一种用于制备重氮烷的方法

摘要

本发明涉及形成重氮烷的方法。本发明的一个方面提供了用于由起始材料制备N‑烷基‑N‑亚硝基化合物的方法，所述方法包括使用三元酸对胺进行酸化。本发明的第二方面提供了用于制备重氮烷的方法，所述方法包括使N‑烷基‑N‑亚硝基化合物与碱和相转移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂。

权利要求

1.一种用于制备重氮甲烷的方法，所述方法包括在反应混合物中使N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮与碱和相转移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂；

制备重氮甲烷期间形成的有机副产物作为不连续相与反应混合物分离。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵(TBAB)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述TBAB以0.1摩尔％至2摩尔％之间的量使用。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述TBAB以1摩尔％的量使用。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述反应在0℃至40℃之间的温度发生。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在小于10℃的温度发生。

7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在10℃的温度发生。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱以10重量％至50重量％之间的浓度存在。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱以50重量％的浓度存在。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机副产物在从所述反应混合物中回收后不需要纯化。

11.根据权利要求1或10所述的方法，其中，所述有机副产物是异亚丙基丙酮。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在水存在的情况下发生。

13.一种用于从异亚丙基丙酮起始材料制备N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的方法，包括使用磷酸对胺进行酸化。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述磷酸以75％的浓度存在于水溶液中。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，磷酸钠盐作为所述反应的副产物产生并且在水相中接近于饱和。

16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮作为不连续相与反应混合物分离。

17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮能够在不使用有机溶剂的情况下与所述反应混合物分离。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮在被回收后不需要进行纯化。

19.一种用于从异亚丙基丙酮形成重氮甲烷的方法，包括权利要求1至12中任一项所述的方法和权利要求13至18中任一项所述的方法。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，权利要求1至12中任一项所述的方法的产物在被用于权利要求13至18中任一项所述的方法之前没有纯化。

21.根据权利要求19或20所述的方法，其中，在制得所述重氮甲烷之后所述异亚丙基丙酮作为不连续相与所述反应混合物分离。

22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述异亚丙基丙酮在从所述反应混合物中回收后不需要纯化。

23.根据权利要求19所述的方法，其中，中间体是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。

说明书

一种用于制备重氮烷的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及重氮烷的制备。一个方面提供了用于从N-烷基-N-亚硝基化合物制备重氮烷的改进方法。还描述了用于制备所述N-烷基-N-亚硝基化合物的改进方法。还提供了使用由前述方面所述的方法制备的重氮甲烷形成叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)的方法。

背景技术

[0002] 重氮烷是有机合成中的重要化合物，并且一般在诸如NH键、OH键或酸键的醚化之类的反应中或者在杂环化合物的合成过程中被用作中间体或反应物。它们还用于在温和条件下进行的加成和插入反应中。

[0003] 重氮甲烷是一种具有高度反应性的气体，在化学合成中具有广泛的用途。它一般用作各种化合物的甲基化试剂，以及用于酮的链延伸或扩环和酮向环氧化合物的转变中。它一般还用于与烯烃发生的环加成反应以制备环丙基或含氮的杂环。重氮甲烷还具有药学用途，例如在包括对抗HIV的那些物质在内的病毒蛋白酶抑制剂的形成中具有药学用途，特别是在需要增加碳原子而不牺牲氨基酸的手性或不影响分子的其他部分的情况中具有药学用途。

[0004] 重氮甲烷是一种危险的试剂。它不仅是一种致癌物质，而且还是一种过敏原，并且具有高度的毒性。而且，它还具有高度爆炸性，这使得在其合成过程中造成问题。

[0005] 从N-烷基-N-亚硝基化合物合成重氮甲烷在本领域中是已知的并且一般涉及碱的加成。常用的N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(“Liquizald”)，N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的制备在本领域中也是已知的。N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮常由异亚丙基丙酮制得，而异亚丙基丙酮然后与甲胺反应形成中间体胺。该中间体胺然后用酸和亚硝酸盐来源处理而形成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相对于其他常用的N-烷基-N-亚硝基化合物如Diazald具有各种优点，这些优点包括稳定性、成本或可获得性。

[0006] 从异亚丙基丙酮制备N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮及其在制备重氮甲烷中的用途首次由Jones和Kenner(Journal of the Chemical Society，1933，p363-368)描述。该方法使用一元盐酸对中间体胺进行酸化，不过对酸的用量没有规定。酸化后，使用乙醚对溶液进行萃取以移除残留的异亚丙基丙酮并对N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮产物进行蒸馏。所述蒸馏具有潜在的危险性，因为据报道该产物在受热的时候是不稳定的。

[0007] 通过将乙醚中的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮溶液与由乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、2-戊醇和叔丁醇生成的各种醇钠反应并加热溶液以回收重氮甲烷的醚溶液，从经纯化的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮生成重氮甲烷。收率从0％(使用叔丁醇的钠盐)到83.5％(使用异丙醇的钠盐)。

[0008] 在后来的出版物中，Adamson和Kenner(Journal of the Chemical Society，1937，p1551-1556)描述了一种用于生成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的改进方法，其中使用一元乙酸。该方法形成在《有机合成》发表的基础(Organic Synthesis，Coll Vol.3p.244(1955)；Vol.25，p.28(1945))。该方法生成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮，基于异亚丙基丙酮的收率为70％至80％，但是需要使用乙醚反萃取以实现这种收率。

[0009] 使用在异丙醇/醚中的异丙醇钠在70℃至75℃生成重氮甲烷已有描述，其中获得45％至60％的重氮甲烷收率。描述了在50℃至55℃使用在环己醇/醚中的环己醇钠的另一种方法，该方法获得77％至84％的重氮甲烷收率。还描述了用于生成气体重氮甲烷的方法，该方法通过将N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的苯甲醚溶液与环己醇钠反应而获得
65％的重氮甲烷收率。

[0010] US5817778描述了相转移催化剂用于从在有机溶剂中由N-烷基-N-亚硝基化合物生成重氮甲烷的应用。所述相转移催化剂增加了水相中的反应物和有机相中的一种反应物之间反应的速度。所述溶剂被用来防止重氮甲烷的爆炸，并与重氮甲烷共蒸馏，使得所产生的蒸汽中的重氮甲烷的量保持在安全界限内。然而，在US5817778中限定的N-烷基-N-亚硝基化合物没有包括N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。

[0011] WO0147869公开了用于从N-烷基-N-亚硝基化合物在诸如DMSO之类的溶剂中生成重氮甲烷的连续方法，其中以N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮作为例示性的N-烷基-N-亚硝基化合物。

[0012] US2007/0249817参照以上WO专利并且描述了用于使用减压法将作为气体产生的重氮甲烷移除的方法。

[0013] US3963698公开了在碱存在的情况下使用在1，2-二甲氧基乙烷和水溶液中的N-甲基-N-亚硝基脲制备重氮甲烷。在该反应中，1，2-二甲氧基乙烷被用作溶剂并且以与水的比例为5∶1存在，由此形成单相均质溶液。

[0014] Helv Chim Acta(Vol63(4)，1980，p887-891)中公开了N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮分解形成重氮甲烷，其中公开了在甲苯存在的情况下在低温使用氢氧化钾。

[0015] 重氮甲烷在很多化学反应中作为反应物和中间体的重要性及其毒性和爆炸性意味着需要以高收率形成重氮甲烷并且还保持所需的安全标准的方法。通过消除蒸馏步骤的需要可以增加安全性。而且，使用某些有机溶剂可能造成环境和废物处理问题，使得消除对这些溶剂的需要也将是有利的。

[0016] 虽然本发明将结合某些优选的实施方式进行描述，但是没有将本发明限于特定实施方式的意图。相反，旨在覆盖所有可选的、改进的和等同的方法，如同它们可以包括在本发明的由所附权利要求所限定的范围内那样。

发明内容

[0017] 本发明的一个方面提供了用于制备重氮烷的方法，所述方法包括使N-烷基-N-亚硝基化合物与碱和相转移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂。

[0018] 相转移催化剂被定义为促进反应物从一相向其中发生反应的另一相中迁移的催化剂。相转移催化剂是非均相催化的一种特殊形式。

[0019] 在一个实施方式中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵(TBAB)。在另外一些实施方式中，所述TBAB以大于0.1摩尔％，优选为0.1摩尔％至2摩尔％之间，更优选为0.1摩尔％至1摩尔％之间，最优选为1摩尔％的量使用。

[0020] 在其他一些实施方式中，所述反应在0℃至40℃之间的温度发生，优选在0℃至20℃之间的温度发生，最优选在0℃至10℃之间的温度发生。在另外一个实施方式中，所述反应在10℃的温度发生。在这些范围内的低温较为安全，并且限制了在重氮甲烷/氮气物流中的水蒸气的量。

[0021] 在一个实施方式中，所述碱以10重量％至50重量％之间的浓度存在。所述碱优选以50重量％的浓度存在。这种浓度的使用起到使所得的重氮烷稳定的作用，重氮烷的半衰期随着浓度的增加而增加。例如，重氮甲烷在水中具有约35秒的半衰期，而在50％的NaOH中的半衰期为28880秒(8小时)。

[0022] 在其他一些实施方式中，所述反应在水存在的情况下发生。

[0023] 本发明方法的重氮烷收率高。在一些实施方式中，重氮烷的收率大于75％。优选的是，重氮烷的收率为约90％。

[0024] 在一个实施方式中，所述重氮烷是重氮甲烷。在其他一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-甲基-N-亚硝基化合物。在其他一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物具有如下通式：

[0025]

[0026] 其中，R1、R2、R3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基(alkoxy)、烷氧基化基团(alkyloxy)、烷氧基(alkyloxy)、链烯氧基或烷氧基烷基(alkoxyalkyl)，R6是烷基并且R5是7 7 7 7
OR、NR或R，其中R是氢或烷基。

[0027] 在本发明的一些实施方式中，当R5是R7时，在重氮烷制备中形成有机副产物，其作为不连续相与反应混合物分离。优选的是，所述有机副产物不需要从所述反应混合物中回收后纯化。在其他一些实施方式中，这种有机副产物随后可以用来制备另外的N-烷基-N-亚硝基化合物。

[0028] 在其他一些实施方式中，所述有机副产物具有如下通式：

[0029]

[0030] 其中，R1、R2、R3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷氧基烷基，并且R5是OR7、NR7或R7，其中R7是氢或烷基。在另外一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(N-nitroso-β-methylaminoisobutyl methyl ketone)(Liquizald)，所述有机副产物是异亚丙基丙酮和/或所述重氮烷是重氮甲烷。

[0031] 本发明的另一个方面涉及一种用于从起始材料制备N-烷基-N-亚硝基化合物的方法，所述方法包括使用三元酸对胺进行酸化。三元酸的使用降低了并且优选消除了所得产物中的酸污染。

[0032] 在其他一些实施方式中，所述三元酸是磷酸。在另外一些实施方式中，所述磷酸以60％至80％的浓度存在于水溶液中。优选的是，所述磷酸以75％的浓度存在于水溶液中。

[0033] 使用本发明的方法的N-烷基-N-亚硝基化合物的收率高。优选的是，N-烷基-N-亚硝基化合物的收率为约80％。

[0034] 在另外一些实施方式中，所述反应使得作为副产物产生的磷酸钠盐在水相中接近饱和。优选的是，所述反应在搅拌(stir out)和分离阶段的过程中在15℃至25℃之间的温度发生。在本发明的又一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物作为不连续相与所述反应混合物分离。

[0035] 在其他一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物可以容易地与所述反应混合物分离，不需要使用有机溶剂。在其他一些实施方式中，在所述N-烷基-N-亚硝基化合物被回收后不需要对其进行纯化。

[0036] 在其他一些实施方式中，所述起始材料具有如下通式：

[0037]

[0038] 其中，R1、R2、R3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷氧基烷基，并且R5是OR7、NR7或R7，其中R7是氢或烷基。

[0039] 在一个实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-甲基-N-亚硝基化合物。在其他一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物具有如下通式：

[0040]

[0041] 其中，R1、R2、R3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基6 5 7 7 7 7
或烷氧基烷基，R是烷基并且R 是OR、NR或R ，其中R 是氢或烷基。在又一些实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮和/或所述起始材料是异亚丙基丙酮。

[0042] 本发明的另一个方面涉及从起始材料形成重氮烷的方法，所述方法包括两个上述方面的方法。在一个实施方式中，第一方面的产物在被用于第二方面的方法中之前不需要纯化。

[0043] 在一些实施方式中，当R5是R7时，所述起始材料在所述重氮烷的制备中形成，并且作为不连续相与所述反应混合物分离。优选的是，所述起始材料在被从所述反应混合物中回收后不需要纯化。在又一些实施方式中，所述起始材料是异亚丙基丙酮，中间体是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮和/或所述重氮烷是重氮甲烷。

[0044] 本发明的最后一个方面提供了使用由前述方面的方法制备的重氮甲烷来形成叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)的方法。

具体实施方式

[0045] 从N-烷基-N-亚硝基化合物制备重氮烷

[0046]

[0047] 使用碱从N-烷基-N-亚硝基化合物制备重氮烷在现有技术中是已知的。用于根据本发明制备重氮烷的例示性方法略述于上述方案1中。在以上实施方式中，重氮烷是重氮甲烷，N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮并且反应的有机副产物是异亚丙基丙酮。以上方法可以连续进行或者分批进行。

[0048] 本发明包括使用相转移催化剂。所述相转移催化剂优选以催化量存在。可以使用任何已知的相转移催化剂，例如季铵、磷盐、冠醚、乙二醇醚。优选的是，这种相转移催化剂是TBAB。在一个实施方式中，TBAB以1摩尔％的量存在，不过超过0.1摩尔％，优选在0.1摩尔％至2摩尔％之间，甚至更优选在0.1摩尔％至1摩尔％之间的任何量都可以使用。已经表明所述相转移催化剂有利地影响收率，与没有所述催化剂的反应的收率相比，显著地增加了收率。

[0049] 上述反应在没有存在有机溶剂的情况下发生，以前认为有机溶剂是必需的。而且，在反应后不需要使用有机溶剂来分离反应产物，并且不需要纯化步骤。消除对有机溶剂的需要不仅降低本发明的方法的成本(与现有技术的那些方法相比)，而且还具有有利的环境和废物处理之意。

[0050] 在其他一些实施方式中，当R5是R7时，在产生重氮烷之后，重氮烷形成的有机副产物作为密度较小的上相与反应混合物分离。在进一步优选的实施方式中，所述有机副产物可以容易地通过简单的液-液分离而从反应混合物中移除。这是可能的，因为在所述反应混1
合物中没有其他的有机化合物。在又一个实施方式中，通过H NMR分析，以这种方式回收的有机副产物与新鲜材料相同，因此可以被循环利用。

[0051] 上述反应中使用的碱可以是任何无机碱金属碱。优选的是，所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。所述碱可以以10重量％至50重量％之间的浓度存在，优选以50重量％的浓度存在。最优选的是，所述碱为50％氢氧化钾水溶液。

[0052] 在一个实施方式中，所述反应在0℃至40℃之间的温度发生，优选在0℃至20℃之间的温度发生，最优选在0℃至10℃之间的温度发生。在另一个的实施方式中，所述反应在10℃的温度发生。

[0053] 来自以上方法的重氮烷的收率高。优选的是，所述收率超过75％。更优选的是，所述收率为约90％。

[0054] 重氮烷产物优选作为气体产生，以能够方便地将重氮烷产物和反应混合物分离。在另一个实施方式中，所述重氮烷可以与氮气(由于氮气鼓泡)组合收集。

[0055] 在本发明的一个实施方式中，上述反应使用氮气表面下连续鼓泡进行。所述鼓泡有助于反应混合物的混合并且帮助将重氮烷气体从反应混合物中置换出来。优选的是，鼓泡稀释气体的流速使得重氮烷气体的浓度保持在爆炸水平以下，特别是当所述重氮烷是重氮甲烷的时候。当所述鼓泡稀释气体是氮气时，氮气中的重氮甲烷的浓度优选低于14.7％的爆炸限。

[0056] 在另外一些实施方式中，上述方法在常压进行。在又一些实施方式中，上述方法在亚大气压进行。

[0057] 在本发明的一个实施方式中，如方案1所示，N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮在小于10℃的温度使用50％氢氧化钾水溶液和1摩尔％的TBAB处理，以形成重氮甲烷和异亚丙基丙酮。在整个方法中使用氮气表面下连续地进行气体鼓泡。

[0058] N-烷基-N-亚硝基化合物的制备

[0059]

[0060] 将脂族胺加成到起始材料中以形成中间体胺然后将酸和碱金属亚硝酸盐加成以制得N-烷基-N-亚硝基化合物的一般方法在本领域中是已知的。用于根据本发明制备N-烷基-N-亚硝基化合物的一个例示性方法在以上方案2中略述。在上述实施方式中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮，并且起始材料是异亚丙基丙酮。上述方法可以连续进行或者分批进行。

[0061] 本发明的一个方面涉及使用三元酸对胺进行酸化。可以使用任何的三元酸，例如磷酸或柠檬酸。在另一个实施方式中，所述三元酸是磷酸。优选的是，所述磷酸是60％至80％之间的磷酸水溶液，最优选为75％的磷酸水溶液。已经发现，使用三元酸令人惊讶地减少N-烷基-N-亚硝基产物的酸污染，可以使用亚化学计量的量的酸。优选的是，消除了产物的酸污染。

[0062] 而且，已表明上述方法的收率比现有技术的方法的收率高。优选的是，N-烷基-N-亚硝基化合物的收率为约80％，不需要萃取步骤。

[0063] 本发明的另一个方面涉及上述方法，该方法不包括为获得最终产物而进行的纯化步骤或萃取步骤。相反，在老化成上层有机相后，N-烷基-N-亚硝基化合物从反应混合物中分离出来。这由作为反应的副产物产生的磷酸钠盐在水相中接近饱和的事实而优化。高水平的盐饱和度降低了N-烷基-N-亚硝基化合物在水相中的溶解度，确保了高收率和产物的纯净分离。然后可以在没有使用可能包括额外的有机溶剂的进一步方法或蒸馏反应的情况下容易地从反应混合物中移除产物。优选的是，反应在搅拌和分离阶段在15℃至25℃之间的温度发生。

[0064] 在本发明的一个实施方式中，如方案2所示，异亚丙基丙酮与40％的甲胺水溶液反应，形成中间体胺。使用75％的磷酸水溶液对所述中间体胺进行酸化，然后与30％亚硝酸钠水溶液反应。在老化成上部有机相之后，N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮从所述反应混合物中分离出来。

[0065] 适用于以上方法的试剂例如可选的脂族胺在本领域中是已知的。用于以上反应的优选的试剂在表1中略述。

[0066] 表1

[0067]

[0068]

[0069] ＊通过1H NMR测得的β/α异构体的比率

[0070] 从起始材料使用N-烷基-N-亚硝基化合物中间体制备重氮烷

[0071] 在本发明的另一个方面，提供了用于从起始材料使用作为中间体的N-烷基-N-亚硝基化合物制备重氮烷的方法，所述方法包括前两个方面的反应。在一个实施方式中，所述起始材料是异亚丙基丙酮，中间体是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮，并且所述重氮烷是重氮甲烷，如方案1和2中所示。

[0072] 本发明的一个实施方式提供了当R5是R7时，所述起始材料在产生重氮烷之后作为密度较低的上相与反应混合物分离。在进一步优选的实施方式中，所述起始材料可以通过简单的液-液分离法容易地从所述反应混合物中移除。在进一步优选的实施方式中，通过1H NMR分析，以这种方式回收的起始材料与新鲜材料相同。这种起始材料然后可以在随后的反应中使用而不需要纯化。

[0073] 在另一个实施方式中，上述方法在常压进行。在又一些实施方式中，上述方法在亚大气压进行。

[0074] 本发明的方法比现有技术中公开的那些方法便宜。例如，在WO01/47869公开的方法以约￡4.15/摩尔的成本制备重氮甲烷。相反，本发明在没有循环利用异亚丙基丙酮的情况下以约￡0.62/摩尔的成本制备重氮甲烷，并且在循环利用异亚丙基丙酮的情况下以￡0.28/摩尔的成本制备重氮甲烷。

[0075] 用于使用重氮甲烷制备叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)的方法

[0076]

[0077] 在本发明的最后方面中，提供了使用由以上实施例的方法制得的重氮甲烷制备叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)的方法。Boc-CK是用于制备HIV蛋白酶抑制剂例如阿扎那韦(Atazanavir)和福沙那韦(Fosamprenavir)的中间体。

[0078] 在一个实施方式中，从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮制备重氮甲烷，如以上方案3中所示的那样。由本发明的反应制得的重氮甲烷处在气相中，因此如果需要的话以上反应可以使用处在不同溶剂中的底物进行。这进一步证明本发明的反应的通用性和效用。

[0079] 实施例

[0080] N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的制备

[0081] 给2L玻璃反应器装配500mL加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。

[0082] 1.向反应器装入39.7％甲胺水溶液(230g)并冷却至10℃。

[0083] 2.当温度达到7℃时，开始添加异亚丙基丙酮(300g)。将温度控制在10℃至15℃之间。总添加时间为57分钟。

[0084] 3.用5分钟将澄清淡橙色溶液加温至22℃，然后在该温度搅拌60分钟。

[0085] 4.用5分钟将溶液冷却至10℃。用60分钟添加75％磷酸(310.2g)。将温度保持在15℃至20℃之间。在添加过程中，混合物变得更加粘稠。添加结束时的pH为6.65。

[0086] 5.用8分钟在10℃至15℃之间添加30％亚硝酸钠水溶液(771.3g)。

[0087] 6.在20℃至25℃之间搅拌混合物18.3小时，然后静置1小时。

[0088] 7.将下部水相(1122g，pH＝5.76)与上部产物N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相(466.6g，73.4％活性物，基于异亚丙基丙酮的收率为79％)分离。通过1H NMR分析在d6-DMSO中的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相，其结果显示在表2中。

[0089] 表2

[0090]

[0091] 该过程同时具有鲁棒性和可重复性，如下表3所示。该表显示了上述方法的另外4个重复的结果。

[0092] 表3

[0093]

[0094] 这与使用一元酸或二元酸时的情况相反。例如，当使用乙酸代替磷酸进行上述方法时，所产生的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮具有如下表4所示的通过1H NMR测得的组成。表2的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相的使用导致比使用如表4中略述的所述相时的重氮甲烷的收率高39％。

[0095] 表4

[0096]化合物 含量测定(由NMR测得的重量％)
异亚丙基丙酮 13.1％
N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮 79.5％
水 1.0％
乙酸 6.4％

[0097] 通过以上方法产生的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相可以用于从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮制备重氮甲烷，如下文所讨论的那样，无需任何进一步的纯化步骤。

[0098] 从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮制备重氮甲烷

[0099] 向100mL反应容器中装入50％氢氧化钾水溶液(10.0g)和四丁基溴化铵(TBAB)相转移催化剂。在搅拌的同时将溶液冷却至10℃。用60分钟将N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(10.0g)添加至溶液中，并在使用氮气表面下连续鼓泡的同时将反应温度保持为10℃。将排出气体鼓泡至100mL的1M的在二甲氧基乙烷(DME)中的苯甲酸中。完成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的添加之后，再继续进行氮气鼓泡30分钟。通过使用0.5M氢氧化钠使用酚酞指示剂滴定DME溶液来确定残留苯甲酸的浓度。由苯甲酸的消耗量确定重氮甲烷的收率。

[0100] 如下表5中所示，第1至4轮分别使用1.0、0.5、0.1和0.0摩尔％的TBAB。第5轮使用1.0摩尔％的TBAB但是通过施加真空(200毫巴)并将氮气流速降低至0.05L/min(升/分钟)实现了重氮甲烷的质量传递。所得收率显示在表5中。

[0101] 表5

[0102]

[0103] 如表5所示，TBAB的浓度对重氮甲烷收率具有显著的影响，最大收率在TBAB的量为1.0摩尔％时获得。

[0104] 在不同的反应温度从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮制备重氮甲烷-动力学分析

[0105] 所有动力学实验都使用50mL的三颈圆形容器进行，该圆形容器装配有15mm×10mm磁力搅拌子。向该容器装入50％KOH(20g)和TBAB(0.3g)。在以约1000rpm搅拌并使用氮气以0.55L/min的速度进行表面下鼓泡的同时用10至15分钟将混合物平衡至所需的反应温度。
经计算，顶部空间中的氮气驻留时间为2.9秒。

[0106] 按一次加入的方式添加N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(10g粗品，7.34g活性物)。将重氮甲烷/氮气排出物流鼓泡到在500mL容器中的被冷却至约5℃的苯甲酸(6.0g)的二氯甲烷(150mL)溶液中。使用采样间隔为60秒的Mettler Toledo SiComp衰减全反射ReactlR探头连续监测苯甲酸向苯甲酸甲酯的转化。

[0107] 每个反应显示出1分钟至6分钟之间的诱导时间，这与在相转移催化条件(例如Org.Chem.1983，48，1022-1025)下其他氢氧化物离子引发反应完全吻合。诱导源自于[Q+OH-]离子对需要达到有机相中的平衡浓度。反应在初始引发期后遵循准一级动力学，活化能(Ea)为69.5kJ mol-1(16.6千卡/摩尔)，并且指前因子(A)为9.18×109摩尔-1秒-1。横跨所研究的温度范围的半衰期和诱导时间一起在下表6中显示。

[0108] 表6

[0109]温度℃ 半衰期(分钟) 诱导时间(分钟)
0 30.8 ～5.5
10 8.0 ～3.5
20 2.1 ～2.5
30 1.2 ～1.5
40 0.6 ～1.5

[0110] 从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮规模制备重氮甲烷

[0111] 向适当玻璃衬里的反应容器装入50％KOH溶液(1296kg)。然后装入TBAB催化剂(26.4kg，2摩尔％)。将容器内容物冷却至10℃并充分搅拌。以8kg/hr(千克/小时)的速度表面下添加氮气并且以34kg/hr的速度将氮气添加至容器的顶部空间中。以27kg/hr的速度添加N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(100％活性物)。重氮甲烷/氮气排出物流为10体积％浓度。使气体物流经过气液分离器和附装至所述容器的填充洗涤塔。底物溶液(例如Boc混合酐)从另一个容器在连续循环环路上流动经过所述洗涤塔。在10℃，N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的半衰期为8分钟，并且N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮供给速度为27kg/hr，在容器中没有累积N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。

[0112] 这个过程生成的重氮甲烷能够在24小时的时间内转化542kg的Boc混合酐(100％活性物)。

[0113] 使用从N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮生成的重氮甲烷制备叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)，一种用于制备诸如阿扎那韦和福沙那韦之类的HIV蛋白酶抑制剂的中间体

[0114] Boc混合酐的制备

[0115]

[0116] 给250mL玻璃反应器装配250mL加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。

[0117] 1.将Boc-Phe(20.93g)溶解在锥形烧瓶中的二氯甲烷(100mL)中。在搅拌的同时按一次加入的方式添加N-甲基吗啉(8.78g)。将澄清无色的溶液转移至加料漏斗中。

[0118] 2.向反应器中装入在二氯甲烷(42mL)中的氯甲酸乙酯(10.27g)溶液，并冷却至5℃至10℃之间。

[0119] 3.在5℃至10℃之间用2分钟添加Boc-Phe/NMM/二氯甲烷。完成添加后搅拌混合物5分钟。

[0120] 4.将含有沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐白色固体的反应混合物转移至500mL分离漏斗中。用水(50g)然后用盐水(50g)洗涤该混合物。将下部澄清无色的混合酐溶液转移至500mL反应容器中并按下文所述使用。

[0121] 5.通过HPLC分析样品，其指示Boc-MA的面积％响应值为98.3％。

[0122] 重氮甲烷和Boc-重氮甲酮的制备

[0123]

[0124] 1.给250mL的三颈容器装配磁力搅拌器、氮气鼓泡管、N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮添加注射泵和重氮甲烷排放鼓泡管。向所述容器装入50％KOH溶液(50g)和TBAB(0.75g)并将混合物冷却至10℃。

[0125] 2.使用孔隙度2烧结物(porosity 2 sinter)以0.4L/min的流速(由VA计量器控制)将氮气鼓泡到溶液中。

[0126] 3.用120分钟使用注射泵添加N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(50g)(流速＝0.42g/min)。

[0127] 4.将反应器中产生的重氮甲烷/氮气经由孔隙度为2的烧结物排放到装有上文所制备的混合酐溶液的500mL的三颈容器中。反应温度保持在5℃。给所述容器装配磁力搅拌器和干冰冷凝器。注：冷凝器排放气体使用1301型光声FT-IR气体分析仪分析残留的重氮甲烷。

[0128] 完成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的添加后，继续鼓泡氮气25分钟。再在5℃将澄清淡黄色重氮甲酮溶液搅拌2小时。HPLC分析表明Boc-DAK的面积％响应值为96.9％。DAK在下一阶段中直接使用。

[0129] 从Boc-重氮甲酮制备Boc-氯甲酮

[0130]

[0131] 1.将来自前文方法的Boc-DAK溶液冷却至5℃。按小等份试样添加浓(37％）盐酸。在添加了14.0g的酸后，消耗了所有的Boc-DAK。注意在HCl添加的过程中放出氮气。

[0132] 2.将澄清淡黄色溶液转移至500mL分离烧瓶中。将下部产物溶液与上部橙色水相分离(8.3g，pH＜1)。

[0133] 3.用水(50mL)洗涤产物相。水性洗涤液的pH为约7。

[0134] 4.使用盐水(50mL)洗涤所述产物溶液。

[0135] 5.浓缩澄清淡黄色Boc-CK溶液(237.7g)以得到深黄色浆料(61.7g)。

[0136] 6.将所述浆料与庚烷(158g)混合并加热至65℃以溶解所有的固体。首先将澄清淡黄色溶液冷却至室温，然后在0℃至5℃之间进一步冷却1小时。

[0137] 7.形成了非常深的白色结晶物质，使用布氏过滤器通过54微米滤纸将所述结晶物质过滤。使用预冷庚烷(2×25g)洗涤滤饼，然后在过滤器上抽吸干燥21小时。

[0138] 8.获得作为白色固体的Boc-CK(19.6g)，由HPLC测得的面积％响应值为97.2％。基于Boc-Phe的摩尔收率＝81.1％(基于含量测定的面积％)。

[0139] 在甲苯中制备Boc-混合酐

[0140] 给1500mL玻璃反应器装配500mL加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。

[0141] 1.将Boc-Phe(63g)溶解/悬浮在锥形烧瓶内的甲苯(354mL)中。在搅拌的同时按一次加入的方式添加N-甲基吗啉(26.4g)。将澄清无色的溶液转移至加料漏斗。

[0142] 2.向所述反应器装入在甲苯(300mL)中的氯甲酸乙酯(30.9g)溶液并冷却至5℃至10℃之间。

[0143] 3.然后用2分钟在5℃至10℃之间添加Boc-Phe/NMM/甲苯溶液。完成添加后，将混合物搅拌5分钟。

[0144] 4.将含有沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐白色固体的反应混合物转移至2000mL分离漏斗中。使用水(250mL)然后使用盐水(250mL)洗涤所述混合物。使用约3g无水硫酸镁干燥上部稍不透明无色的混合酐相，得到澄清无色的Boc-混合酐溶液，将该酐溶液转移至1000mL反应容器中并按下文所述使用。

[0145] 在甲苯中制备重氮甲烷和Boc-重氮甲酮

[0146] 1.给500mL的三颈容器装配磁力搅拌器、氮气鼓泡管、N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮添加注射泵和重氮甲烷排放鼓泡管。向所述容器装入50％KOH溶液(216g)和TBAB(4.4g)。TBAB没有溶解。使用冰/水浴将混合物冷却至10℃。

[0147] 2.使用孔隙度2烧结物以600mL/min的流速(由VA计量器控制)将氮气鼓泡到溶液表面下。

[0148] 3.使用注射泵用4小时添加N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(146.6g)(流速为36.3g/hr)。

[0149] 4.经由3mm id玻璃管将反应器中产生的重氮甲烷/氮气排放到装有如上所制备的Boc-混合酐溶液的1000mL三颈容器中。将反应温度保持在5℃。给所述容器装配磁力搅拌器、干冰冷凝器和SiComp ReactlR探头。以1分钟的间隔收集在线FTIR光谱。使用1301型光声FT-IR气体分析仪分析冷凝器排放气体的残留重氮甲烷。

[0150] 5.在整个四小时的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮添加过程中以规则间隔获取MA/DAK反应溶液样品用于HPLC分析。

[0151] 6.在N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮添加完成之后，再继续进行氮气鼓泡直到ReactlR图保持平坦为止。在线ReactlR数据和离线HPLC数据均表明转化平顺。在N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮供给停止后约3小时，ReactlR图变平。通过ReactlR在溶液中没有观测到重氮甲烷。排放气体使用1301型光声气体分析仪进行分析。这表明通向洗涤器的排气中的低的重氮甲烷的ppm浓度。

[0152] 在甲苯中从Boc-重氮甲酮制备重氮甲烷和Boc-氯甲酮

[0153] 1.将以上制得的Boc-DAK溶液冷却至5℃。以4.68g等份试样添加浓(37％)盐酸，并且在每次添加后采集反应混合物样品用于HPLC分析。在添加24.4g的酸后，消耗了所有的Boc-DAK。氮气在添加每个等份试样HCl后放出。

[0154] 2.将澄清淡黄色的溶液转移至2000mL分离烧瓶中。分离下部水相(17g，pH＜1)。

[0155] 3.使用水(100mL)顺次地洗涤产物相：

[0156]洗涤 体积(mL) pH
1 100mL 1.5
2 100mL 2.7
3 100mL 5.3
4 100mL 6.4

[0157] 4.使用RFE在真空在43℃的浴温将澄清淡黄色的Boc-CK甲苯溶液(620.8g)浓缩至200g。首先将稻草黄溶液冷却至20℃并且保持3小时，此后形成固体结晶物质。将混合物冷却至-10℃2小时，然后过滤并将滤饼抽吸干燥过夜。获得作为白色固体的Boc-CK(61g)，由HPLC测得的面积％响应值为89％。基于Boc-Phe的摩尔收率为76％(基于含量测定的面积％)。