包含美洛昔康和调节所述活性成分的释放的试剂的阴道环，其可用作在女性中连续使用的避孕药

摘要

本发明涉及持续释放的阴道环，其包含美洛昔康和调节所述活性成分的释放的试剂，例如聚乙烯吡咯烷酮K-30，其释放所述活性成分至少90天，其可用作在女性中连续使用的避孕药。所述阴道环优选地包含相对于该制剂的总重量而言5重量％至30重量％的美洛昔康。

权利要求

1.持续释放的阴道环，其特征在于，所述阴道环包含美洛昔康和作为调节美洛昔康的释放的试剂的聚乙烯吡咯烷酮K-30。

2.根据权利要求1的阴道环，其特征在于，所述阴道环持续地释放所述美洛昔康至少90天。

3.根据权利要求1的阴道环，其特征在于，所述阴道环持续地释放所述美洛昔康至少60天。

4.根据权利要求1的阴道环，其特征在于，所述阴道环持续地释放所述美洛昔康至少30天。

5.根据权利要求1的阴道环，其特征在于，所述阴道环包含相对于所述阴道环的总重量而言5％至30％的美洛昔康。

6.根据权利要求1的阴道环，其特征在于，所述阴道环包含相对于所述阴道环的总重量而言5％至20％的聚乙烯吡咯烷酮K-30。

7.根据权利要求1的阴道环的用途，其特征在于，所述阴道环用于制备对于连续避孕治疗来说有用的药物。

8.根据权利要求1的阴道环的用途，其特征在于，所述阴道环用于制备对于长期避孕治疗来说有用的药物。

说明书

包含美洛昔康和调节所述活性成分的释放的试剂的阴道环，

其可用作在女性中连续使用的避孕药

[0001] 本发明涉及包含美洛昔康(环加氧酶-2(COX-2)的抑制剂)和调整所述活性试剂的释放的药学上可接受的赋形剂的阴道环，其可用作在女性中连续使用的避孕药，用于每月一次、每两个月一次或每三个月一次进行施用。现有技术

[0002] 现今所使用的最普遍的节育方法包括，阻止精子进入子宫的屏障法、外科手术绝育法、杀精子剂法和用类固醇激素来改变月经周期。作为药理学方法，激素避孕药是优异的避孕方法，其已在全世界的女性中使用了超过50年。其发展始于模仿在怀孕期间发生的激素变化这一前提，所述怀孕是在其间不发生受精的在女性中的生理期。在整个该时间期间，包含激素并诱导暂时不育的各种产品已经主要以口服避孕药的形式供使用者之用。

[0003] 在引进激素避孕药丸或口服避孕药(COC)之后五十年，其仍然是在全世界范围内在计划生育中最多使用的避孕方法之一。目前，超过1亿的女性采用该药丸。在所调查的国家的一半中，这占据了在已婚女性的计划生育方法之中的首要位置，尤其是在西欧(Population Reports,Series A,No.9,2000年)。

[0004] 在最近的35年中，在开发新的避孕技术中已有显著的进展，主要基于从高剂量转变成低剂量的复合口服避孕药的以及合成新的雌激素类(主要是孕激素类)分子。已造成重大影响的进展是与性激素的新的释放系统相关的那些。目前，拥有用于将激素释放到机体中的各种不同的施用途径，其为：口服、可注射、可植入、透皮、阴道内和子宫内途径。也是非常重要的进展是开发出包含激素的受控释放的聚合物，其使得能够维持恒定的激素水平非常长的时间段。

[0005] 但是，不依赖于施用途径，在女性中施用复合激素避孕药具有几个尚未被克服的缺点，其主要在于与静脉血栓形成、心脏病发作、脑溢血、致动脉粥样硬化效应、胰岛素抵抗增加、胆囊疾病和肝脏肿瘤相关的风险。在吸烟者中，心血管并发症是更明显的，因此复合激素避孕药在大于35岁的吸烟女性中是禁忌的。另一个问题是动脉高血压的出现，其在激素治疗停止时可逆转。高血压影响梗死的风险，并且在具有边缘心脏储备力的患者中不应当使用该方法，因为它可能促发由液体潴留引起的意外。在具有心脏病发作或栓塞、血凝块、脑溢血、已知或怀疑的癌症、肝脏疾病的病史的女性中；和在处于激素替代治疗(围绝经期)的女性中，它们也是禁忌的。

[0006] 目前，低剂量的口服激素避孕药和新的孕激素类的开发试图给出比现有药丸更安全且如其那样有效的疗法，因此已经可断定，用这些策略显著地降低与服用COC相关的对于生命的主要风险，其包括：心脏病发作、脑梗死和通过下肢深静脉血栓形成而产生的血液凝块。尽管如此，各个不同国家的卫生机构继续评价例如这些新避孕药的使用所具有的好处和风险，屈螺酮这一孕激素的情况正是如此。最近的研究显示，在服用屈螺酮与雌二醇的组合的女性中，罹患深静脉血栓形成和肺栓塞(一种潜在致死的状况)的风险升高。

[0007] 另一方面，避孕功效也取决于COC的全身施用，从而遗忘可能造成料想不到的怀孕。临床研究表明，以正确的使用，在使用的最初12个月内怀孕率为0.1％。然而，在21个国家中进行的统计结果显示，怀孕率在1.7％(孟加拉国)和10.5％(玻利维亚)之间变化，这表明COC未被正确使用以达到所计划的避孕功效。就其而言，商购可得的包含激素的避孕阴道环例如 也在其由使用者进行的施用中具有可变的顺应性。这被设计用于在一个周期期间进行使用；一个周期包括使用所述环的3周和随后的1周的没有环的时间段。
一旦插入，所述环应当保持在其位置处3周，然后在它被插入的那一周的“同一天”将它取出；这导致需要由使用者记住撤走环的日子，以及当由于遗忘而延迟撤走环时产生的“不确定性”。备选地，使用者可以选择没有月经的周期，为此所述环应当在其在三周时撤走后立即被另一个环替换。

[0008] 存在着对于作为在避孕中目前存在的那些的药理学备选方案的需要。需要这样的避孕方法，其提供高度有效的保护和同时产生更小的副作用，可以被处于血栓栓塞风险状况中的女性或者被处于激素替代疗法(围绝经期)的女性所使用。此外，需要易于使用以便最大程度地减少在其施用方面和/或在撤走方面由于遗忘或由于延迟而造成的无效和/或不确定性的因素，在阴道装置或环的情况下。

[0009] 女性的生殖系统包括卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道。在卵巢中，在女性月经周期的早期阶段中和在促性腺激素的刺激之下，募集称为初级卵泡的一组卵泡。然后，在周期的第6天，这些卵泡之一达到成熟或占优势的阶段。未被指定进行排卵的卵泡退化，而初级卵泡中的卵母细胞停止在减数分裂的前期(Carr和Wilson,1991)。

[0010] 术语“排卵”是指从卵泡中释放出一个或多个卵或成熟的卵母细胞。其特征在于特殊的激素变化。其发生在刚好在促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的水平增加和雌激素的水平降低之前。

[0011] 紧在排卵开始之前，LH的促排卵性增加触发排卵的最后一步，即卵母细胞减数分裂的继续进行(Tsafriri和Adashi,1996)，接着是允许成熟卵泡被释放的卵泡壁破裂。卵母细胞成熟的形态学表现是围绕卵泡的颗粒细胞的膨胀(卵丘膨胀)和生发泡的溶解。如果卵母细胞的该最后成熟被阻止或受损，卵母细胞就不能被精子受精。因此，卵丘膨胀对于成功的排卵和受精来说是必须的步骤，这由前列腺素类(特别是PGE2)来进行调节。通过在数种哺乳动物物种中对于合成前列腺素类来说所需的酶(环加氧酶-2(COX-2))的表达在排卵前大约10小时被触发这一观察结果，已证明了该调节步骤的选择性(Sirois和Dore,1997)。

[0012] “卵丘-卵母细胞”排卵复合体的卵丘细胞产生由COX-2所诱导的前列腺素类，和还有其他前列腺素类(Jick S等人,2006)。在围排卵期期间，在卵丘细胞中一套基因的表达对于正常的排卵和对于正常的受精率来说是关键的。还已观察到，COX-2处于为产生前列腺素类而被诱导的首批基因之中，其具有由相同的酶所限定的比率(Sirois J等人,1993；Wong WY等人,1992)。已提出，COX-2是建立其间发生排卵的物种特异性时间的分子钟的一部分(Sirois J等人,2004)。该建议得到从在猕猴中进行的研究中获得的结果支持。在该物种中，前列腺素类分泌的时刻取决于在颗粒细胞中诱导COX-2，微粒体前列腺素E合成酶，和更特别地磷脂酶A2的表达和转录后激活(Duffy DM等人,2005)。这些机制将最严格的控制安置在对于前列腺素类的合成和排卵的时刻来说所需的过程之中。

[0013] 通常认为，COX-2的存在尤其由炎症、细胞增殖和细胞分化的过程来诱导。在小鼠中，COX-2基因的完全突变导致有缺陷的卵丘膨胀以及降低的排卵和受精率(Dinchuk JE等人,1995；Lim H等人,1997；Davis BJ等人,1999；Ochsner SA等人,2003b)。同样地，在大鼠和小鼠中，用吲哚美辛(COX的非选择性抑制剂)和用NS-398(COX-2的选择性抑制剂)进行的处理也均阻断了排卵和TSG-6基因的表达(Mikuni M等人,1998；Yoshioka S等人,2000；Espey LL等人,2002)。在恒河猴中，观察到刚好在排卵出现(LH峰值后的第1天)之前卵泡内注射吲哚美辛可以阻止圈闭在卵泡内部的卵母细胞的释放(Duffy和Stouffer,2002)，并且已报道在恒河猴中在所预期的排卵时刻之前在卵泡液中COX-2的表达和PGE2的浓度增加(Duffy和Stouffer,2001)。

[0014] 已观察到在通过腹膜内途径接受了单剂量的美洛昔康(COX-2的选择性抑制剂)的兔中以依赖于剂量和其间进行施用的交配后时刻的形式对排卵的抑制，这反映为怀孕率的降低(Salhab AS等人,2001)。在排卵之前以20mg/Kg的剂量接受美洛昔康的那些动物中，观察到100％的避孕效果；然而，在排卵后接受美洛昔康(即使以高剂量)的那些兔子中发生了怀孕。这些结果显示，在兔中以单剂量的美洛昔康在排卵中起作用，并且使得能够排除对于生殖步骤(包括受精、蜕膜化和植入)的影响。观察到，当通过口服、阴道内和直肠途径施用美洛昔康时，也发生排卵的抑制(Salhab AS等人,2003)。此外，在兔中美洛昔康的阴道内施用也阻止了怀孕，当以栓剂的形式以40mg的剂量在交配后施用它们一次时。一些兔排出了栓剂，并且在这些兔中观察到怀孕。在通过口服途径接受美洛昔康的兔中也以100％观察到避孕效果。

[0015] 在1996年，两个报道显示了在正在通过口服途径连续地服用萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸或吲哚美辛以治疗慢性炎性疾病的女性中非类固醇抗炎药(NSAID)的效果(Smith等人,1996；Akil等人,1996)。在这些患者中观察到排卵缺乏和不育，其是在暂停施用NSAID时逆转的状况；和因此，所有患者可以怀孕。早在1987年，Killick和Elstein显示，吲哚美辛诱导异常和延迟的卵泡破裂，其是称为LUF(黄体化未破裂卵泡)的状况；这被确认为在服用NSAID的患者中不育的原因(Smith等人,1996；Akil等人,1996)。用吲哚美辛进行的治疗还在女性中将排卵推迟了2-12天(Athanasiou S.等人,1996)，并且COX-2的选择性抑制剂，罗非考昔，具有类似的效应。

[0016] 在2001年，Pall等人在年龄为30至40岁的女性中进行了用罗非考昔的随机双盲研究。当占优势的卵泡达到14-16mm的直径时，施用25mg的口服罗非考昔(在6位女性中)或安慰剂(在7位女性中)，每天一次，进行连续的9天。监测卵泡大小，并且还进行血清激素分析。在接受罗非考昔的6位女性中的4位之中，相比于安慰剂组而言观察到晚期卵泡破裂的延迟。在两个治疗组之间，在孕酮、雌二醇、LH和FSH的外周血清浓度方面没有差异。这些结果暗示，尽管卵泡内前列腺素类浓度降低，仍可以出现排卵过程，但该过程的效率受到损害。
在该研究中，以所试验的剂量的罗非考昔对于抑制排卵来说是不足的。

[0017] 已观察到，在用美洛昔康和左炔诺孕酮的组合进行治疗的周期中，卵泡破裂的缺乏比在用单独的左炔诺孕酮进行治疗的周期中更大。观察到，联合疗法以比用单独的左炔诺孕酮更高的案例比例阻止排卵(Massai等人,2007)。

[0018] 在2006年，发表了美洛昔康的临床试验，其旨在研究美洛昔康在女性中对于排卵的影响、可逆性和耐受性(Bata等人,2006)。设计了以安慰剂作为对照的双盲的交叉研究。该研究持续四个月经周期。使用在类风湿性关节炎中所采用的最高剂量的美洛昔康(30mg/天)，进行连续的五天。在用美洛昔康进行治疗的组中，观察到5天的卵泡破裂延迟、55％的卵泡最大直径增加和33.5％的血浆孕酮水平降低。所观察到的效应是可逆的。

[0019] 在2010年，Jesam等人发表了一项研究，其中从占优势的卵泡达到18mm的直径那天开始，每天评价在接受美洛昔康的女性中的卵泡生长，进行5天。结果显示，在卵泡晚期中以30mg的剂量施用美洛昔康5天在延迟排卵方面比以15mg的剂量更有效。在用15mg/天进行治疗的组中在22个周期的11个中(50％)，和在用30mg/天进行治疗的组中在22个周期的20个中(91％)，卵泡破裂被延迟超过48个小时。在所有具有排卵功能障碍(排卵延迟)的周期中，观察到与排卵周期相当的雌二醇水平。所有女性在黄体期期间具有正常的孕酮水平，并且在两个美洛昔康剂量之间在该时期内在孕酮的最大值方面没有差异。当在LH峰开始之前施用30mg美洛昔康时在100％的周期中观察到排卵功能障碍，和在15mg的剂量下仅为46％；然而，当在LH峰之后进行施用时，在所述剂量之间没有显著差异。

[0020] 从所展示的过去的情况中，已建议美洛昔康可以用作“紧急”避孕药(Pazos A.等人,Trabajo de Grado,Biblioteca del Claustro,Universidad del Rosario,Colombia,2010年6月,http://hdl.handle.net/10336/1959)，即其在性关系后的口服施用将会避免功能性排卵和因此受精。然而，根据存在的过去的情况，该效应取决于女性所处的月经周期的阶段，因为如果当卵泡已经释放时施用美洛昔康，就没有避孕效果并且发生受精。在排卵前期中施用美洛昔康时，排卵被延迟或完全抑制，并且如果在该延迟后发生排卵，那么排卵将会晚出现，当卵由于所处的细胞发育阶段而已不是可受精的时。未证明，美洛昔康在受精的其他阶段中相互作用。

[0021] 拥有不依赖于性交发生时所处的周期的阶段而作为避孕药有效的美洛昔康的施用具有很大的用处。一种备选方案是在女性的整个周期中连续口服施用，然而，知晓NSAID对于胃粘膜的副作用，尤其是在延长的疗法中，其可以导致上胃肠道的出血、溃疡形成和穿孔，肾功能下降，和因此液体潴留和高血压加重。还应当考虑心血管风险，例如血栓事件和心肌梗死。这些风险可以随着NSAID的延长使用而增加。

[0022] 为此，出现了这样的可能性：使用与口服不同的施用途径以使在连续和/或长期治疗中由于NSAID(例如，美洛昔康)的口服摄取而引起的副作用最小化。

[0023] 本发明涉及对于口服而言的备选途径，特别是阴道内途径，以用于施用美洛昔康以及所述活性试剂的释放的增强剂。用该制剂，达到了在其在阴道内的施用之后获得该药物的低血浆水平，即使当该活性试剂的释放和局部汇集增加时。

[0024] 已描述了各种不同的用于通过阴道内途径来施用药物的药物形式，例如：栓剂、溶液、霜剂、泡沫剂、凝胶剂、片剂和阴道环。在专利和专利申请：US6086908、US20050276836、US6086909、EP0889724、US7004171、WO2004095161和US20050276836中，描述了阴道内释放系统，并且在备选方案中提及阴道环。然而，在这些文献中没有一个特别地详细说明包含美洛昔康和其释放增强剂的环。

[0025] 在制药工业中，已着手进行阴道环的开发以提供各种不同类型的活性成分，但仅一些包含激素的阴道环已达到成为用于在人中使用的治疗武器库的一部分。这是因为仅对于已在不同国家的卫生机构获得了批准的少数以阴道环形式的产品证明了功效和安全性。这些环在单一疗法( 孕酮)、联合疗法( 依托孕烯和炔雌
醇)、在绝经症状的治疗中用雌二醇的激素替代疗法( )之中用
作避孕药，和对于卵子捐赠、体外受精、胚胎转移和其他辅助生殖技术( )的
接受者在不育的情况下在需要外源提供孕酮的女性中用作黄体补充。

[0026] 在专利US6086909中，描述了可用于治疗或预防痛经的阴道内装置，其包含尤其选自非类固醇抗炎试剂、前列腺素类的抑制剂、COX-2的抑制剂、局部麻醉药的活性成分。作为COX-2的抑制剂之一，提及美洛昔康。此外还表明，这可以以7.5mg的剂量在阴道栓剂中使用。在专利US6086909的说明书中提及，所述阴道环由被包含用于释放的药物的另一弹性体层覆盖的惰性弹性体环组成，和任选地包含第三外部弹性体层，该第三外部弹性体层不包含药物并且控制释放速度。没有描述以包含美洛昔康的阴道环形式的药物产品的特别的实例。

[0027] 在专利US6951654中提及，从由均匀设计或基质设计(其中活性试剂均匀分布在弹性体系统中)而形成的环中释放药物提供了具有一阶指数衰减的释放，其特征在于，药物的高的初始释放，随后是更缓慢的释放；并且指出，药物不能以基本上恒定或受控(零阶)的释放速率被释放。在专利US6951654中，描述了药物的阴道内释放系统，其中在最初的24小时期间基本上是一阶释放，随后为至少三天的零阶释放。提及了包含抗微生物试剂和增加活性试剂释放的试剂的环，所述增加活性试剂释放的试剂尤其例如为聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、糖类例如乳糖、环糊精。在显示了直至第25天的药物累积释放的结果之中，观察到，以相等的剂量，即50mg甲硝唑(MET)，在25天内，具有5％和10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的环比没有PVP的环释放更多量的药物。在与更大剂量相比较时，观察到不同的行为(专利US6951654的图3)。在头三天中，从包含PVP和50mg甲硝唑(MET)的阴道环中的释放比从包含更大剂量的活性试剂(100mg MET)但没有PVP的环中的释放稍多。自第6天起，具有PVP的环的释放开始降低，其中达到比不包含该试剂(100mg MET)的系统更少。自第13天起，具有PVP的环的累积释放比从具有双倍剂量但没有PVP的环中的累积释放显著地更少。在专利US6951654中观察到，向环添加PVP或乳糖诱导了防腐剂的更多释放，但该增加未达到在时间上持续，并且也没有随着时间而超过不包含PVP的最高的活性成分剂量的释放。

[0028] 发明详述

[0029] 存在对于有效且安全的避孕方法的需要，以可以在宽范围的患者中进行施用，而不因年龄和/或因年龄所固有的病理学状态而排除患者。

[0030] 本发明涉及连续使用的非激素避孕产品，其可以被年轻女性和被处于围绝经期中的女性使用。此外，本发明还涉及这样的产品，其每月施用一次，可由每位女性自身的正常月经周期来自调节，从而使由于取决于使用者的疗法的顺应性因素而引起的无效的风险最小化，因为无需记住何时施用或何时撤走产品，因为自身的月经周期指明了这一点。

[0031] 更特别地，本发明涉及包含美洛昔康的阴道环，其用于在女性中进行施用而没有连续使用的避孕激素疗法所牵涉的药理学风险。此外，通过该环的经阴道施用，使与通过口服途径长期施用COX-2的抑制剂相关的副作用最小化。

[0032] 通过使用本发明的美洛昔康阴道环作为连续避孕方法，达到了阻断卵母细胞的功能，而不干扰生殖激素环境，也不干扰正常的月经周期。因此，由于抑制COX-2并没有改变月经周期和排卵，因而下丘脑-垂体-卵巢轴也不会由于施用具有美洛昔康的阴道环而改变。这提供了超越施用常规类固醇避孕药的重大优点，因为降低了或完全避免了与激素生理学参数的改变相关的副作用。

[0033] 本发明的解决方案在于包含美洛昔康以及释放调整剂的阴道环，目的是增加该活性成分的组织浓度而不显著地增加其血浆水平。

[0034] 已发现，只有包含PVP K-30的阴道环在整个治疗时间段期间具有有利于组织药物浓度增加而同时保持低的血浆水平的释放特性曲线。通过使用现有技术中已知的其他释放增强剂未观察到该效应。PVP K-30相应于具有26至35厘沲的在1％溶液中的粘度(或K值)的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物或聚乙烯吡咯烷酮。

[0035] 更优选地，呈现了包含美洛昔康和药物释放增强剂(特别是PVP K-30)的阴道环。令人惊奇地，已发现，相比于施用具有相同浓度的美洛昔康但没有PVP-K30的阴道环而言，施用具有美洛昔康和PVP-K30的阴道环增加了子宫内膜美洛昔康浓度，而不影响血浆药物浓度。这使得能够确保在靶组织中的治疗浓度，而同时保持低的血浆浓度，从而保证了治疗效果并降低了NSAID和特别是COX-2的抑制剂的已知的全身副作用的可能性。

[0036] 附图描述

[0037] 图1.从包含2.25g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有10％和15％PVP K-30)的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0038] 图2.从包含1.75g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有10％和15％PVP K-30)的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0039] 图3.从包含1.25g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有15％和20％PVP K-30)的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0040] 图4.在第1天至第4天之间，从包含3.0g、2.25g、1.75g和1.25g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有5％、10％、15％和20％PVP K-30)的阴道环中美洛昔康的平均体外释放。

[0041] 图5.在第5天至第30天之间，从包含3.0g、2.25g、1.75g和1.25g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有5％、10％、15％和20％PVP K-30)的阴道环中美洛昔康的平均体外释放。

[0042] 图6.在第31天至第90天之间，从包含3.0g、2.25g、1.75g和1.25g美洛昔康(没有PVP K-30或者具有5％、10％、15％和20％PVP K-30)的阴道环中美洛昔康的平均体外释放。

[0043] 图7.从包含1.75g和3.0g美洛昔康但没有PVP K-30的阴道环中，以及从包含1.75g美洛昔康且具有15％PVP K-30的环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0044] 图8.从包含2.25g美洛昔康但没有PVP K-30的阴道环中，以及从包含1.25g美洛昔康且具有20％PVP K-30的环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0045] 图9.从包含2.25g美洛昔康(没有乳糖或者具有10％和15％乳糖)的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0046] 图10.从包含2.25g美洛昔康(没有十二烷基硫酸钠(SLS)或者具有0.5％SLS)的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线。

[0047] 图11.从用聚合物A和B(GF-1，在表1中所描述的)和用聚合物C和D(GF-10，在表2中所描述的)形成的阴道环中，美洛昔康的体外释放特性曲线，所述阴道环包含2.25g美洛昔康但没有调节该药物的释放的试剂。

[0048] 图12.在施用包含1.75g美洛昔康但没有调节该药物的释放的试剂的阴道环后，在女性的血浆和子宫内膜组织中美洛昔康的水平。

[0049] 图13.在施用包含1.75g和2.25g美洛昔康但没有PVP K-30，以及包含1.75g美洛昔康且具有15％PVP K-30的阴道环后，在女性的子宫内膜组织中美洛昔康的水平。

[0050] 图14.在施用包含1.75g和2.25g美洛昔康但没有PVP K-30，以及包含1.75g美洛昔康且具有15％PVP K-30的阴道环后，在女性的血浆中美洛昔康的水平。

[0051] 本发明的实施例

[0052] 实施例1.包含美洛昔康的阴道环

[0053] 制造阴道环，其包含不同量的美洛昔康以及选自下列的调节所述活性成分的释放的试剂：

[0054] ·PVP K-30：聚乙烯吡咯烷酮K-30，或者具有26至35厘沲的在1％溶液中的粘度(26至35的K值)的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物；

[0055] ·十二烷基硫酸钠；

[0056] ·Cremophor RH40：乙氧基化氢化蓖麻油(CAS 61788-85-0)；

[0057] ·聚卡波非AA-1：用二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸的聚合物(CAS 9003-97-8)；

[0058] ·乳糖；

[0059] ·微晶纤维素。

[0060] 1.1.所测试的制剂

[0061] 在表1和2中，详细描述了所测试的普通制剂(GF)。包括了连同各种不同的调整释放的试剂一起使用的聚合物。

[0062] 表1.包含美洛昔康和PVP K-30的阴道环的制剂

[0063]

[0064] 表2.包含美洛昔康和不同于PVP K-30的活性成分释放调整剂的阴道环的制剂[0065]

[0066] 进行各种不同的制剂试验以获得具有必需量的活性成分和在调节释放的试剂存在下适当地聚合或固化的环。包含Cremophor RH40(普通配方6，GF-6)或聚卡波非(普通配方7，GF-7)的环不固化，因此弃用这些试剂。其余在表1和2中所提及的环在所试验的条件下聚合。

[0067] 所制作的环具有6.0至10.5克的重量，其根据环的粗细而变化。制造具有54至58mm的外径和3至6mm的横截面的环。

[0068] 1.2.阴道环的制造程序

[0069] 准备具有所有成分的均匀混合物以用于注射至环的模子中。首先称取必需量的每种成分：聚合物A，调整释放的试剂，如果合适，和美洛昔康。混合这些成分直至均质化，并且添加聚合物B，同时不断地混合。在环境温度下将混合物注射至环的模子中，然后在处于105℃的烘箱中保持1小时。然后，使模子冷却，并且将所形成的环从其各自的模子中脱离出来，从而获得最终产品。

[0070] 还制造了具有其他聚合物的环，其通过下述方式来进行制备：称取每种成分，如前面所指出的，但用聚合物C代替聚合物A，和用聚合物D代替聚合物B，按照在表2(GF-10)中所指明的。此外，添加辛酸亚锡作为聚合物C和D之间的聚合反应的催化剂。混合所述成分直至均质，并注射至环的模子中。这些在环境温度(23-25℃)下保持1小时。然后，将所形成的环从其各自的模子中脱离出来，从而获得最终产品。

[0071] 1.3.本发明的优选制剂

[0072] 按照表1和2的普通制剂，制备包含不同量的美洛昔康和药物释放增强剂的阴道环的制剂。在表3、4、5和6中，包括了本发明的优选制剂。所述成分的所有的量均以克表达。

[0073] 表3.包含PVP K-30的具有美洛昔康的阴道环的药物制剂

[0074]

[0075] 表4.包含十二烷基硫酸钠(SLS)的具有美洛昔康的阴道环的药物制剂

[0076]

[0077] 表5.包含乳糖的具有美洛昔康的阴道环的药物制剂

[0078]

[0079] 表6.包含微晶纤维素的具有美洛昔康的阴道环的药物制剂

[0080]

[0081] 实施例2.体外释放研究

[0082] 按照下面的分析程序，用在表1至6中所描述的阴道环进行了体外释放研究。在结果的描述中，对于所测试的制剂，使用表3至6的命名法，例如“SF-n”，其中n相应于在这些表中所示的制剂编号。

[0083] a)扩散介质的制备：准确量取189mL (17％的苯扎氯铵)，转移至包含24升蒸馏水的具有龙头的聚乙烯桶中。搅拌以使均质化。给桶贴上标签，其中分配制备批次编号，并且放置制作日期。

[0084] 一旦制备了扩散介质，就应当通过测量在262.4nm处的吸光度来对溶液进行检查，并且所得的读数应当在1.3-1.6之间波动；否则应当弃用该溶液。

[0085] b)样品的制备：对随机拿取的4个每种独个选择的制剂的环进行称重，标注各自的重量。用具有使得能够完全浸没所述环的足够长度的聚乙烯线绑住每一个所述环。将所述环悬在具有螺旋盖(以避免扩散介质的损失)的广口的500mL聚乙烯烧瓶中，用在烧瓶外表面上的胶带来固定所述环，从而其保持在距每个烧瓶的底部2.0±0.2cm处。给具有其相应的环的烧瓶贴上标签。

[0086] 将具有样品的烧瓶放在温度调节式水浴(Yamato,BT-47型,Japan)中，将温度设置在37℃，使搅拌系统以100rpm进行运作。每天核查水浴温度和搅拌速率。温度应当在37±0.5℃之间，和搅拌速度应当在100±5rpm之内。

[0087] 每天更换介质溶液(24小时后)，除了周末外。弃用星期一那天的样品。注意，应当每天在相同的时刻更换扩散介质。

[0088] c)分析程序：在355nm处借助于UV分光光度测定法来测定所拿取和制备的样品[0089] 应当用各种不同浓度的在扩散介质中的超微细化的美洛昔康来制作校准曲线，目的是确定在其中符合朗伯-比尔定律的浓度范围。确立待制备的标准物的浓度，和如果需要，对所拿取的样品进行稀释。

[0090] d)美洛昔康标准溶液的制备：在100mL的容量瓶中，精确地称取15mg左右的美洛昔康标准物，添加30mL二甲基甲酰胺，超声波处理5分钟，然后添加2.0mL水和25mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)。搅拌并用磷酸盐缓冲液定容。取5.0mL的等分试样，转移至50mL的容量瓶中，并用扩散介质达到所述体积。通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。(C＝0.015mg/mL)。

[0091] 进行所取样品和所制备的标准物在355nm处的吸光度的测量。

[0092] 根据下述公式来计算每天所释放的美洛昔康的量：

[0093]

[0094]

[0095] 下面接着描述包含美洛昔康和调整所述药物的释放的试剂的阴道环的体外释放试验的结果。

[0096] 2.1.相同剂量的美洛昔康(2.25g)，在各种不同浓度的PVP K-30的情况下[0097] 在图1中观察到，在PVP K-30不存在下包含2.25g美洛昔康的环(SF-16)具有5.46mg美洛昔康的平均初始释放(第1天)(还可参见表7)。从包含10％(SF-18)和15％(SF-
19)PVP K-30的环中的初始释放比在该试剂不存在下更大，分别达到7.31和10.19mg的值。
同样地，包含5％(SF-17)PVP K-30的环也具有比没有该试剂的环更大的释放，其中在相同剂量的美洛昔康(2.25g)的情况下在第1天达到6.11mg的值(表7)。在头4天过程中，对于具有PVP K-30的环，保持更显著的释放，虽然在所有情况下均发生了相当明显的初始降低(参见图1)。

[0098] 在表7中显示了在头4天期间从以所示浓度包含PVP K-30的环中释放的美洛昔康的平均量。对于每一种情况，以四次重复从四个环的释放介质中获取样品。

[0099] 表7.从按照表3中所示的特殊配方(SF)包含2.25g美洛昔康的环中的美洛昔康的平均释放

[0100]

[0101] 从第8天开始，释放曲线的斜率小得多，并且所述环随时间而不断地和持久地继续释放美洛昔康，这保持直至第90天(图1中的插入图)。当比较具有相同剂量的美洛昔康(2.25g)的没有PVP和具有10％和15％PVP K-30的环时，还观察到在长时间内美洛昔康的释放在包含PVP K-30的环中总是更大，如在图1中和在插入图中清楚可辨的，其中在具有更大量的该试剂的那些环中更加大。在15％PVP K-30的情况下，在第5至30天之间美洛昔康的平均释放为2.6mg；而在10％的情况下，平均值为2.17mg，在5％的情况下，平均值为1.8mg，和在PVP K-30不存在下，平均值为1.29mg(图5，白色柱)。值得注意的是观察到，美洛昔康的释放继续维持甚至直至90天，其中保持在较短时间内所观察到的倾向；因而辨认出，在15％PVP K-30存在下，在第31至90天之间美洛昔康的平均释放为1.74mg；而在10％的情况下，平均值为1.21mg，在5％的情况下，平均值为1.04mg，和在PVP K-30不存在下，平均值为0.68mg(图6，白色柱)。

[0102] 2.2.低剂量的美洛昔康，在不存在和存在各种不同浓度的PVP K-30的情况下[0103] 在更低剂量的美洛昔康(1.75g和1.25g)的情况下，观察到相同的PVP K-30的效应，即活性成分的释放在包含PVP K-30的那些环中更大，这随着该试剂的浓度增加而升高(图2和3)。另外，在具有最低剂量(1.25mg美洛昔康)的环中观察到PVP K-30的效应的饱和，如在图3中所显示的，其中无法分辨出在15％(SF-9)(圆圈)和20％(SF-10)(菱形)PVP K-30之间美洛昔康释放的差异。

[0104] 2.3.高剂量的美洛昔康，在不存在和存在各种不同浓度的PVP K-30的情况下[0105] 另一方面，测试了在PVP K-30不存在(SF-20)和存在(SF-21和SF-22)下包含高剂量的美洛昔康(3.0g)的环。在这些情况下，在第1至4天之间，不包含PVP K-30的环释放更大量的美洛昔康(5.94mg)，相对于具有5％(SF-21)和10％(SF-22)PVP K-30时所观察到的而言，后者分别相应于4.55mg和4.96mg(图4，灰色柱)。该效应可以通过下述方式而给出：大量的活性成分但没有包含在该环的聚合物交联结构中以用于调节该药物的释放的试剂，从而留下大量的活性成分可供用于立即释放。在随后的天(5至30天)内，从这些环中的美洛昔康的释放也随着PVP K-30的浓度增加而增加，其中对于0％、5％和10％PVP K-30，分别为2.01mg、2.31mg和2.8mg(图5，灰色柱)。同样地，在更长的时间内(31至90天)，依然观察到从这些环中的重大的美洛昔康释放，其中对于0％、5％和10％PVP K-30的浓度，达到1.07、
1.55和2.04mg(图6，灰色柱)。

[0106] 3.0g美洛昔康的剂量是所测试的最大剂量，并且相应地，用该剂量获得更高的美洛昔康释放，具有或没有PVP K-30。在15％PVP K-30存在下(SF-14，表3)低剂量的美洛昔康(1.75g)可以达到用3.0g美洛昔康但没有PVP K-30而观察到的释放。该效应在图7中观察到，其中比较了从在PVP K-30不存在下(SF-11)(三角形)或在15％PVP K-30存在下(SF-14)(正方形)具有1.75g美洛昔康的环中的释放与从包含3.0g美洛昔康但没有PVP K-30的环(圆圈)中的释放。

[0107] 类似地，包含2.25g美洛昔康但没有PVP K-30的环的释放水平比从包含更低剂量的美洛昔康(1.25g)且具有20％PVP K-30(SF-10)的环中的释放更低，如在图8中所观察到的和如在图4、5和6中将白色柱(0％PVP K-30)对带阴影线的柱(15％和20％PVP K-30)所进行比较的。

[0108] 2.4.其他的调整活性成分的释放的试剂

[0109] 包含剂量为1.75和2.25g的美洛昔康连同10％乳糖(SF-25和SF-27)、15％乳糖(SF-26和SF-28)、5％微晶纤维素(SF-29和SF-31)或15％微晶纤维素(SF-30和SF-32)的环，相比于包含美洛昔康但没有乳糖或没有微晶纤维素的环而言，在短时间内释放出更大量的美洛昔康，从而在更长的时间内达到与这些后者相同的释放水平。在图9中观察到10％和15％乳糖的效应，其在第1至19天之间产生更大的从环中的美洛昔康释放；但在第21至90天之间，释放水平在具有和没有乳糖的环之间不可区分。

[0110] 包含2.25g美洛昔康和0.1％(SF-23)或0.5％(SF-24)十二烷基硫酸钠的环也释放比不包含十二烷基硫酸钠的环更大量的药物，但仅在短时间内(第1至8天)。在第9至60天之间，在具有和没有该试剂的环之间未观察到差异，如在图10中对于包含0.5％十二烷基硫酸钠的环和不包含其的环所观察到的。

[0111] 还检验了更高浓度的SLS(1％)，但环未适当地固化，因此弃用它们。

[0112] 从这些结果中得出结论：仅用PVP K-30，可能获得相比于不具有该试剂的环而言更大的活性成分释放，在短时间和长时间内(直至至少90天)。在所检验的试剂中，没有一个获得类似的效应，要么在聚合步骤中在制备期间环未固化，要么在长时间下不具有释放差异。

[0113] 从包含PVP K-30作为调节释放的试剂的环中的最大的美洛昔康释放在甚至直至90天的时间内是持续的，其中所述释放总是比不包含该试剂的环的大。

[0114] 这些结果是完全令人惊奇的，因为没有什么使得能够预测包含PVP K-30的环具有如所观察到的那样的、与经检验的所有其他试剂不同的释放特性曲线。

[0115] 2.5.其他聚合物

[0116] 测试了由聚合物C和D形成的环(参见表2，GF-10)，其包含不同剂量的美洛昔康但没有PVP K-30。作为可推荐用于人用产品，弃用这些环，这是由于其所具有的物理特性(参见下面和表8)。无论如何，评价了包含2.25g美洛昔康的环的释放特性曲线，并且观察到其在整个记录时间内释放出相比于按照在表1中所描述的GF-1用聚合物A和B制造的环而言更大量的活性成分(图11)。

[0117] 这些结果证明，对于以阴道环形式的药学产品，所述环显示出具有高的且恒定的活性试剂释放速率的体外释放曲线是不够的，除了其他因素之外，其尤其还应当具有合适的物理特征，以符合终端产品的可接受性的要求。

[0118] 实施例3.环的物理特性

[0119] 除了对于达到使得能够获得治疗效果的组织水平来说所必需的活性成分释放特征之外，包含美洛昔康的阴道环还应当具有使其适合于阴道内施用的其他特性，除了某些对于使用者的可接受性的要求外。在这些特性之中，所述环应当是柔韧的以便使用者可以按压它以给予其对于将其插入阴道来说所必需的形状。此外，所述环应当具有光滑、均一、触觉柔软的表面，没有粘性和规则的稠度，即具有一定程度的柔软性以促进其应用。

[0120] 测试了具有各种不同剂量的美洛昔康的环，其以不同的浓度包含各种不同的调节活性成分的释放的试剂。在这些环中，评价了稠度(硬度)、柔韧性、多孔性、粘性和光泽度的特性。

[0121] 包含美洛昔康且具有PVP K-30作为调节释放的试剂的环取决于该试剂的浓度和在所述环中美洛昔康的量而具有不同的物理特性。PVP K-30的添加逐步地增加硬度，其中降低柔韧性和增加其多孔性。此外，在高剂量的PVP K-30和美洛昔康下，所述环的粘性明显地增加。

[0122] 这些观察结果在表8中清楚可见，其中紧邻调节所述活性成分的释放的试剂的浓度，列出了所使用的美洛昔康浓度。

[0123] 与阴道内施用的环所应当具有的特性相一致地，弃用具有较大稠度、不具有光泽度、很不柔韧或一点也不柔韧的以及明显多孔和粘性的那些环。如此，包含高浓度的美洛昔康和PVP K-30的环，即具有3g美洛昔康和5％或10％PVP K-30的环、具有2.25g美洛昔康和15％PVP K-30的环，对于阴道内施用来说是不合适的。

[0124] 所测试的其他调整释放的试剂也改变了包含美洛昔康的环的物理特性。在相同剂量的美洛昔康的情况下，包含乳糖的环具有比具有PVP K-30的环高的稠度即更大的硬度，如通过比较表8与表9的数据而观察到的。包含2.25g美洛昔康和乳糖的环的柔韧性比包含1.75g美洛昔康且具有该试剂(10％或15％)的环小得多。具有乳糖的环具有高的多孔性以及低水平的粘性和光泽度。在仅考虑物理特性的情况下，作为最终产品，包含高剂量的美洛昔康(2.5g)和乳糖(10％或15％)的环不是值得推荐的(表9)。

[0125]

[0126]

[0127] 具有美洛昔康和微晶纤维素的环具有适合于通过经阴道途径进行施用的稠度、柔韧性、粘性和光泽度的物理特性，尽管具有一定程度的多孔性；除了具有高剂量的美洛昔康(2.5g)和微晶纤维素(15％)的环之外，它们由于其高的稠度(硬度)和高的多孔性(粗糙的表面)而结果是不值得推荐作为最终产品(表9)。

[0128] 还测试了包含2.25g美洛昔康和0.1％或0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)的环。在这两种情况下，所述环均具有良好的物理特性(表9)，因此如果仅考虑这些参数，值得推荐它们作为最终产品。

[0129] 另一方面，用于制造环的备选聚合物(聚合物C和D，在表2中所定义的)也影响其物理特性。在制造过程中，在注射模子时，已经观察到包含这些聚合物的混合物比具有其他聚合物(聚合物A和B)的混合物显著地更浓稠和粘滞，这使其注射和模子充填由于不得不施加的压力而变得困难。所述环发生聚合(固化)，但结果是非常刚性、坚硬和很不柔韧，这使得使其保持折叠以模拟其阴道内施用情形是困难的。因此，由于高的稠度(硬度)、很低的柔韧性、一定的多孔性和粘性(表8)，这些环不值得推荐作为最终产品。

[0130] 实施例4.体内美洛昔康释放研究

[0131] 为了评价通过阴道途径的体内美洛昔康释放和吸收，在六位年龄在28和42岁之间且具有持续时间为28至32天的规律月经周期的健康女性志愿者中施用3种具有不同制剂的环。在施用包含美洛昔康(具有或没有调节试剂)的环后，测量活性试剂的血浆和子宫内膜水平。

[0132] 在该研究中所使用的环包括：1)1.75g美洛昔康，没有调节试剂；2)2.25g美洛昔康，没有调节试剂；和3)1.75g美洛昔康+15％PVP K-30。将这些环中的每一种在两位志愿者中进行施用。活性试剂和调节试剂的这些剂量是为体内研究而选择的，这是由于在体外释放研究中，在整个记录时间期间(1-90天)在它们之间具有在释放的美洛昔康量方面的显著差异，和此外还由于各个环的优异的物理特性。这些特征的整体使得值得推荐它们作为可能的最终产品。

[0133] 在其月经周期的第5天，所述女性安放阴道环，其中第1天是出血开始的那一天。在下列时间(在环施用后的小时)处抽取每位志愿者的血液样品：4、6、8、10、24、36、48、60、72、84、96、108、120、204、372、540和708。还在施用后4和36小时，和然后在第9(204小时)、16(372小时)、23(540小时)和30(708小时)天，获取子宫内膜活组织检查物。所有志愿者在其下一个月经周期开始(出血开始)(在第23和27天之间)时撤走环，并且在该第二个周期的第
5天重新将其插入。

[0134] 具有美洛昔康的阴道环对于女性月经周期的效应相对于激素避孕环而言具有重大的差异。市场上可得的激素环的撤走引起雌激素类和孕激素类的水平的突然降低，从而产生由于激素剥夺而造成的药理学月经。然而，当下一个月经期自发地和生理地开始时撤走具有美洛昔康的环，这以没有激素改变的方式发生。除此之外，撤走具有美洛昔康的环的时刻不必由使用者来记住，因为其月经周期开始的那一天(出血的第一天)指明这是撤走环的时刻，以在该周期的第5天重新插入同一个环或一个新环。

[0135] 在图12中，显示了在施用具有1.75g美洛昔康但没有调节试剂的环后所获得的血浆和子宫内膜美洛昔康水平。在血浆中美洛昔康的量非常低(圆圈)，并且仅获得接近0.08μg/mL的最大值。这在相应于OY轴的放大的图12的插入图中清楚可见。相反地，在组织中美洛昔康的水平(正方形)显著地更高，其中达到接近5μg/g组织的值。在血浆中和在子宫内膜中，在环施用后36小时之后均观察到恒定水平的美洛昔康释放，其中达到0.06μg/mL(血浆)和3.5μg/g组织(子宫内膜)的值。该行为持续进行直至取样的最后一天(对于血浆和组织，分别为第30天(708小时)和第23天(540小时))。在第30天不可能获取子宫内膜活组织检查物，因为大多数女性在处于其第二个周期的头几天中时有出血。如所已指出的，当该第二个周期的出血开始时，环已被志愿者撤走。志愿者持续带有所述阴道内环1至3个月的时间段，并且报告了容易插入和其撤走的容易。甚至使用其3个月的女性也告知，她们可能在其最初插入之后在下一个时期开始时撤走环和在月经结束时(预先设定为第5天)重新插入环以继续进行该疗法。

[0136] 在施用包含1.75g美洛昔康和15％PVP K-30的环后所获得的子宫内膜美洛昔康水平比用没有PVP K-30的环所获得的更高。在图13中，清楚地分辨出该效应。当施用包含调节试剂的环时，在样品中发现的美洛昔康量(三角形)平均为用没有调节试剂的环所获得的美洛昔康量(正方形)的2.4倍。另一方面，包含1.75g美洛昔康且具有15％PVP K-30的环(三角形)诱导出为包含2.25g美洛昔康但没有调节试剂的环(十字)的2.1倍的平均增加。在这些结果中，可能分辨出在阴道环施用后4小时之时在子宫内膜中的美洛昔康水平的峰值。可能的是，该峰值不是准确地出现在该时间处，其可以处于隐藏状态，这是由于在女性中可能获得的子宫内膜活组织检查物的低数目。尽管如此，结果是结论性的，并且使得能够指明用包含PVP K-30的阴道环在子宫内膜组织中所达到的美洛昔康量比用不包含该试剂的环所达到的美洛昔康量显著地更大，对于具有1.75g和2.25g美洛昔康的环均是如此。这些结果不能从体外释放试验(参见图5)中预测，因为尽管包含1.75g美洛昔康且具有15％PVP K-30的环相对于没有该试剂的环而言的在第5至30天之间体外美洛昔康释放的增加平均为2.2倍(而在子宫内膜中为2.4倍)，然而相对于包含2.25g美洛昔康但没有PVP K-30的环而言仅为1.61倍(而在子宫内膜中为2.1倍，图13)。也就是说，在子宫内膜中，对于具有1.75g美洛昔康且具有PVP K-30的环，获得了比可以预测的高得多的美洛昔康水平，相比于没有PVP和具有更大剂量的美洛昔康的环而言。

[0137] 在测量在血浆中的美洛昔康水平时，观察到与在子宫内膜组织中所观察到的不同的行为。如图14所显示的，尽管所发现的血浆值对于在1.75g美洛昔康的剂量下包含调整试剂PVP K-30的环来说是更大的(十字对圆圈)；但相对于没有PVP K-30且具有相同剂量的美洛昔康(1.75g)的环而言，仅具有1.1倍的血浆美洛昔康量的增加。体外释放结果(参见图5，带点的柱)给出在这两种类型的环之间的1.61倍的差异。然而，对于具有1.75g美洛昔康和15％PVP K-30的环，可以预测相比于包含更大剂量的美洛昔康(2.25g)但没有调整试剂的环而言高至2.2倍的血浆水平，基于其在体外释放中的行为(图5，涉及15％PVP K-30的带点的柱对涉及0％PVP K-30的白色柱)；但对于血浆水平的效应颠倒过来，因为对于包含2.25g美洛昔康的环比对于具有1.75g美洛昔康和15％PVP K-30的环更高(1.83倍)(图14，三角形对十字)。

[0138] 这些结果是完全出乎意料的和不可预测的，因为在体外释放中观察到在PVP-K30存在下美洛昔康释放的增加，这取决于在所述环中该试剂的浓度。这无法使得能够反映出，在体内将会获得更高的在组织中的美洛昔康浓度而不增加血浆药物浓度。甚至不可能预测，在没有调整试剂的环中美洛昔康的高浓度可以比用具有PVP K-30的环所获得的大得多地增加血浆药物水平；然而，在组织水平上具有相反的行为，即用包含PVP K-30的环获得比没有该试剂的环更高的美洛昔康浓度，即使当环包含更高剂量的该药物时。

[0139] 从体外释放结果中预期，在相同的美洛昔康浓度下，具有PVP K-30的环提供比没有PVP K-30的环更高的美洛昔康浓度，在血浆和子宫内膜水平上均是如此；但是已经获得了令人惊奇的结果，其显示用包含PVP的环在原位组织中达到了更高的药物水平，而不影响血浆浓度。

[0140] 在增加环中的美洛昔康量(没有添加PVP K-30)以便获得在子宫内膜中的更高的浓度时，血浆药物浓度也将增加(图14)。因此，为了获得更高的组织浓度而不增加血浆浓度，在环中共施用美洛昔康和PVP而不增加环中的美洛昔康剂量就足够了(图13)。

[0141] 当以片剂形式通过口服途径施用7.5mg美洛昔康的剂量时，在4.9小时之时获得了1.05μg/mL的最大血浆浓度( Label 在线发表于：http://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2011/020938s021,
021530s009lbl.pdf)。当在年长女性中通过口服途径施用15mg的胶囊时，在6小时之时获得了3.2μg/mL的浓度。在本发明中，当施用包含1.75g美洛昔康和15％PVP K-30的阴道内环时，在8小时之时获得了0.085μg/mL的最大血浆浓度。以这些非常低的全身美洛昔康水平(为通过口服途径所观察到的1/37至1/12的级别)，阴道环的施用是非常安全的，因为COX-2的抑制剂(例如，美洛昔康)自身的副作用出现的可能性被显著地降低了。可强调的是，当施用所述阴道环时，不发生美洛昔康的已知的胃肠效应，并且消除了每天施用的需要，因为每月或者每两个或三个月一次插入相同的环就足够了。