈的治疗。1岁以上的儿童经过上述标准疗法后，只有约30％可存活5年。因此，需要药效温和、疗效确切且副作用小的治疗药物来改善成细胞瘤中的总体存活率。研究表明，硝呋莫司基本可以达到该效果。

[0004] 硝呋莫司可以减少肿瘤大小、抑制成神经细胞瘤细胞的增值和血管发生所介导或引起的疾病或症状。但，目前硝呋莫司只有片剂一种制剂形式，众所周知，片剂服用后异物感明显，很不舒服。特别是，片剂并不适于儿童和吞咽有困难的病患服用，而成神经细胞瘤的患病人群又集中于学龄前儿童，再加上硝呋莫司片较大(片重约为400mg)，很难完成对患儿给药，这大大限制了硝呋莫司的应用，严重影响了该药对成神经细胞瘤患儿的治疗效果，因此，本发明人开发一种干混悬剂以方便这些患者服用。

[0005] 干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。既有固体制剂的特点，如方便携带，运输方便，稳定性好等，又有液体制剂的优势，如方便服用，适合于吞咽有困难的患者。

[0006] 目前尚未公开过硝呋莫司干混悬剂的任何相关研究。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种适于儿童及吞咽有困难患者服用的硝呋莫司制剂形式，干混悬剂，该新的硝呋莫司制剂形式，大大提高了其在儿童应用中的依从性，更好的发挥了该药的药效。

[0008] 本发明提供了一种含有硝呋莫司的干混悬剂，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，填充剂300-400份，助悬剂20-50份，絮凝剂20-40份，增溶剂0.5-1份。

[0009] 针对硝呋莫司片治疗成神经细胞瘤患病人群无法或难以给药的问题，本发明提供了既方便运输、携带，又不增加稳定性隐患，更适于儿童、婴幼儿服用的新的制剂形式，干混悬剂，该硝呋莫司新的制剂形式显著提高其在成神经细胞瘤患者中的应用，充分发挥其药效，使广大成神经细胞瘤患儿可自主选用药，达到治愈、控制病情的目的。

[0010] 混悬剂要求进行沉降体积比检查，该沉降体积比不应低于0.90，因此，该制剂形式往往需要添加助悬剂及絮凝剂。但在本发明研发过程中，发明人发现添加少量的增溶剂可以很好的保持混悬的状态，可减少助悬剂的用量，事半功倍，一方面减少了无药效辅料的服用量，另一方面，助悬剂大多是大分子物质，对于消化系统比较弱的儿童，特别是患儿，会造成不同程度的负担。因此，本发明适量增溶剂的应用有效避免了混悬剂的该不足之处。增溶剂常被用于难溶性有效成分的制剂中，用于促进其溶出，提高生物利用度；而本发明虽然主要成分硝呋莫司溶解度很低，但其高渗透性致使该药的生物利用度并不差，而且干混悬剂的制剂标准并不要求其溶解度，所以，在硝呋莫司干混悬剂中添加增溶剂不是本领域技术人员显而易见可想到的。

[0011] 上述的干混悬剂还包括矫味剂80-120份，从而进一步提高患儿服药的依从性，有助于患儿按时按量用药，以保障疗效。所述的矫味剂选自甜味剂和芳香剂，甜味剂为甘露醇、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜、阿司帕坦中的一种或几种，芳香剂为橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、草莓香精中的任意一种或几种，也可选自糖精钠、乙酰舒泛钾、木糖醇中的任意一种或几种；

[0012] 所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖中的一种或几种，优选兼具矫味功能的蔗糖与甘露醇。

[0013] 所述的助悬剂选自羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4M、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，或其中任一种与羟丙甲基纤维素E5的组合。

[0014] 助悬剂及絮凝剂是干混悬剂达到沉降体积比要求的重要辅料，为使所述的干混悬剂达到良好的稳定性及各项标准，发明人进行了大量的处方筛试验，特别是对助悬剂的筛选，实验结果表明，在众多的助悬剂种类中，只有纤维素类与硝呋莫司配合效果相对较好，在该类中上述几种可以使硝呋莫司干混悬剂达到沉降体积比要求。

[0015] 所述助悬剂优选为羟丙甲基纤维素E5和羟丙甲基纤维素K4M的组合物，二者的比例为1.5:1～3:1。在该范围内时，沉降体积比可达0.95以上，在一优选实施例中，所述的比例为2:1，沉降体积比高达0.97。

[0016] 所述的絮凝剂为枸橼酸钠；所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。

[0017] 本发明所述的含有硝呋莫司的干混悬剂，包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，甘露醇+蔗糖(2.5:1～3:1)350-400份，羟丙甲基纤维素K4M+羟丙甲基纤维素E5(2:1)25-35份，枸橼酸钠25-35份，十二烷基硫酸钠0.5份。该硝呋莫司干混悬剂流动性好，分散快，沉降慢(沉降体积比约为0.95)，口感微甜、无不良异味，较现有的片剂而言，其依从性显著提高。

[0018] 在本发明的又一优选实施例中，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，甘露醇280份，蔗糖100份，羟丙甲基纤维素K4M 20份，羟丙甲基纤维素E510份，枸橼酸钠30份，十二烷基硫酸钠0.5份。

[0019] 本发明还提供了上述干混悬剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0020] ①将硝呋莫司过180-200目筛，备用；

[0021] ②将硝呋莫司以外的辅料分别过80-120目筛，以等量递增法混合均匀，备用；

[0022] ③将步骤①和②所得粉末等量递增混合均匀，所得混粉直接分装即可。

[0023] 本发明还提供了上述干混悬剂的另一制备方法，该方法包括以下步骤：

[0024] ①将硝呋莫司过180-200目筛，各辅料分别过80-120目筛；

[0025] ②以等量递增法将硝呋莫司与各辅料混合均匀；

[0026] ③取适量水或乙醇加入到步骤②所得混粉中制软材，制粒，干燥；

[0027] ④将步骤③所得颗粒分装，即得本发明所述干混悬剂。

[0028] 对于上述两制备方法，发明人进行了对比研究，结果表明，两方法制备的相同处方样品的各项指标无明显差异，为了利于分装，使装量差异更稳定，优选制粒工艺。

[0029] 发明人还对本发明产品进行了稳定性试验，经加速6个月放置，产品颗粒分布均匀，无结块现象，含量、有关物质、沉降体积比均无明显变化。

[0030] 发明人进一步通过实验验证辅料的选择对硝呋莫司干混悬剂沉降体积比的影响。

[0031] 再次重申：以下实验只是本发明研制过程中众多试验中的例举性实验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述不同辅料或其组合对本发明硝呋莫司干混悬剂的影响。

[0032] 一、本发明的硝呋莫司干混悬剂处方筛选

[0033] 1、供试样品：按表1、表2中处方1-11及实施例1所述制备方法制备硝呋莫司干混悬剂。

[0034] 2、实验方法：称取供试样品各1g，至具塞量筒中，加入50ml水，密塞，用力振摇1分钟，记录混悬物的开始高度为H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，计算沉降体积比(沉降体积比＝H/H0)，应不低于0.90。

[0035] 3、实验结果：实验数据表明，纤维素类助悬剂可使硝呋莫司干混悬剂的沉降体积比达到要求，详见表1、表2，但接近标准下限，在批量生产或长期储存过程中，易发生不合格现象，仍需进一步优化。

[0036] 表1硝呋莫司干混悬剂崩解剂处方筛选1

[0037]

[0038] 表2硝呋莫司干混悬剂崩解剂处方筛选2

[0039]

[0040]

[0041] 二、本发明的硝呋莫司干混悬剂处方优化

[0042] 1、供试样品：按表3中处方12-17及实施例1所述制备方法制备硝呋莫司干混悬剂。

[0043] 2、实验方法：同试验一。

[0044] 3、实验结果：实验数据表明，羟丙甲基纤维素K4M与羟丙甲基纤维素E5配合效果最好，且添加增溶剂后助悬剂的用量明显减少，详见表3。

[0045] 表3硝呋莫司干混悬剂崩解剂处方优化

[0046]

[0047] 三、本发明的硝呋莫司干混悬剂处方验证

[0048] 1、供试样品：按表4中处方18-21、对比方及说明书所述制备方法制备硝呋莫司干混悬剂及依托泊苷干混悬剂。

[0049] 2、实验方法：同试验一。

[0050] 3、实验结果：羟丙甲基纤维素K4M与羟丙甲基纤维素E5在1.5:1～3:1范围内组合均可达到很好的助悬效果，特别是当二者配比为2:1时(处方19)，沉降体积比高达0.97。为验证该优选处方是否也适用于其他主药成分，增设了对比方，即，以依托泊苷替代该处方中的主药成分硝呋莫司。为减小误差对结果的影响，该对比方平行三份，三份结果均在临界点周围，该结果表明，本发明的优选处方中的辅料选择及配比是与硝呋莫司特定配合才可达到良好效果，并不适用于其他任意有效成分。

[0051] 表4硝呋莫司干混悬剂崩解剂处方的验证

[0052]

[0053] 四、本发明的硝呋莫司干混悬剂的稳定性考察

[0054] 1、供试样品：处方13、15及19的样品。

[0055] 2、实验方法：6个月加速稳定性试验，样品置于恒温恒湿箱中，试验条件为温度40℃，相对湿度为75％，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，观察性状、测定含量、有关物质及沉降体积比。

[0056] 3、实验结果：实验数据表明，三样品各项指标均未发生明显变化，质量稳定。详见表5。

[0057] 表5硝呋莫司干混悬剂崩解剂稳定性考察

[0058]

[0059]

[0060] 此外，发明人还对填充剂的种类及用量进行了考察，发现填充剂选用乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖中的一种或几种的组合，用量稍有浮动，对干混悬剂均没有明显影响。具体实施方案

[0061] 实施例1

[0062] 1000袋处方：

[0063]

[0064] 制备方法：

[0065] ①将硝呋莫司过200目筛，各辅料分别过100目筛；

[0066] ②以等量递增法将硝呋莫司与各辅料混合均匀；

[0067] ③将步骤②得到的混粉置于一步制粒机中，喷入水制粒，干燥，干燥至颗粒含水量小于1％即可。

[0068] ④将步骤③所得颗粒分装，即得本发明所述干混悬剂。

[0069] 实施例2

[0070] 1000袋处方：

[0071]

[0072] 制备方法，同实施例1。

[0073] 实施例3

[0074] 1000袋处方：

[0075]

[0076] 制备方法：

[0077] ①将硝呋莫司过180目筛，备用；

[0078] ②各辅料分别过80目筛，以等量递增法混合均匀；

[0079] ③将步骤①和②所得的粉末用等量递增法混匀，所得混粉直接分装即得本发明所述硝呋莫司干混悬剂。

[0080] 实施例4

[0081] 1000袋处方：