咪唑并吡咯烷酮化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物：如本文描述的(I)，包含这些化合物的药物制剂，这些化合物在治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病中的用途，和在治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病中使用这些化合物的方法，以及包含这些化合物的组合。

权利要求

1.式(I)化合物或其可药用盐

其中

A选自：

B选自：

3

R选自异丙基、环丙基、环丁基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-羟基-1-甲基-乙基，R4选自：a.

其中R15是甲氧基、三氟甲氧基、乙基、羟基或H，并且

R16是氟、H、CN、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氨基羰基、羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、氨基甲基、甲基羰基氨基甲基、羟基甲基、氰基甲基、2-甲基咪唑-4-基、甲基氨基羰基甲基-、二甲基氨基羰基甲基-、甲氧基羰基甲基-、羟基羰基甲基-、羟基羰基-、羟基甲基羰基氨基甲基-、1-羟基-2-甲基-丙基-或1-羟基乙基-；

b.

其中R15是甲氧基并且R17是H；

c.

其中R15是甲氧基，并且R17是H、氰基甲基或甲基氨基羰基甲基-；

d.

其中R15是甲氧基或乙基，并且R17是H、甲氧基、氰基甲基或乙氧基羰基甲基-、羟基羰基甲基-或甲基氨基羰基甲基-；

e.

其中R15是甲氧基、H或OH，并且R18是甲氧基、H、甲基氨基-、二甲基氨基-、氨基；羟基乙基(甲基)氨基-、羟基乙基氨基-、3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基-、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基-、OH、1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基或3-羟基-哌啶-1-基；

f.

其中R15是甲氧基，并且R19是甲氧基或二甲基氨基羰基；

g.

其中R15是甲氧基并且R20是H；

h.

其中R15是甲氧基，并且R20是甲基或乙基；

j.

其中R15是甲氧基，并且R21是甲氧基、羟基乙基(甲基)氨基、氨基羰基或氰基；二甲基氨基、二甲基氨基羰基，k.

其中R15是甲氧基；

和

l.

15 20

其中R 是甲氧基，并且R 是甲基；

并且其中

R5选自H、乙氧基羰基和甲基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A选自：

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B选自：

4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4选自

5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5是H。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有式(IA)所示的立体化学：

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有式(IB)所示的立体化学：

8.式(I)化合物或其可药用盐，其选自：

1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,

6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，

11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，

12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

16：2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,

6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙酰胺，

18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈，

27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-哒嗪-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈，

35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

37：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

40：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-

3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-

6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

45：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-

3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

48：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈，

50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,

6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

53：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,

4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

56：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,

4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

63：2-(4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,

6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

65：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

66：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

67：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,

6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-

5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,

4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

83：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-

5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-

5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,

6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-

4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺，

95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺，

96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

97：5-(4-氨基-环己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,

6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸，

99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己基}-乙酰胺，

100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

101：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸甲基酰胺，

105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-

1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,

6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-

4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-

1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-

2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-(4-甲基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-

3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯，

117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-

2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

118：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈，

119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈，

120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苄腈，

121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

122：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺，

124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯，

126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺，

127：5-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

128：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,

4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈，

134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸酰胺，

140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

142：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

143：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-

2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-

1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺，

155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺，

156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-

2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺，

158：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

159：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸，

163：(R)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-

4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

164：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-

4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯，

166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-

3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-腈，

171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-

4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

177：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-

1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-

4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

180：5-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,

6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,

4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

192：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

193：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

196：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-

5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-

3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-

4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

201：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-

4-酮，

202：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

203：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

204：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

205：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

206：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-

5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,

4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸，

213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈，

217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，

218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，

219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，

220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，

221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-异丙基-5,

6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羟基-乙酰胺，

229：5-[5-氯-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

231：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

232：5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

233：2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺，

238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈，

239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苄腈，

240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苄腈，

241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-

1,6-二氢-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺，

250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-

6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-

6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

263：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

264：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

265：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

266：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，和

268：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-

5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

269：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

270：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

274：6-(4-氯-2-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

275：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

276：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

277：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟苄腈，

278：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

279：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二羟基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

280：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

282：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

283：(R)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

284：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

285：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

286：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

287：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

288：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

290：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

291：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

292：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

293：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

294：5-(5-氯-1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

296：5-(5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

297：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,

4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

298：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

299：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

300：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

301：5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-

1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

302：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

303：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-

5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

305：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

306：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-

2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

307：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

308：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

309：6-(4-氯-苯基)-5-(5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

310：6-(4-氯-苯基)-5-(5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

311：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苄腈，

312：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苄腈，

313：2-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

314：2-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-

1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

315：(R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-

1-羟基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

316：(S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-

1-羟基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-

1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

318：(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-

1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

319：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

320：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

321：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

323：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

324：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

325：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-

4(1H)-酮，

326：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-

4(1H)-酮，

33：

141：

9.权利要求1的式(I)化合物，其是(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮或其可药用盐。

10.权利要求1的式(I)化合物，其是4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈或其可药用盐。

11.权利要求1的式(I)化合物，其是(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮或其可药用盐。

12.权利要求1的式(I)化合物，其是(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其可药用盐。

13.权利要求1的式(I)化合物，其是(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其可药用盐。

14.4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,

5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：6.54±0.2°、14.29±0.2°、15.72±0.2°、16.78±0.2°、

17.82±0.2°、19.41±0.2°、20.10±0.2°、20.67±0.2°、23.65±0.2°和25.82±0.2°，温度为22℃。

15.4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-

3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：6.25±0.2°、10.34±0.2°、14.83±0.2°、15.33±0.2°、

15.84±0.2°、19.16±0.2°、19.50±0.2°、20.94±0.2°、22.32±0.2°、25.05±0.2°和

25.74±0.2°，温度为22℃。

16.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式A，乙醇溶剂化物，其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.89±0.2°、

12.33±0.2°、14.61±0.2°、16.21±0.2°、16.66±0.2°、17.50±0.2°、17.78±0.2°、19.83±0.2°、20.56±0.2°、22.35±0.2°、22.98±0.2°，温度为22℃。

17.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式B，琥珀酸共晶，其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.04±0.2°、17.27±0.2°、19.52±0.2°、20.85±0.2°、21.14±0.2°、23.42±0.2°、23.67±0.2°、24.54±

0.2°、26.95±0.2°，温度为22℃。

18.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式C，水合物，其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：10.09±0.2°、14.52±

0.2°、14.88±0.2°、16.93±0.2°、17.56±0.2°、19.18±0.2°、20.46±0.2°、20.87±0.2°、

21.86±0.2°、25.00±0.2°、25.68±0.2°、28.57±0.2°、32.17±0.2°，温度为22℃。

19.(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的结晶形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.98±0.2°、12.56±0.2°、14.58±0.2°、

14.95±0.2°、15.55±0.2°、17.08±0.2°、17.44±0.2°、19.72±0.2°、23.83±0.2°、25.78±0.2°、26.26±0.2°，温度为22℃。

20.包含权利要求1至19的任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。

21.权利要求1至19的任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于调节个体的MDM2和/或MDM4活性的药物中的用途。

22.权利要求1至19的任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗个体的MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病的药物中的用途。

23.权利要求22的用途，其中MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病是癌症。

24.权利要求22的用途，其中MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病是良性或恶性肿瘤。

25.权利要求22的用途，其中MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病是软组织肉瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、白血病或淋巴瘤。

26.权利要求22的用途，其中MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病是脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌，肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，结肠癌或结肠直肠腺瘤，急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，B-或T-细胞起源的淋巴瘤，或头颈肿瘤。

27.权利要求1至19的任意一项要求的式(I)化合物或其可药用盐，其与一种或多种治疗活性剂组合。

28.权利要求1至19的任意一项要求的式(I)化合物或其可药用盐，其与一种或多种抗增殖化合物组合。

说明书

咪唑并吡咯烷酮化合物

[0001] 本发明涉及新的咪唑并吡咯烷酮化合物(其能够分别抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用，特别是能够结合MDM2和/或MDM4或其变体)，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物在下面所述的治疗(包括治疗和/或预防)和/或相关主题中的用途，和在下面所述的治疗(包括治疗和/或预防)和/或相关主题中使用这些化合物的方法。p53是指名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因和/或其编码的蛋白质。MDM2是指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其编码的蛋白质。MDM4是指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其编码的蛋白质。

[0002] 蛋白质p53是已知的肿瘤抑制蛋白质，其有助于控制细胞完整性并且在其它应答中通过触发生长停滞或凋亡来防止永久性损伤细胞的增殖(受控的细胞死亡)。p53挥发它的效应，因为它是能调节很多基因的转录因子，其调节例如细胞周期和凋亡。因此，p53是重要的细胞周期抑制剂。这些活动紧紧地被MDM2控制，MDM2是p53肿瘤抑制基因的一种重要的负调节剂。“MDM2”(最初来源于癌基因“鼠双微体2”)同时表示基因的名称以及该基因编码的蛋白质。MDM2蛋白质用作E3遍在蛋白连接酶，其识别p53肿瘤抑制基因的N-末端反式活化域(TAD)，从而介导遍在蛋白依赖性p53降解，并且作为p53转录活化的抑制剂。

[0003] 编码MDM2蛋白质的原始小鼠癌基因最初克隆于转化的小鼠细胞系。后来鉴定了该蛋白质的人类似物，有时也称为HDM2(“人双微体2”)。进一步支持MDM2作为癌基因的作用，数个人肿瘤和增值疾病类型已经显示出具有升高水平的MDM2，特别是包括软组织肉瘤、骨癌例如骨肉瘤、乳肿瘤、膀胱癌、Li-Fraumeni综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等。属于MDM2家族的另一种蛋白质是MDM4，也称为MDMX。

[0004] 例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷，在很多增值疾病中可以发现MDM2/p53比例失调。鉴于所述的作用，MDM2能够抑制肿瘤抑制蛋白质p53的活性，从而导致p53肿瘤抑制活性的丧失并且抑制调节机制，所述的调节机制阻止细胞不受控的增殖。因此，不受控的增殖可以发生，导致癌症例如肿瘤、白血病或其它增殖性疾病。

[0005] 需要新的药物，所述的药物能够干扰p53和MDM2或特别是其致癌变体之间的相互作用，从而使得p53发挥对抗不受控的肿瘤生长的有益作用，使得它例如累加、停止细胞周期和/或导致受侵袭细胞凋亡。

[0006] 现在发现一类新的咪唑并吡咯烷酮化合物显示出抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用(该术语特别包括Hdm2/p53和Hdm4/p53相互作用)，特别是有效抑制MDM2/p53相互作用。特别的是，本发明化合物通过结合MDM2用作MDM2与p53相互作用的抑制剂，和/或通过结合MDM4用作MDM4与p53相互作用的抑制剂。

[0007] 因此，相应的化合物表示可用于治疗多种障碍例如增殖性疾病、特别是癌症的新型化合物。因此，本发明涉及作为药物的这些化合物以及本文所示的其它本发明的实施方案。

[0008] 特别感兴趣的本发明化合物在本文描述的p53-Hdm2抑制(TR-FRET)分析中非常有效。特别感兴趣的化合物具有良好的药物代谢动力学特性。它们应当是无毒的并且证实副反应极少。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿并且易于配制的物理形式存在。

[0009] 本发明的第一个方面提供了式(I)化合物或其盐

[0010]

[0011] 其中

[0012] A选自：

[0013]

[0014] B选自：

[0015] 每个R1独立地选自卤素和甲基；

[0016] R2选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；

[0017] R3选自异丙基、环丙基、异丁基、环丁基和环戊基，或者R3是：

[0018]

[0019] 其中R22选自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe和NHCOH；

[0020] R4选自：

[0021]

[0022] 其中

[0023] R15独立地选自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3和H；

[0024] R16选自H、-O-(C1-C4)烷基、卤素、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10和任选被1或2个OH取代的(C1-C4)烷基；

[0025] R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3和-CH2CN；

[0026] R18选自H、O(C1-C4)烷基、OH、CH2NR9R10、-NR9R10和氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代，

[0027] R19选自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基和-C(O)NR9R10；

[0028] R20选自H、CH3和-CH2CH3；

[0029] R21选自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10和CN；

[0030] R5选自：

[0031] ·H，

[0032] ·杂环基1-C(O)-(CH2)n-，

[0033] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、＝O的取代基取代，

[0034] ·杂环基1-(C1-C4)烷基-，其中所述的杂环基1-(C1-C4)烷基-的烷基任选被1或2个OH取代，并且所述的杂环基1可以任选被甲基或乙基取代，

[0035] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和

[0036] ·氰基；

[0037] R6选自：

[0038] ·H，

[0039] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-，

[0040] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基，

[0041] ·(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，

[0042] ·卤素，

[0043] ·R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，

[0044] ·氰基，

[0045] ·R9(R10)N-(CH2)m-，

[0046] ·R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，

[0047] ·(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，

[0048] ·-O-(CH2)p-杂芳基2；

[0049] R7选自：

[0050] ·H，

[0051] ·卤素，和

[0052] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-；

[0053] 每个R8独立地选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-，其中所述的甲基或乙基任选被1、2或3个氟取代基取代；

[0054] 每个R9独立地选自H、甲基或乙基；

[0055] 每个R10独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选被1或2个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基和卤素的取代基取代；

[0056] 或者R9和R10与它们相连的氮原子一起可以连接形成饱和的5或6元杂环，还包含环碳原子和任选一个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且其中当环包含S原子时，所述的S任选被1或2个氧代取代基取代；

[0057] R11是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；

[0058] R12是H或卤素；

[0059] R13选自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)和-C(O)-NH(CH3)；

[0060] R14选自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；

[0061] 每个R23独立地选自H、卤素、环丙基和(C1-C4)烷基；

[0062] n是1、2或3；

[0063] p是0、1、2或3；

[0064] 杂环基1是3、4、5或6元完全饱和的或部分不饱和的单环基团，包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；

[0065] 杂芳基2是5或6元完全不饱和的单环基团，包含环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，并且环O原子的总数不超过1；

[0066] 和

[0067] m是0、1或2。

[0068] *表示连接至分子其余部分的点。

[0069] 除非另外说明，否则术语“本发明化合物”或“式(I)化合物”表示式(I)和其亚结构式的化合物、其盐、化合物或盐的水合物或溶剂化物，以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。

[0070] 例如，当R8是H时，“本发明化合物”或“式(I)化合物”可以以互变异构形式存在。当实施方案涉及一个互变异构体时，该实施方案包括所有可能的互变异构形式。

[0071]

[0072] 本文描述了本发明的多个实施方案。应当理解的是每个实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合，以提供进一步的实施方案。为了解释本说明书的目的，单数的所用的术语还包括复数，反之亦然。

[0073] 在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐，其中A选自

[0074]

[0075] B选自

[0076]

[0077] 每个R1独立地选自卤素和甲基；

[0078] R2选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；

[0079] R3选自异丙基、环丙基、异丁基、环丁基和环戊基，或者R3是：

[0080]

[0081] 其中R22选自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe和NHCOH；

[0082] R4选自：

[0083]

[0084] 其中

[0085] R15独立地选自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3和H；

[0086] R16选自H、-O-(C1-C4)烷基、卤素、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10和任选被1或2个OH取代的(C1-C4)烷基；

[0087] R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3和-CH2CN；

[0088] R18选自H、O(C1-C4)烷基、CH2NR9R10、-NR9R10和氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代；

[0089] R19选自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基和-C(O)NR9R10；

[0090] R20选自H、CH3和-CH2CH3；

[0091] R21选自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10和CN；

[0092] R5选自：

[0093] ·H，

[0094] ·杂环基1-C(O)-(CH2)n-，

[0095] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、＝O的取代基取代，

[0096] ·杂环基1-(C1-C4)烷基-、其中所述的杂环基1-(C1-C4)烷基-的烷基任选被1或2个OH取代，并且所述的杂环基1可以任选被甲基或乙基取代，

[0097] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和

[0098] ·氰基；

[0099] R6选自：

[0100] ·H，

[0101] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-，

[0102] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基，

[0103] ·(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，

[0104] ·卤素，

[0105] ·R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，

[0106] ·氰基，

[0107] ·R9(R10)N-(CH2)m-，

[0108] ·R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，

[0109] ·(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，

[0110] ·-O-(CH2)p-杂芳基2；

[0111] R7选自：

[0112] ·H，

[0113] ·卤素，和

[0114] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-；

[0115] 每个R8独立地选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-；

[0116] 每个R9独立地选自H、甲基或乙基；

[0117] 每个R10独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选被1或2个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基和卤素的取代基取代；

[0118] 或者R9和R10与它们相连的氮原子一起可以连接形成饱和的5或6元杂环，其还包含环碳原子和任选的一个独立地选自N、O和S的环杂原子；

[0119] R11是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；

[0120] R12是H或卤素；

[0121] R13选自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)和-C(O)-NH(CH3)；

[0122] R14选自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；

[0123] 每个R23独立地选自H、卤素和(C1-C4)烷基；

[0124] n是1、2或3；

[0125] p是0、1、2或3；

[0126] 杂环基1是3、4、5或6元完全饱和的或部分不饱和的单环基团，包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；

[0127] 杂芳基2是5或6元完全不饱和的单环基团，包含环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，并且环O原子的总数不超过1；

[0128] m是0、1或2；并且

[0129] *表示连接至分子其余部分的点。

[0130] 在另一个实施方案中，A选自：

[0131]

[0132]

[0133] 在进一步的实施方案中，A选自：

[0134]

[0135] 在进一步的实施方案中，A选自：

[0136]

[0137] 在另一个实施方案中，当A是 时，立体化学是：

[0138]

[0139] 在另一个实施方案中，B选自

[0140]

[0141] 在进一步的实施方案中，B选自：

[0142]

[0143] 在进一步的实施方案中，B选自：

[0144]

[0145] 在另一个实施方案中，每个R1独立地选自氯、氟和甲基。

[0146] 在另一个实施方案中，R2选自氯和氰基。

[0147] 在另一个实施方案中，R3选自异丙基、环丁基、环丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-羟基-1-甲基-乙基。

[0148] 在另一个实施方案中，R3选自异丙基和

[0149] 在特别的实施方案中，当R3是 时，立体化学是

[0150] 在另一个特别的实施方案中，当R3是 时，立体化学是

[0151] 在进一步的实施方案中，R3是异丙基或1-甲氧基丙-2-基，特别是异丙基。

[0152] 在另一个实施方案中，R4选自

[0153]

[0154] 在进一步的实施方案中，R4选自

[0155]

[0156] 在进一步的实施方案中，R4选自：

[0157]

[0158] 在进一步的实施方案中，R4选自

[0159] 特 别是

[0160] 如本文所讨论的，术语“本发明化合物”或“式(I)化合物”包括同位素标记的化合物，例如氘取代。由此本发明包括式(I)化合物，其中R4是：

[0161]

[0162] 在另一个实施方案中，当R4选自下列基团，其是或包含：

[0163] 时，R16在下列位置取代：

[0164] 特别是

[0165] 在另一个实施方案中，当R4选自下列基团，其是或包含：

[0166] 时，R17在下列位置取代：

[0167]

[0168] 在另一个实施方案中，当R4选自下列基团，其是或包含：

[0169] 时，R17在下列位置取代：

[0170] 在另一个实施方案中，当R4选自下列基团，其是或包含：

[0171] 时，R18在下列位置取代：

[0172] 在另一个实施方案中，R5选自：

[0173] ·H，

[0174] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、＝O的取代基取代，

[0175] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和

[0176] ·氰基。

[0177] 在另一个实施方案中，R5选自：

[0178] ·H，

[0179] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH和＝O的取代基取代，和

[0180] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-。

[0181] 在进一步的实施方案中，R5选自H、甲基和(C1-C2)烷基-O-C(O)-。

[0182] 在进一步的实施方案中，R5选自H、-C(O)-O-乙基和甲基。

[0183] 在特别的实施方案中，R5是H。

[0184] 在另一个实施方案中，R6选自：

[0185] ·H，

[0186] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-，

[0187] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基，

[0188] ·(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，

[0189] ·卤素，

[0190] ·R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，

[0191] ·氰基，

[0192] ·R9(R10)N-(CH2)m-，和

[0193] ·(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-。

[0194] 在另一个实施方案中，R6选自：

[0195] ·H，

[0196] ·甲基，

[0197] ·甲氧基，

[0198] ·卤素，

[0199] ·R9(R10)N-C(O)-，和

[0200] ·氰基。

[0201] 在进一步的实施方案中，R6选自：

[0202] ·H，

[0203] ·甲基，

[0204] ·甲氧基，

[0205] ·氟，

[0206] ·氯

[0207] ·氰基，和

[0208] ·-C(O)NH2。

[0209] 在另一个实施方案中，R7选自H和(C1-C4)烷基-，特别是H和甲基。

[0210] 在另一个实施方案中，每个R9独立地选自H、甲基或乙基；

[0211] 在另一个实施方案中，每个R10独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选被1或2个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基和卤素的取代基取代；

[0212] 在另一个实施方案中，R11是H。

[0213] 在另一个实施方案中，R12是H或氟。

[0214] 在另一个实施方案中，R14选自-C(O)-NH(CH3)和-C(O)OCH3。

[0215] 在另一个实施方案中，R16选自H、O(C1-C4)烷基、卤素、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NH-C(O)CH3、-CH2N(CH3)-C(O)CH3和NH2。

[0216] 在另一个实施方案中，R16选自H、OCH3、卤素、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2和-CH(OH)CH3。

[0217] 在另一个实施方案中，R17选自H、O(C1-C4)烷基、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2、C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、-C(O)OCH3和-CH2CN。

[0218] 在进一步的实施方案中，R17选自H、OCH3、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2和-CH2CN。

[0219] 在另一个实施方案中，R18选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代。

[0220] 在进一步的实施方案中，R18选自H、OCH3、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代。

[0221] 在另一个实施方案中，R19选自H、OCH3和-C(O)N(CH3)2。

[0222] 在另一个实施方案中，R21选自-NCH3(CH2CH2OH)、C(O)NH2、CN、N(CH3)2和-C(O)N(CH3)2。

[0223] 在另一个实施方案中，每个R23独立地选自H、氟、甲基和乙基。

[0224] 在另一个实施方案中，当A是：

[0225] 时，

[0226] R23特别是所示的R23A和R23B：

[0227]

[0228] 其中R23A选自H、卤素和(C1-C4)烷基，并且

[0229] R23B选自H和(C1-C4)烷基；

[0230] 在另一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA)所示的立体化学：

[0231]

[0232] 在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IB)所示的立体化学：

[0233]

[0234] 在另一个实施方案中，杂环基1是5或6元完全饱和的单环基团，其包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子。

[0235] 特别的是，杂环基1是吡咯烷基或吗啉基。

[0236] 在另一个实施方案中，杂芳基2是5或6元完全不饱和单环基团，其包含环碳原子和1、2、3或4个环N杂原子。特别的是，杂芳基2是四唑或咪唑。

[0237] 下面描述了本发明第一方面的一些实施方案(E)，其中为了方便，E1是相同的。

[0238] E1：上面定义的式(I)化合物或其盐。

[0239] E2：E1的式(I)化合物或其盐，其中A选自

[0240]

[0241] B选自

[0242]

[0243] 每个R1独立地选自卤素和甲基；

[0244] R2选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；

[0245] R3选自异丙基、环丙基、异丁基、环丁基和环戊基，或者R3是：

[0246]

[0247] 其中R22选自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe和NHCOH；

[0248] R4选自：

[0249]

[0250]

[0251] 其中

[0252] R15独立地选自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3和H；

[0253] R16选自H、-O-(C1-C4)烷基、卤素、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10和任选被1或2个OH取代的(C1-C4)烷基；

[0254] R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3和-CH2CN；

[0255] R18选自H、O(C1-C4)烷基、CH2NR9R10、-NR9R10和氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代；

[0256] R19选自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基和-C(O)NR9R10；

[0257] R20选自H、CH3和-CH2CH3；

[0258] R21选自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10和CN；

[0259] R5选自：

[0260] ·H，

[0261] ·杂环基1-C(O)-(CH2)n-，

[0262] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、＝O的取代基取代，

[0263] ·杂环基1-(C1-C4)烷基-，其中所述的杂环基1-(C1-C4)烷基-的烷基任选被1或2个1
OH取代，并且所述的杂环基可以任选被甲基或乙基取代，

[0264] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和

[0265] ·氰基；

[0266] R6选自：

[0267] ·H，

[0268] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-，

[0269] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基，

[0270] ·(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，

[0271] ·卤素，

[0272] ·R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，

[0273] ·氰基，

[0274] ·R9(R10)N-(CH2)m-，

[0275] ·R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，

[0276] ·(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，

[0277] ·-O-(CH2)p-杂芳基2；

[0278] R7选自：

[0279] ·H，

[0280] ·卤素，和

[0281] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-；

[0282] 每个R8独立地选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-；

[0283] 每个R9独立地选自H、甲基或乙基；

[0284] 每个R10独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选被1或2个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基和卤素的取代基取代；

[0285] 或者R9和R10与它们相连的氮原子一起可以连接形成饱和的5或6元杂环，其还包含环碳原子和任选一个独立地选自N、O和S的环杂原子；

[0286] R11是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；

[0287] R12是H或卤素；

[0288] R13选自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)和-C(O)-NH(CH3)；

[0289] R14选自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；

[0290] 每个R23独立地选自H、卤素和(C1-C4)烷基；

[0291] n是1、2或3；

[0292] p是0、1、2或3；

[0293] 杂环基1是3、4、5或6元完全饱和的或部分不饱和的单环基团，包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；

[0294] 杂芳基2是5或6元完全不饱和的单环基团，包含环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，并且环O原子的总数不超过1；

[0295] m是0、1或2；并且

[0296] *表示连接至分子其余部分的点。

[0297] E3：E1或E2的化合物或其盐，其中A选自：

[0298]

[0299]

[0300] E4：E1至E3任意一项的化合物或其盐，其中A选自：

[0301]

[0302] E5：E1至E3任意一项的化合物或其盐，其中A选自：

[0303]

[0304] E6：E1至E3任意一项的化合物或其盐，其中当A是 时，立体化学是：

[0305]

[0306] E7：E1至E6任意一项的化合物或其盐，其中B选自

[0307]

[0308] E8：E1至E7任意一项的化合物或其盐，其中B选自：

[0309]

[0310] E9：E1至E8任意一项的化合物或其盐，其中B选自：

[0311]

[0312] E10：E1、E2和E7至E9任意一项的化合物或其盐，其中每个R1独立地选自氯、氟和甲基。

[0313] E11：E1至E6和E10任意一项的化合物或其盐，其中R2选自氯和氰基。

[0314] E12：E1至E11任意一项的化合物或其盐，其中R3选自异丙基、环丁基、环丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-羟基-1-甲基-乙基。

[0315] E13：E1至E12任意一项的化合物或其盐，其中R3选自异丙基和

[0316] E14：E1至E13任意一项的化合物或其盐，其中R3是异丙基或1-甲氧基丙-2-基，特别是异丙基。

[0317] E15：E1至E14任意一项的化合物或其盐，其中当R3是 时，立体化学是

[0318] E16：E1至E14任意一项的化合物或其盐，其中当R3是 时，立体化学是

[0319] E17：E1至E14任意一项的化合物或其盐，其中R3是异丙基。

[0320] E18：E1至E17任意一项的化合物或其盐，其中R4选自

[0321]

[0322] E19：E1至E18任意一项的化合物或其盐，其中R4选自

[0323]

[0324] E20：E1至E19任意一项的化合物或其盐，其中R4选自：

[0325]

[0326] E21：E1至E20任意一项的化合物或其盐，其中R4选自

[0327]特别是

[0328] E22：E1至E19任意一项的化合物或其盐，其中当R4选自下列基团，其是或包含：时，R16在下列位置被取代：

[0329] 特别是

[0330] E23：E1至E18任意一项的化合物或其盐，其中当R4选自下列基团，其是或包含：

[0331] 时，R17在下列位置被取代：

[0332]

[0333] E24：E1至E18任意一项的化合物或其盐，其中当R4选自下列基团，其是或包含：

[0334] 时，R17在下列位置被取代：

[0335] E25：E1至E19任意一项的化合物或其盐，其中当R4选自下列基团，其是或包含：

[0336] 时，R18在下列位置被取代：

[0337] E26：E1至E25任意一项的化合物或其盐，其中R5选自：

[0338] ·H，

[0339] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、＝O的取代基取代，

[0340] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和

[0341] ·氰基。

[0342] E27：E1至E26任意一项的化合物或其盐，其中R5选自：

[0343] ·H，

[0344] ·(C1-C4)烷基-，所述的(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立地选自OH和＝O的取代基取代，和

[0345] ·(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-。

[0346] E28：E1至E27任意一项的化合物或其盐，其中R5选自H、甲基和(C1-C2)烷基-O-C(O)-。

[0347] E29：E1至E28任意一项的化合物或其盐，其中R5选自H、-C(O)-O-乙基和甲基。

[0348] E30：E1至E29任意一项的化合物或其盐，其中R5是H。

[0349] E31：E1、E2和E7至E30任意一项的化合物或其盐，其中R6选自：

[0350] ·H，

[0351] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基-，

[0352] ·任选被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基，

[0353] ·(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，

[0354] ·卤素，

[0355] ·R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，

[0356] ·氰基，

[0357] ·R9(R10)N-(CH2)m-，和

[0358] ·(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-。

[0359] E32：E1、E2和E7至E31任意一项的化合物或其盐，其中R6选自：

[0360] ·H，

[0361] ·甲基，

[0362] ·甲氧基，

[0363] ·卤素，

[0364] ·R9(R10)N-C(O)-，和

[0365] ·氰基。

[0366] E33：E1、E2、和E7至E32任意一项的化合物或其盐，其中R6选自：

[0367] ·H，

[0368] ·甲基，

[0369] ·甲氧基，

[0370] ·氟，

[0371] ·氯，

[0372] ·氰基，和

[0373] ·-C(O)NH2。

[0374] E34：E1至E6和E10至E33任意一项的化合物或其盐，其中R7选自H和(C1-C4)烷基-，特别是H和甲基。

[0375] E35：E1至E34任意一项的化合物或其盐，其中每个R9独立地选自H、甲基和乙基；

[0376] E36：E1至E34任意一项的化合物或其盐，其中每个R10独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选被1或2个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基或卤素的取代基取代。

[0377] E37：E1、E2和E6至E36任意一项的化合物或其盐，其中R11是H。

[0378] E38：E1、E2和E6至E36任意一项的化合物或其盐，其中R12是H或氟。

[0379] E39：E1、E2、E7至E9、E11至E30和E34至37任意一项的化合物或其盐，其中R14选自-C(O)-NH(CH3)和-C(O)OCH3。

[0380] E40：E1至E20、E22和E26至E39任意一项的化合物或其盐，其中R16选自H、O(C1-C4)烷基、卤素、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NH-C(O)CH3、-CH2N(CH3)-C(O)CH3和NH2。

[0381] E41：E1至E20、E22和E26至E40任意一项的化合物或其盐，其中R16选自H、OCH3、卤素、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2和-CH(OH)CH3。

[0382] E42：E1至E18、E23、E24和E26至E39任意一项的化合物或其盐，其中R17选自H、O(C1-C4)烷基、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2、C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、-C(O)OCH3和-CH2CN。

[0383] E43：E1至E18、E23、E24、E26至E39和E42任意一项的化合物或其盐，其中R17选自H、OCH3、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2和-CH2CN。

[0384] E44：E1至E20和E25至E39任意一项的化合物或其盐，其中R18选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代。

[0385] E45：E1至E20、E25至E39和E44任意一项的化合物或其盐，其中R18选自H、OCH3、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁烷-1-基被OH或同时被CH3和OH取代。

[0386] E46：E1至E17和E26至E39任意一项的化合物或其盐，其中R19选自H、OCH3和-C(O)N(CH3)2。

[0387] E47：E1至E18和E26至E39任意一项的化合物或其盐，其中R21选自-NCH3(CH2CH2OH)、C(O)NH2、CN、N(CH3)2和-C(O)N(CH3)2。

[0388] E48：E1、E2、E7至E9、E11至E30、E34至E36、E38和E40至E47任意一项的化合物或其盐，其中每个R23独立地选自H、氟、甲基和乙基。

[0389] E49：E1、E2、E7至E9、E11至E30、E34至E36、E38和E40至E48任意一项的化合物或其盐，其中当A是：

[0390] 时

[0391] R23特别是所示的R23A和R23B：

[0392]

[0393] 其中R23A选自H、卤素和(C1-C4)烷基，并且

[0394] R23B选自H和(C1-C4)烷基。

[0395] E50：E1至E49任意一项的化合物或其盐，其中式(I)化合物具有式(IA)所示的立体化学：

[0396]

[0397] E51：E1至E49任意一项的化合物或其盐，其中式(I)化合物具有式(IB)所示的立体化学：

[0398]

[0399] E52：式(I)化合物或其盐，

[0400]

[0401] 其中

[0402] A选自：

[0403]

[0404] B选自：

[0405]

[0406] R3是异丙基；

[0407] R4选自

[0408]

[0409] R5是H；

[0410] 并且R15、R16、R17、R18、R20和R21如E1、E2、E40至E45和E47任意一项所描述的。

[0411] E53：E52的式(I)化合物或其盐，其中R4选自

[0412]

[0413] E54：E52或E53的式(I)化合物或其盐，其中R4选自：

[0414]

[0415] E55：E52至E54任意一项的式(I)化合物或其盐，其中R4选自

[0416]

[0417] E56：E1至E25和E31至E51任意一项的式(I)化合物或其盐，其中杂环基1是5或6元完全饱和的单环基团，其包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子。

[0418] E57：E1至E25和E31至E51、E56任意一项的式(I)化合物或其盐，其中杂环基1是吡咯烷基或吗啉基。

[0419] E58：E1、E2、E7至E30、E34至E37、E40至E47、E50和E51任意一项的式(I)化合物或其盐，其中杂芳基2是5或6元完全不饱和的单环基团，其包含环碳原子和1、2、3或4个环N杂原子。

[0420] E59：E1、E2、E7至E30、E34至E37、E40至E47、E50、E51和E58任意一项的式(I)化合物或其盐，其中杂芳基2是四唑或咪唑。

[0421] E60：式(I)化合物或其盐，其中

[0422] A选自：

[0423]

[0424]

[0425]

[0426] B选自：

[0427]

[0428] R3选自异丙基、环丁基、环丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基，[0429] R4选自：

[0430] a.

[0431]

[0432] 其中R15是甲氧基、三氟甲氧基、乙基、羟基或H，并且

[0433] R16是氟、H、CN、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氨基羰基、羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、氨基甲基、甲基羰基氨基甲基、羟基甲基、氰基甲基、2-甲基咪唑-4-基、甲基氨基羰基甲基-、二甲基氨基羰基甲基-、甲氧基羰基甲基-、羟基羰基甲基-、羟基羰基-、羟基甲基羰基氨基甲基-、1-羟基-2-甲基-丙基-或1-羟基乙基-；

[0434] b.

[0435]

[0436] 其中R15是甲氧基并且R17是H；

[0437] c.

[0438]

[0439] 其中R15是甲氧基，并且R17是H、氰基甲基或甲基氨基羰基甲基-；

[0440] d.

[0441]

[0442] 其中R15是甲氧基或乙基，并且R17是H、甲氧基、氰基甲基或乙氧基羰基甲基-、羟基羰基甲基-或甲基氨基羰基甲基-；

[0443] e.

[0444]

[0445] 其中R15是甲氧基、H或OH，并且R18是甲氧基、H、甲基氨基-、二甲基氨基-、氨基；羟基乙基(甲基)氨基-、羟基乙基氨基-、3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基-、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基-、OH、1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基或3-羟基-哌啶-1-基；

[0446] f.

[0447]

[0448] 其中R15是甲氧基，并且R19是甲氧基或二甲基氨基羰基；

[0449] g.

[0450]

[0451] 其中R15是甲氧基并且R20是H；

[0452] h.

[0453]

[0454] 其中R15是甲氧基，并且R20是甲基或乙基；

[0455] j.

[0456]

[0457] 其中R15是甲氧基，并且R21是甲氧基、羟基乙基(甲基)氨基、氨基羰基或氰基；二甲基氨基、二甲基氨基羰基，

[0458] k.

[0459]

[0460] 其中R15是甲氧基；

[0461] 和

[0462] l.

[0463]

[0464] 其中R15是甲氧基，并且R20是甲基；

[0465] 并且其中

[0466] R5选自H、乙氧基羰基和甲基。

[0467] E61：式(I)化合物或其盐，其选自：

[0468] 1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0469] 2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0470] 3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0471] 4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

[0472] 5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0473] 6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0474] 7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0475] 8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0476] 9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

[0477] 10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，

[0478] 11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0479] 12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0480] 13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0481] 14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0482] 15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0483] 16：2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0484] 17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙酰胺，

[0485] 18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0486] 19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0487] 20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0488] 21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0489] 22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0490] 23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

[0491] 24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

[0492] 25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0493] 26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈，

[0494] 27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0495] 28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-哒嗪-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0496] 29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0497] 30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0498] 31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0499] 32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0500] 33：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0501] 34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈，

[0502] 35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0503] 36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0504] 37：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0505] 38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0506] 39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0507] 40：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0508] 41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0509] 42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0510] 43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，[0511] 44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，[0512] 45：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0513] 46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0514] 47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0515] 48：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0516] 49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈，

[0517] 50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0518] 51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0519] 52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0520] 53：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0521] 54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0522] 55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0523] 56：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0524] 57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0525] 58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0526] 59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0527] 60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0528] 61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-
4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0529] 62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0530] 63：2-(4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0531] 64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0532] 65：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0533] 66：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0534] 67：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0535] 68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，[0536] 69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0537] 70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

[0538] 71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0539] 72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0540] 73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

[0541] 74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，

[0542] 75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0543] 76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0544] 77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0545] 78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0546] 79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0547] 80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0548] 81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0549] 82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0550] 83：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0551] 84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0552] 85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0553] 86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0554] 87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0555] 88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0556] 89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0557] 90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0558] 91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0559] 92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0560] 93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0561] 94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺，

[0562] 95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺，

[0563] 96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0564] 97：5-(4-氨基-环己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0565] 98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸，

[0566] 99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己基}-乙酰胺，

[0567] 100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，[0568] 101：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0569] 102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0570] 103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0571] 104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸甲基酰胺，

[0572] 105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0573] 106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0574] 107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0575] 108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，[0576] 109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0577] 110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0578] 111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0579] 112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0580] 113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0581] 114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0582] 115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-(4-甲基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0583] 116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯，

[0584] 117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0585] 118：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈，

[0586] 119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈，

[0587] 120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苄腈，

[0588] 121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0589] 122：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0590] 123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺，

[0591] 124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0592] 125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯，

[0593] 126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺，

[0594] 127：5-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0595] 128：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0596] 129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0597] 130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0598] 131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0599] 132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0600] 133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈，

[0601] 134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0602] 135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0603] 136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0604] 137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

[0605] 138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

[0606] 139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸酰胺，

[0607] 140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

[0608] 141：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

[0609] 142：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0610] 143：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0611] 144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0612] 145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0613] 146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，

[0614] 147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

[0615] 148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

[0616] 149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0617] 150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

[0618] 151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺，

[0619] 152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯，

[0620] 153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0621] 154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺，

[0622] 155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺，

[0623] 156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0624] 157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺，

[0625] 158：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0626] 159：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0627] 160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0628] 161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0629] 162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸，

[0630] 163：(R)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0631] 164：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0632] 165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯，

[0633] 166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0634] 167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0635] 168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0636] 169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0637] 170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-腈，

[0638] 171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0639] 172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0640] 173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0641] 174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0642] 175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0643] 176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0644] 177：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0645] 178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

[0646] 179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

[0647] 180：5-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，

[0648] 181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0649] 182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

[0650] 183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

[0651] 184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0652] 185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0653] 186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0654] 187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0655] 188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

[0656] 189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0657] 190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0658] 191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

[0659] 192：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0660] 193：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0661] 194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

[0662] 195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0663] 196：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0664] 197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0665] 198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0666] 199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0667] 200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，[0668] 201：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0669] 202：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0670] 203：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0671] 204：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0672] 205：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0673] 206：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0674] 207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0675] 208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0676] 209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0677] 210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0678] 211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

[0679] 212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸，

[0680] 213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0681] 214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0682] 215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈，

[0683] 216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈，

[0684] 217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，[0685] 218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-
1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，[0686] 219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,
5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，

[0687] 220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，

[0688] 221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0689] 222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0690] 223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，

[0691] 224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0692] 225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0693] 226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺，

[0694] 227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0695] 228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羟基-乙酰胺，

[0696] 229：5-[5-氯-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0697] 230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0698] 231：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0699] 232：5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0700] 233：2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0701] 234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0702] 235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0703] 236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0704] 237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3-酰胺，

[0705] 238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈，

[0706] 239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苄腈，

[0707] 240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苄腈，

[0708] 241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0709] 242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈，

[0710] 243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0711] 244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0712] 245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0713] 246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0714] 247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0715] 248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0716] 249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺，

[0717] 250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0718] 251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈，

[0719] 252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0720] 253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0721] 254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0722] 255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0723] 256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0724] 257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0725] 258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0726] 259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0727] 260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0728] 261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0729] 262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0730] 263：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0731] 264：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0732] 265：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0733] 266：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0734] 267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，和

[0735] 268：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0736] 269：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0737] 270：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0738] 271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0739] 272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0740] 273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0741] 274：6-(4-氯-2-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0742] 275：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0743] 276：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0744] 277：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟苄腈，

[0745] 278：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，[0746] 279：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二羟基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0747] 280：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0748] 281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0749] 282：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0750] 283：(R)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0751] 284：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0752] 285：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0753] 286：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0754] 287：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0755] 288：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0756] 289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0757] 290：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0758] 291：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0759] 292：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0760] 293：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0761] 294：5-(5-氯-1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,
4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0762] 295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0763] 296：5-(5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0764] 297：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0765] 298：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0766] 299：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0767] 300：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0768] 301：5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0769] 302：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0770] 303：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0771] 304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0772] 305：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0773] 306：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0774] 307：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0775] 308：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0776] 309：6-(4-氯-苯基)-5-(5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0777] 310：6-(4-氯-苯基)-5-(5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0778] 311：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苄腈，

[0779] 312：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苄腈，

[0780] 313：2-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0781] 314：2-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0782] 315：(R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-羟基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0783] 316：(S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-羟基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0784] 317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0785] 318：(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0786] 319：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，[0787] 320：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，[0788] 321：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0789] 322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0790] 323：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0791] 324：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

[0792] 325：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，和

[0793] 326：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。

[0794] E62：式(I)化合物或其盐，其选自：

[0795] 66：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0796] 75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0797] 79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0798] 101：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0799] 102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0800] 122：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0801] 160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0802] 164：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0803] 199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0804] 205：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0805] 281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，[0806] 282：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0807] 286：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0808] 289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈，

[0809] 295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0810] 296：5-(5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0811] 297：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0812] 304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0813] 317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，和

[0814] 322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。

[0815] E63：式(I)化合物或其盐，其选自：

[0816] 102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0817] 199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[0818] 282：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[0819] 317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，和

[0820] 322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。

[0821] 在上面定义中，卤素表示氟、氯或溴，特别是氟或氯。

[0822] 包含必需数量碳原子的烷基或烷氧基可以是未分支的或分支的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

[0823] “＝O”表示氧代取代基。

[0824] 特别优选的本发明化合物是下面实施例部分列出的那些。

[0825] 当式(I)化合物中存在相同类型的多于一个R基团时，每个彼此独立选择；它们无需是相同的基团或原子。

[0826] 本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型中的任何一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”表示在它们的镜像伴侣上具有不重叠性的分子，而术语“非手性”表示在它们的镜像伴侣上是可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适合的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来规定的。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型未知的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。

[0827] 取决于选择的原料和方法，化合物可以取决于不对称碳原子数量以可能的异构体之一或作为其混合物形式存在，例如纯的旋光异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明意指包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。

[0828] 本文所用的术语“盐”表示本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”表示保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，其通常不是生物学或其它不希望的。在很多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或类似基团形成酸和/或碱盐。

[0829] 可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

[0830] 可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

[0831] 可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。

[0832] 可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

[0833] 可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

[0834] 本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，如果切实可行，则非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。

[0835] 本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包2 3 11 13 14 15 18 31 32 35
括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是 H、H、C、C、C、N、F、P、P、S、
36Cl、125I。本发明包括本文定义的多种同位素标记的化合物，例如存在掺入放射性同位素(例如3H和14C)的那些，或掺入非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。通常，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过下面所述的实施例和制备例中描述的类似方法应用适合的同位素标记的试剂代替先前应用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。

[0836] 此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。

[0837] 本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂化物。

[0838] 本发明化合物、即含有能作为氢键供体和/或受体起作用的基团的式(I)化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶。

[0839] p53表示如Matlashewski等人在EMBO J.3，3257-62(1984)中描述的人蛋白质本身或相关的家族成员(例如p73，如Kaghad等人在Cell 90、809-19(1997)中描述的，和p63，如Yang等人在Mol Cell 2、305-16(1998)中描述的)(本文也称为p53野生型)或其任何变体(例如剪接变体、突变体、由于一个或多个例如1至200个氨基酸的缺失、插入和/或交换产生的片段或同种型)，在生长抑制中例如在Pietenpol等人Proc.Nat.Acad.Sci.USA91，1998-2002(1994)描述的生长抑制分析中，其仍能优选保留至少1％、更优选至少5％、更优选至少
10％、20％、30％、40％、50％或大于50％的p53活性，并且如果与相应序列的p53野生型相比，其显示出至少20％、更优选至少25％的全序列一致性，例如至少90％的其部分序列一致性。如果没有另外说明，p53通常分别涉及以上定义的TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其变体。

[0840] 如上面所示，MDM2(特别是当以MDM2或其变体提及时)通常表示所有基因和/或其编码的蛋白质，名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2、或其变体。MDM4(特别是当以MDM4或其变体提及时)表示所有基因和/或其编码的蛋白质，名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX或其变体。

[0841] MDM2特别涉及EMBO J.10，1565-9，Fakharzadeh等人，1991描述的MDM2，其变体是指在下述分析体系中仍结合p53的变体(例如由于一个或多个例如1至430个氨基酸的缺失、插入和/或交换引起的剪接变体、同种型、片段、突变或癌基因)，相应于最初描述的全长蛋白质，优选至少0.5％、更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或特别是50％或更高的MDM2与p53的亲和力，并且具有与最初描述的或下面具体提及的MDM2或HDM2至少20％、更优选至少25％的序列一致性。如果没有另外说明，MDM2通常分别涉及如上面定义的MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其变体。

[0842] MDM4特别涉及Genomics 43，34-42，Shvarts等人，1997描述的MDM4，其变体是指在下述分析体系中仍结合p53的变体(例如由于一个或多个例如1至430个氨基酸的缺失、插入和/或交换引起的剪接变体、同种型、片段、突变或癌基因)，相应于最初描述的全长蛋白质，优选至少0.5％，更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或特别是50％或更高的MDM4与p53的亲和力，并且具有与最初描述的或下面具体提及的MDM4、MDMX、HDM4或HDM2至少20％、更优选至少25％的序列一致性。如果没有另外说明，MDM2通常分别涉及如上面定义的MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其变体。

[0843] 蛋白质和其变体之间的序列一致性(通常也称为同源性)的百分数优选是通过为该目的通常所用的计算机程序测定，例如Gap程序(Wisconsin Sequence Analysis Package，Version 8for Unix，Genetics Computer Group，University Reseach Park，Madison Wisconsin，USA，其使用Smith和Waterman算法(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981)，特别使用空位开放罚分12和空位延伸罚分1的仿射空位搜索。

[0844] 所提及的“其变体”表示一个或多个变体。

[0845] 原癌基因是突变或升高表达后能变成癌基因的正常基因。原癌基因编码有助于调节细胞生长和分化的蛋白质。原癌基因通常通过它们的蛋白质产物参与信号传导和促有丝分裂信号的执行。活化后，原癌基因(或其产物)变成肿瘤诱导剂，癌基因。

[0846] 本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，其对于本领域技术人员来说是已知的(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了任何与活性成分不相容的常规载体，其在治疗或药物组合物中的用途被考虑。

[0847] 术语“治疗有效量”的本发明化合物是指能使个体产生生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如酶或蛋白质活性的下降或抑制，或症状缓解、减轻病症、减缓或延迟疾病进程，或预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其施用于个体时，能有效地(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症或障碍或疾病，所述的病症或障碍或疾病是(i)MDM2和/或MDM4介导的，或(ii)与MDM2和/或MDM4活性相关的，或(iii)特征在于MDM2和/或MDM4的活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制MDM2和/或MDM4的活性；或(3)降低或抑制MDM2和/或MDM4的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”意指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，本发明化合物的量有效地至少部分降低或抑制MDM2和/或MDM4的活性；或至少部分降低或抑制MDM2和/或MDM4的表达。

[0848] 在进一步的实施方案中，式(I)化合物特别可用于治疗与MDM2活性相关的障碍或疾病。

[0849] 本文所用的术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也可以指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在其它实施方案中，个体是人。

[0850] 本文所用的术语“抑制”表示减少或限制给定的病症、症状或障碍或疾病，或生物活性或过程的基线活性的显著下降。

[0851] 在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍表示改善疾病或障碍(即减缓或阻止或降低疾病或至少其一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”表示减轻或改善至少一种身体参数，包括可能不可被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)或在生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或二者皆有。在另一个实施方案中，“治疗”表示防止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进程。

[0852] 本文所用的若个体能在生物学、医学或生活质量方面从此类治疗获益，则认为该个体“需要”所述治疗。

[0853] 本文中，除非另外说明或与上下文明确矛盾，否则本发明上下文使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似的术语(特别是在权利要求中)应当解释为包括单数和复数形式。

[0854] 除非本文另外说明或明显与上下文矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适合的顺序完成。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅为了更好说明本发明，没有限制要求的本发明的范围。

[0855] 本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映体富集型存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中的各不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，含有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

[0856] 因此，本文中使用的本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的一种形式存在，例如为基本上纯的几何(顺或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。

[0857] 可以根据组分的物理化学性质的差异，例如通过色谱和/或分级结晶，将任何得到的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。

[0858] 可以通过已知方法例如通过将用旋光酸或碱得到的其非对映异构盐分离，并且使旋光酸性或碱性化合物游离，将任何得到的终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体。特别是，因此可用碱性部分将本发明化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将与旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐分级结晶。也可以通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋产物。

[0859] 另外，本发明化合物包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或包含用于它们结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，它表示本发明包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”表示本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是制药领域常用的那些，已知其对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的复合物。本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或通过设计形成多晶型物。溶剂化物或水合物可以用于制备式(I)化合物的结晶形式。

[0860] 在另一个方面，本发明提供了包含本文定义的式(I)化合物或其盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。在另一个方面，本发明提供了包含治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。

[0861] 药物组合物可以配制用于特别的施用途经，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

[0862] 通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分，以及

[0863] a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

[0864] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以包含

[0865] c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以包含

[0866] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或

[0867] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

[0868] 片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。

[0869] 适用于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域采用的制备药物组合物的已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适用于制备片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

[0870] 某些可注射组合物是等张水溶液或混悬液，并且栓剂有利地自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。

[0871] 适用于经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物以及适合的载体。适用于经皮递送的载体包括有助于透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬膜、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选的控速屏障以在延长的一段时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤以及将装置固定于皮肤上的工具。

[0872] 适用于局部应用(例如应用于皮肤和眼)的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷雾剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

[0873] 本文中所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干燥粉末形式(单独的形式，混合物形式，例如与乳糖的干燥混合物，或混合的组分颗粒，例如与磷脂的混合的组分颗粒)通过干燥粉末吸入器递送，或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的抛射剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。

[0874] 用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体以及与所需的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

[0875] 除了本发明活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

[0876] 除了本发明化合物之外，散剂和喷雾剂可以包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。

[0877] 透皮贴剂具有额外的优势，其提供可控递送本发明化合物至机体。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适合的介质中而制成。吸收增强剂还可以用于增加化合物穿过皮肤的流量。这种流量速率可以通过提供速率控制膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

[0878] 眼用制剂、眼软膏剂、散剂、溶液剂等也包括在本发明范围内。

[0879] 本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。

[0880] 本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分并且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可以被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，采用已知的防止暴露于水的材料对无水组合物进行包装从而使它们可以被包装在适合的规定药盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。

[0881] 本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的成分的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。

[0882] 本发明的药物组合物或组合可以是对于约50-70kg个体约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于所治疗的个体的类型、体重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所需的每种活性成分的有效量。

[0883] 上述剂量性质可以有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中测定。本发明化合物可以以溶液剂的形式，例如水溶液剂，体外应用，以及例如作为混悬液或水溶液剂肠内、非肠道、有利地静脉内体内施用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围可以取决于施用途经，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。

[0884] 本发明化合物的活性可以通过下列体外和体内方法评价。

[0885] 游离形式或盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质，例如MDM2和/或MDM4调节特性，例如如下面提供的试验所示，因此适用于治疗。

[0886] 关于对p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制作用，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗所述的分别由MDM2和/或MDM4或其变体的活性(包括正常活性或特别是过度活性)介导的病症，例如增殖性和/或炎性病症，例如通过活化p53/MDM2相互作用，和/或其对抑制p53/MDM2相互作用有应答(特别是在治疗益处方面的含义)，最特别是下文提及的疾病或障碍。

[0887] 相信本发明化合物可用于治疗基于细胞周期调节失常的疾病，例如增殖性障碍或疾病，例如癌症或肿瘤疾病。特别是，这些疾病或障碍包括良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移，病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎)。特别的用途是用于治疗良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤、前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移。

[0888] 相信本发明化合物还可用于治疗涉及免疫系统的障碍或疾病，特别是由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病(例如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎)，慢性炎性病症例如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、Morbus Crohn或皮肤的炎性或过敏性病征，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解，或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍(例如Li-Fraumeni综合征)。

[0889] 在另一个实施方案中，提供了本文定义的式(I)化合物或其盐，其用作药物。

[0890] 在进一步的实施方案中，提供了本文定义的式(I)化合物或其盐，其用于治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。

[0891] 在进一步的实施方案中，提供了本文定义的式(I)化合物或其盐在制备用于治疗个体中MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病的药物中的用途。

[0892] 作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，治疗选自可以通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用而治疗的疾病，特别是本文所列的疾病或障碍。在一个实施方案中，疾病或障碍是增殖性疾病，特别是癌症。更特别是，癌症是本文公开的癌症类型之一。

[0893] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗疾病或障碍的方法，所述的疾病是通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用而治疗，该方法包括施用治疗可接受量的式(I)化合物或其盐，特别是治疗本文所列的疾病或障碍的方法。

[0894] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗可接受量的本文定义的式(I)化合物或其盐的步骤，特别是治疗本文所列的疾病或障碍的方法。

[0895] 在进一步的实施方案中，提供了调节个体中MDM2和/或MDM4活性的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其盐的步骤。

[0896] 式(I)化合物具有有益的药理特性，并且在一侧干扰p53和MDM2和/或MDM4或(特别是致癌的)其变体之间的结合作用(本文也称为p53/MDM2和p53/MDM4相互作用或单独称为p53/MDM2相互作用)，其仍能在另一侧结合p53。干扰p53-MDM2或p53-MDM4复合物的形成是由于抑制剂分子结合MDM2或MDM4的p53结合位点。

[0897] 本发明还涉及式(I)化合物(或包含式(I)化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提及的疾病中的用途，其中疾病对抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用有一种或多种应答(以有益的方式，例如通过部分或全部除去一个或多个其症状，以致完全治愈或缓和)，特别是其中参与的MDM2或MDM4和/或变体显示出(例如在其它调节机制中，由于过表达，突变等)不适当地高或高于正常活性。

[0898] 本发明还涉及式(I)化合物用于诱导细胞周期减速或优选在包含p53或其变体的细胞中停止和/或凋亡，所述的p53或变体仍有功能，使得细胞对一种或多种其它药物活性剂敏感，例如凋亡和/或细胞周期减速或停止的诱导剂，涉及通过在用一种或多种其它化疗剂治疗之前诱导细胞周期减速或停止而化学保护正常细胞，涉及在保护正常细胞抵抗化疗剂和/或治疗中的用途，和/或在保护细胞免受化疗剂或治疗的毒性副作用中的用途，例如导致粘膜炎、口炎、口干燥症、胃肠障碍和/或脱发的副作用。

[0899] 式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂例如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/减少蛋白质或脂质激酶活性的化合物；以及进一步的抗血管生成化合物；靶向、减少或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素剂；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物响应修饰剂；抗增殖抗体例如HCD122；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血癌的化合物例如氟达拉滨；靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物例如PKC412；Hsp90抑制剂例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、Conforma Therapeutics的CNF1010和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂例如GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂例如BEZ235；RAF抑制剂例如RAF265；MEK抑制剂例如Array PioPharma的ARRY142886、AstraZeneca的AZD6244、Pfizer的PD181461、亚叶酸钙、EDG结合剂、抗白血病药化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。另外，可选择地或另外它们可以与其它肿瘤治疗方法组合应用，这些方法包括外科手术、离子化辐射、光动力疗法、植入物，例如与皮质类固醇、激素，或它们可以用作放射增敏剂。而且，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗组胺药、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能。

[0900] 本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成的化合物，即使底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇，特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非类固醇，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡哆格鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以商标名AROMASIN上市的形式施用。福美坦可以例如以商标名LENTARON上市的形式施用。法倔唑可以例如以商标名AFEMA上市的形式施用。阿那曲唑可以例如以商标名ARIMIDEX上市的形式施用。来曲唑可以例如以商标名FEMARA或FEMAR上市的形式施用。氨鲁米特可以例如以商标名ORIMETEN上市的形式施用。含芳香酶抑制剂化疗剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳肿瘤。

[0901] 本文所用的术语“抗雌激素”涉及拮抗在雌激素受体水平上的雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以商标名NOLVADEX上市的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以商标名EVISTA上市的形式施用。氟维司群可以以US 4,659,516中公开的方法制备或可以例如以商标名FASLODEX上市的形式施用。含抗雌激素化疗剂的本发明组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳肿瘤。

[0902] 本文所用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物作用的任何物质，并且包括但不限于可以以例如US 4,636,505中公开的方法制备的比卡鲁胺(CASODEX)。

[0903] 本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公开，并且可以例如以商标名ZOLADEX上市形式施用。阿巴瑞克可以以US 5,843,901中公开的方法制备。

[0904] 本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以商标名CAMPTOSAR上市形式施用。托泊替康可以例如以商标名HYCAMTIN上市形式施用。

[0905] 本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌，米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以商标名ETOPOPHOS上市形式施用。替尼泊苷可以例如以商标名VM 26-BRISTOL上市形式施用。多柔比星可以例如以商标名ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN上市形式施用。表柔比星可以例如以商标名FARMORUBICIN上市形式施用。伊达比星可以例如以商标名ZAVEDOS上市形式施用。米托蒽醌可以例如以商标名NOVANTRON上市形式施用。

[0906] 术语“微管活性化合物”涉及微管稳定、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，它们包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇和多西他赛；长春生物碱，例如长春碱特别是硫酸长春碱，长春新碱，特别是硫酸长春新碱，和长春瑞宾；discodermolides、秋水仙碱(cochicine)和epothilones及其衍生物，例如epothilone B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以商标名TAXOLTM上市形式施用。多西他赛可以例如以商标名TAXOTERE上市形式施用。硫酸长春碱可以例如以商标名VINBLASTIN R.P.上市形式施用。硫酸长春新碱可以例如以商标名FARMISTIN上市形式施用。可以以例如US 5,010,099中公开的方法得到Discodermolide。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/
43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的Epothilone衍生物。特别优选Epothilone A和/或B。

[0907] 本文所用的术语“烷基化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以商标名CYCLOSTIN上市形式施用。异环磷酰胺可以例如以商标名HOLOXAN上市形式施用。

[0908] 术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化化合物例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙；和叶酸拮抗剂例如培美曲塞。卡培他滨可以例如以商标名XELODA上市形式施用。吉西他滨可以例如以商标名GEMZAR上市形式施用。

[0909] 本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以商标名CARBOPLAT上市形式施用。奥沙利铂可以例如以商标名ELOXATIN上市形式施用。

[0910] 本文所用的术语“靶向/减少蛋白质或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白质或脂质磷酸酶活性”或“进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如

[0911] a)靶向、减少或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；

[0912] b)靶向、减少或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；

[0913] c)靶向、减少或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如在WO 02/092599中公开的那些化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；

[0914] d)靶向、减少或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；

[0915] e)靶向、减少或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

[0916] f)靶向、减少或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性化合物；

[0917] g)靶向、减少或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，即C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)，例如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；

[0918] h)靶向、减少或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-AbI家族成员和它们的基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或nilotinib(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavis的PD173955；或dasatinib(BMS-354825)；

[0919] i)靶向、减少或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，并且特别是在US 5,093,330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196；isochinoline化合物例如在WO 00/09495中公开的那些化合物；FTIs；BEZ123(PI3K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；

[0920] j)靶向、减少或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、减少或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选为低分子量(Mr<1500)化合物或其可药用盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更特别是任何化合物选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 
680410、adaphostin)；

[0921] k)靶向、减少或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同二聚体或异二聚体)和它们的突变体的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是通过基因工程制备的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，并且特别是在WO 97/02266中公开的那些化合物，例如实施例39化合物；或在EP 0564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 
97/49688、WO 97/38983，和特别是在WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/
33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中公开那些；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-
774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及

[0922] l)靶向、减少或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met细胞外域或结合HGF的抗体；

[0923] m)靶向、减少或抑制PI3K的活性的化合物，例如BEZ235或BKM120；

[0924] n)靶向、减少或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶家族的活性的化合物，例如PD 0332991。

[0925] 进一步的抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

[0926] 靶向、减少或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物包是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。

[0927] 诱导细胞分化过程的化合物是例如视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或者α-γ-或δ-生育三烯酸。

[0928] 本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代TM TM的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX )、罗非考昔(VIOXX )、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔(lumiracoxib)。

[0929] 本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于etridonic、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonic acid”可以例如以商标名DIDRONEL上市形式施用。“氯膦酸”可以例如以商标名BONEFOS上市形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以商标名SKELID上市形式施用。“帕米膦酸”可以例如以商标名AREDIA上市形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以商标名FOSAMAX上市形式施用。“伊班膦酸”可以例如以商标名BONDRANAT上市形式施用。“利塞膦酸”可以例如以商标名ACTONEL上市形式施用。“唑来膦酸”可以例如以商标名ZOMETA上市形式施用。

[0930] 术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(RapamuneTM)、依维莫司(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779和ABT578。

[0931] 本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。

[0932] 本文所用的术语“生物响应修饰剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。

[0933] 本文所用的术语“Ras致癌同种型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂”是指靶向、减少或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法呢基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

[0934] 本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物特别为抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。

[0935] 本文所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、减少或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。

[0936] 本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、减少或抑制蛋白酶体活性的化合TM物。靶向、减少或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(Velcade )和MLN 341。

[0937] 本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原肽基模拟物和非肽基模拟物抑制剂；tetrazolyle衍生物，例如异羟肟酸肽基模拟物抑制剂巴马司他及其口服可生物利用类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

[0938] 本文所用的术语“用于治疗血癌的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖胞苷(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂例如靶向、减少或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

[0939] 靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥啉、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。

[0940] 本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、减少或抑制HSP90的内在ATP酶活性的化合物；降解、靶向、减少或抑制通过遍在蛋白蛋白体通路的HSP90客户蛋白的化合物。靶向、减少或抑制HSP90的内在ATP酶活性的化合物特别为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂；HSP90抑制剂的实例是AUY922。

[0941] 本文所用的术语“细胞凋亡调节剂”包括但不限于靶向、减少或抑制Bcl2家族成员(例如ABT-263)和IAP家族成员(例如AEG40826)的活性的化合物；或通过已知的或未知的作用机制诱导细胞凋亡的化合物(例如TRAIL抗体、DR5抗体)。

[0942] 本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(RituxanTM)、PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和HCD122抗体(抗-CD40)。抗体表示例如完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体，和显示需要的生物活性的抗体片段。

[0943] 对于急性髓性白血病(AML)的治疗，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合应用，特别是与用于AML治疗的疗法组合应用。特别是，式(I)化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或可用于AML治疗的其它药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替呢泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。

[0944] 术语“抗白血病化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，其为脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物，6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。

[0945] 靶向、减少或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的活性的化合物抑制称为脱乙酰酶的酶的活性。特别的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前为FR901228)、曲古抑菌素A、WO 02/22577中公开的LDH589和US 6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，特别是乳酸盐。

[0946] 本文中使用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide)。

[0947] 肿瘤细胞破坏方法是指方法例如离子化辐射。上下文中所述术语“离子化辐射”表示以电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)发生的离子化辐射。离子化辐射以但不限于放疗提供并且在本领域中是已知的。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等编辑,第4版，第1卷,第248-275页(1993)。

[0948] 本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。

[0949] 术语“核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，它们包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别与ara-C组合对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂特别为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，例如Nandy等，Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中所述PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。

[0950] 本文所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。

[0951] 还特别包括在WO 98/35958中公开的VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的那些；Prewett等人，Cancer Res,第59卷,第5209-5218页(1999)中所述的那些；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A,第93卷,第14765-14770页(1996)中所述的那些；Zhu等人，Cancer Res,第58卷,第3209-3214页(1998)中所述的那些；和Mordenti等人，Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999)中所述的那些；在WO 00/37502和WO 94/10202中所述的那些；O’Reilly等人，Cell,第79卷,第315-328页(1994)中所述ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell,第88卷,第277-285页(1997)中所述ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；
ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适配体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)、阿西替尼、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736，并且在PCT公布WO 01/
002369中描述)、Brivanib Alaninate((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸盐，也称为BMS-
582664)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶酰胺，并且在PCT公布WO 02/066470中描述、帕西瑞肽(也称为SOM230，并且在PCT公布WO 02/010192中描述)、索拉非尼(以商品名 销售)。

[0952] 本文中使用的光动力疗法是指使用称为光敏化合物的一些化学物的疗法治疗或TM预防癌症。光动力疗法的实例包括用化合物例如VISUDYNE 和卟吩姆钠治疗。

[0953] 本文中使用的血管抑制性类固醇是指阻滞或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、11-脱氢皮甾醇、17α-羟基黄体酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。

[0954] 包含皮质类固醇的植入物表示化合物，例如氟轻松、地塞米松。

[0955] “其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应修饰剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或多种化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。

[0956] 通过数字代码、通用名或商品名辨别的活性药物的结构可取自现行版的标准概论“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)。

[0957] 本公开内引用的参考不应当理解为这样一种允许，所引用的参考是将对本发明的专利性有不利影响的现有技术。

[0958] 上述化合物(其可以与式(I)化合物组合应用)可以如技术例如上面引用的文献中描述的制备和施用。

[0959] 式(I)化合物可以单独施用或与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采用固定的组合形式，或本发明化合物和一种或多种其它治疗(包括预防)化合物的施用是交叉的或彼此独立给予的，或组合施用固定的组合和一种或多种其它治疗化合物。式(I)化合物还可以施用用于与化疗、放疗、免疫疗法、光疗法、外科手术干预或这些的组合联合的肿瘤治疗。长期治疗与上述其它治疗策略中的辅助治疗同样可行。其它可能的治疗为维持肿瘤消退后的患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法，例如在有风险的患者中。

[0960] 在另一个实施方案中，本发明提供了本文定义的式(I)化合物或其盐与一种或多种治疗活性剂组合。特别是，其它治疗剂选自本文公开的一种或多种组合配对。

[0961] 本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时施用、或在其之前施用或在其之后施用。本发明化合物可以与其它活性剂通过相同或不同的施用途经单独施用，或与其它治疗剂以相同药物组合物一起施用。

[0962] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂作为组合制剂的产品，用于同时、分开或依次用于治疗。在一个实施方案中，治疗是治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包含含有在相同药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的组合物，或含有分开形式(例如药盒形式)的式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的组合物。

[0963] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含上述可药用赋形剂。

[0964] 在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种分开的药物组合物的药盒，至少一种药物组合物包含式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独保存所述组合物的装置，例如容器，分开的瓶或分开的箔材包。这种药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。

[0965] 本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道，用于在不同的给药间隔施用分开的组合物，或用于逐渐增加不同的组合物(相对于另一种)。为了增加依从性，本发明的药盒通常包含施用说明书。

[0966] 在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的生产厂家制造和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以集合在一个组合治疗中：(i)在组合产品送至医师之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)医师自己(或在医师指导下)在施用前不久；(iii)患者自己，例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂的过程中。

[0967] 因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症中的用途，其中制备的药物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症中的用途，其中药物是与式(I)化合物一起施用的。

[0968] 本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症的方法，其中制备的式(I)化合物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供另外的治疗剂，其用于治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症的方法，其中制备的其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症的方法，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症的方法，其中其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。特别是通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症是增殖性疾病，优选癌症，更优选本文描述的癌症类型之一。

[0969] 本发明还提供了式(I)化合物在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物治疗。

[0970] 合成方法

[0971] 式(I)化合物通常可以根据下文提供的流程图、中间体过程和实施例制备。技术人员意识到这些方法可以用本领域已知的方法修饰。例如，手性分离可以在路线的早期或后期进行。试剂或它们的量可以交换或优化，以及反应可以修饰成能一锅反应。

[0972] 缩略语

[0973] Ac            乙酰基

[0974] AcOH          乙酸

[0975] AlCl3         三氯化铝

[0976] aq.           含水的

[0977] API           大气压离子化

[0978] Boc           叔丁氧基羰基

[0979] brine         饱和的(在室温)氯化钠溶液

[0980] bs            宽单峰

[0981] nBuOH         正丁醇

[0982] tBu           叔丁基

[0983] CDI           羰基二咪唑

[0984] Celite        Celite Corp. (World Minerals Inc.)，Santa Barbara，CA，USA                      的商标，用于基于硅藻土的过滤帮助

[0985] CH3CN         乙腈

[0986] conc.         浓的

[0987] d             双重峰

[0988] DCM           二氯甲烷

[0989] DEA           二乙胺

[0990] DIEIA         N,N-二乙基-异丙基胺

[0991] DMAP          4-二甲基氨基吡啶

[0992] DMF           N,N-二甲基甲酰胺

[0993] DMSO          二甲亚砜

[0994] ES-MS         电喷雾质谱法

[0995] Et            乙基

[0996] Et3N          三乙胺

[0997] Et2O          乙醚

[0998] EtOAc         乙酸乙酯

[0999] EtOH          乙醇

[1000] equiv         当量

[1001] h             小时

[1002] HATU          2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸盐[1003] HBr           溴化氢

[1004] HCl           氯化氢

[1005] HOAt          1-羟基-7-氮杂苯并三唑

[1006] HPLC          高效液相色谱法

[1007] IPAm          异丙基胺

[1008] iPr           异丙基

[1009] K2CO3          碳酸钾

[1010] KHMDS         六甲基二硅基氨基钾

[1011] KOtBu         叔丁醇钾

[1012] KOH           氢氧化钾

[1013] K3PO4          磷酸钾

[1014] LAH           氢化铝锂

[1015] LC            液相色谱法

[1016] LDA           二异丙基酰胺锂

[1017] LiOH          氢氧化锂

[1018] Me            甲基

[1019] MeI           碘甲烷

[1020] MeOH          甲醇

[1021] MgSO4         硫酸镁

[1022] M             多重峰

[1023] min           分钟

[1024] mL            毫升

[1025] MS            质谱法

[1026] MsCl          甲磺酰氯

[1027] Ms2O          甲磺酸酐

[1028] NaH           氢化钠

[1029] NaHCO3        碳酸氢钠

[1030] Na2CO3         碳酸钠

[1031] NaOH          氢氧化钠

[1032] NaOMe         甲醇钠

[1033] NaOEt         乙醇钠

[1034] NaOtBu        叔丁醇钠

[1035] Na2SO4        硫酸钠

[1036] NBS           N-溴琥珀酰亚胺

[1037] NCS           N-氯琥珀酰亚胺

[1038] n.d.          未测定

[1039] NH4Cl         氯化铵

[1040] NH4OH         氢氧化铵

[1041] NIS           N-碘琥珀酰亚胺

[1042] NMM           4-N-甲基吗啉

[1043] NMR           核磁共振

[1044] Ph            苯基

[1045] POCl3         三氯氧磷(III)

[1046] rt(或RT)      室温

[1047] Rf            TLC保留因子

[1048] s             单峰

[1049] scCO2         超临界CO2

[1050] sep           七重峰

[1051] t             三重峰

[1052] TBAF          四丁基氟化铵

[1053] TBAHS         四丁基硫酸氢铵

[1054] TBME          叔丁基甲基醚

[1055] TBTU          O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵四氟硼酸盐

[1056] TEA           三乙胺

[1057] TFA           三氟乙酸

[1058] TFAA          三氟乙酸酐

[1059] THF           四氢呋喃

[1060] TLC           薄层色谱法

[1061] TMS           三甲基甲硅烷基

[1062] TMSCl         三甲基甲硅烷基氯

[1063] tR            保留时间

[1064] TsCl          对-甲苯磺酰氯

[1065] TsOH          对-甲苯磺酸

[1066] UV            紫外线

[1067] 1H-NMR测量是在Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)、Bruker UltrashieldTM600(600MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe (500MHz)谱仪上用或不用三甲基硅烷作为内标进行。化学位移(d-值)是以离四甲基硅烷低磁场ppm报告，偶合常数(J)是以Hz给出，波谱分裂模式指定为单峰(s)、双重峰(d)、双双重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更多重叠信号(m)、宽信号(br)。溶剂在括号内给出。

[1068] TLC是用预涂层的硅胶60F254玻璃板(Merck，Darmstadt，Germany)进行，使用各自命名的溶剂系统。显影通常是通过UV光(254nm)完成。

[1069] HPLC条件：

[1070] LC-MS 1：

[1071] 柱：Ascentis Express C18 2.1×30mm，2.7μm。流速：1.2mL/分钟。柱温：50℃。梯度：1.4分钟内由2％至98％B，98％B 0.75分钟，0.04分钟内98％至2％B，98％B 0.01分钟；A＝水+0.05％甲酸+0.05％乙酸胺，B＝乙腈+0.04％甲酸

[1072] 检测全扫描：215-350nM

[1073] LC-MS 2：

[1074] 柱：Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μm，流速：1.2mL/分钟。柱温：50℃。梯度：1.4分钟内由2％至98％B，98％B 0.75分钟，0.04分钟内98％至2％B，2％B0.01分钟；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸胺，B＝乙腈+0.04％甲酸

[1075] 检测全扫描：215-350nM

[1076] LC-MS 3：

[1077] 柱：Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μm。流速：1.2mL/分钟。柱温：50℃。梯度：1.4分钟内2％至98％B，98％B 0.75分钟，0.04分钟内98％至2％B，2％B 0.01分钟；A＝水+0.05％甲酸+0.05％乙酸胺，B＝乙腈+0.04％甲酸

[1078] 检测全扫描：215-350nM

[1079] LC-MS 4：

[1080] 柱：Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μm。流速：1.0mL/分钟。柱温：60℃。梯度：1.4分钟内5％至98％B，98％B 0.75分钟，0.04分钟内98％至2％B，2％B 0.01分钟；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸胺，B＝乙腈+0.04％甲酸

[1081] 检测全扫描：215-350nM

[1082] HPLC方法：

[1083] HPLC 1：

[1084] 柱：Waters Chromolith Performance RP-18e 100-4,6。流速：2mL/分钟。柱温：Rt。梯度：2％B 1分钟，8分钟内2％至100％B，100％B 2分钟，A＝在水中的0.1％HCOOH，B＝乙腈0.1％HCOOH

[1085] HPLC 2：

[1086] 柱：Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×70mm，流速：1mL/分钟，柱温：30℃，梯度：5分钟内2％至100％B，100％B 1.5分钟，0.5分钟内100％至2％B；A＝在水中的0.01％TFA，B＝在乙腈中的0.01％TFA

[1087] MS方法：

[1088] MS 1：

[1089] 电喷雾离子化质谱，正负交替。

[1090] DAD-UV 210-400nm。

[1091] 0.4秒扫描范围100-1600Da

[1092] 反应流程图1：

[1093]

[1094] 流程图1举例说明了制备2-溴-N-烷基-1H-咪唑-4-甲酸酯中间体(例如中间体A)的一个代表性方法(例如中间体A)。该说明性方法按照已知的文献方法(Org.Lett.2002，4(23)，4133)，该方法用于制备(Z)-3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯[CAS 72130-97-3]，随后通常在回流的正丁醇中与伯胺进行环化反应，构建咪唑支架。随后的溴化步骤通常是在室温用N-溴琥珀酰亚胺在THF、乙腈、乙酸或其混合物作为溶剂体系中进行。

[1095] 反应流程图2：

[1096]

[1097] 流程图2举例说明了制备本发明化合物(例如实施例1)的一种方法。2-溴咪唑-4-甲酸酯是在低温(通常在-70℃至-80℃的LDA；THF)金属化，并且通过加入代表性苯甲醛猝灭。将产生的醇产物通过在碱例如三乙胺存在下在溶剂例如二氯甲烷中在温度范围0℃至10℃用甲磺酸酐处理转化为相应的甲磺酸酯衍生物。通过加入适合的伯胺或苯胺将甲磺酸酯在原位进行亲核取代；其中反应通常在环境温度完成。通过在THF/甲醇/水的溶剂混合物中在室温或略微升高的温度用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠处理完成羧酸酯的水解。闭环构建二环核是通过分子内酰胺偶联完成的，使用试剂例如HATU或TBTU在有机碱(例如NMM；Hünig`s碱)存在下通常使用DMF作为溶剂，或在CH2Cl2或POCl3或POBr3中使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺分别形成酰氯或酰溴，其能进行环化。产生的2-溴咪唑并吡咯烷酮中间体与芳基-或杂芳基硼酸酯或硼酸的最终交叉偶联反应是在Suzuki-型条件下进行，在过量无机碱(例如K3PO4或KF)存在下在溶剂体系例如二 烷/水中在温度范围80℃至100℃使用催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2复合物。

[1098] 反应流程图3：

[1099]

[1100] 流程图3举例说明了通过反转步骤顺序制备本发明化合物(例如实施例64的备选方法)。将通过上述相同方法获得的醇中间体与芳基硼酸酯或硼酸进行钯催化的交叉偶联反应。然后将产生的产物的醇官能团甲磺酸化并且与适合的胺使用上述类似的或相同的条件(MsCl或Ms2O)进行亲和取代反应。最后二环咪唑并-吡咯烷酮支架是通过酯水解构建的，并且再次在溶剂例如DMF中在略微升高的温度(60-80℃)使用HATU作为偶联剂进行分子内酰胺偶联。

[1101] 反应流程4：

[1102]

[1103] 流程图4举例说明了制备本发明化合物(例如实施例85/86)的另一个备选路线。由此咪唑并酯中间体的直接酰胺化是通过三甲基铝完成，随后通过在酸性条件(例如H2SO4)下苄醇的分子内取代构建5/5二环。与芳基硼酸或酯的最终偶联步骤是根据上述方案进行的。

[1104] 除非另外说明，否则所有反应是在惰性气氛(氩气)下进行。

[1105] 中间体A：2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1106]

[1107] 将NBS(38.9g，218mmol)加入到1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤A1；30.6g，168mmol)的THF(500mL)溶液中并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用30％Na2S2O3水溶液和水洗涤两次，并且用EtOAc再萃取。将合并的有机层干燥并且蒸发。将剩余的粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，庚烷/EtOAc，100:0→25:75)。tR：0.81分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：261.3/263.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)8.20(s，1H)，
4.46(sep，1H)，4.23(q，2H)，1.42(d，6H)，1.26(t，3H)。

[1108] 步骤A1：1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1109]

[1110] 将丙-2-胺(161mL，189mmol)加入到((Z)-2-N,N-二甲基氨基-1-乙氧基羰基-乙烯基)-次甲基-铵(步骤A2；32g，189mmol)的n-BuOH(250mL)溶液中并且在130℃搅拌15小时。减压蒸发溶剂，并且将剩余的粗物质通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→20:80)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，4.44(sep，1H)，4.19(q，2H)，1.40(d，6H)，1.23(t，3H)。

[1111] 步骤A2：(Z)-3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯

[1112]

[1113] 在0℃向乙基-2-异氰酸酯(575g，5083mmol)的EtOH(6.5L)溶液中滴加1,1-二乙氧基-N,N-二甲胺(1.2L，6608mmol)。将混合物在室温搅拌30小时。反应混合物用TBME(1.5L)稀释，固定在硅胶上并且过滤。浓缩母液。残留物通过MPLC纯化(柱880×150mm，7kg硅胶，流速1000mL/分钟，庚烷/EtOAc，85:15→0:100)。tR：0.74分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：169.1[M+H]+1
(LC-MS 2)；H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.15(s，2H)，4.18(q，2H)，3.20(bs，6H)，1.26(t，
3H)。

[1114] 中间体B：2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯[1115]

[1116] 在-78℃将LDA(63mL，2M的THF溶液，126mmol)缓慢(历经30分钟)加入到2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体A；11.0g，42.1mmol)的THF(200mL)溶液中。在-78℃2小时后，缓慢加入4-氯苯甲醛(8.9g，63.2mmol)的THF(10mL)溶液，并且将反应混合物历经30分钟温至-20℃。将反应混合物在-20℃用6mL乙酸猝灭，浓缩并且溶于EtOAc/水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗物质通过色谱法纯化(己烷/EtOAc，60:40)，得到橙色泡沫状物。将其用100mL 10％Et2O/己烷处理过夜，并且将产生的固体过滤并且用己烷冲洗，得到标题化合物，为白色固体。ESI-MS：403.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 0.90(d，J＝7.04Hz，3H)1.26(t，J＝7.04Hz，3H)1.45(d，J＝7.04Hz，3H)4.25(qd，J＝7.04，3.13Hz，2H)4.69(quin，J＝7.04Hz，
1H)6.73(d，J＝4.30Hz，1H)6.83(d，J＝4.30Hz，1H)7.27(m，J＝8.60Hz，2H)7.41(m，J＝
8.60Hz，2H)；Rf＝0.15(己烷/EtOAc，60:40)。

[1117] 中间体C：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1118]

[1119] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，使用4-氯-2-甲基苯甲醛。ESI-MS：417.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.46(d，1H)，7.31(d，1H)，
7.25(s，1H)，6.83(s，1H)，6.57(s，1H)，4.77(sep，1H)，4.25(q，2H)，2.09(s，3H)，1.47(d，
3H)，1.26(t，3H)，1.02(d，3H)。

[1120] 中间体D：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)羟基甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1121]

[1122] 向2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体C；3.5g，8.4mmol)的二 烷(80mL)/H2O(20mL)溶液中加入2-甲氧基-苯基硼酸(2.0g，13.2mmol)、K2CO3(3g，21.7mmol)。将混合物脱气5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(1.7g，1.5mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时，得到完全转化。减压除去二 烷。将残留物溶于EtOAc中并且用盐水萃取。水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且减压浓缩。将产物固定在硅胶上并且通过快速色谱法纯化(硅胶，溶剂：CH2Cl2/EtOAc，100:0→
80:20)，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。tR：1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS 433.3[M+H]+
1
(LC-MS 2)。H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.56-7.48(m，2H)，7.29-7.05(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，7.10-7.96(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.52(d，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.24(q，2H)，
3.73/3.68(s，3H)，2.16(s，3H)，1.27(t，3H)，1.05(d，3H)，0.58(d，3H)。

[1123] 中间体E：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1124]

[1125] 将2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸(步骤E1；4.7g，9.4mmol)、TBTU(3.6g，11.3mmol)、DIEA(3.6g，28.2mmol)溶于DMF(50mL)中并且在80℃搅拌7小时。将反应混合物稀释在EtOAc/水中，用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，100:0→40:60)，得到标题化合物，为白色固体；ESI-MS：479.2[M+H]+(LC-MS 1
2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 0.74(d，J＝6.65Hz，3H)1.25(d，J＝6.65Hz，1H)1.30-
1.46(m，3H)1.84(br.s.，2H)4.52(dt，J＝13.39，6.79Hz，1H)6.55(br.s.，1H)7.03-7.30(m，
4H)7.36(d，J＝7.82Hz，2H)7.72(d，J＝1.56Hz，1H)。

[1126] 步骤E1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1127]

[1128] 在室温将NaOH(100mL，2M水溶液，200mmol)加入到2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤E2；5.0g，9.6mmol)的THF(100mL)和MeOH(100mL)溶液中，并且将反应物在室温搅拌2小时。蒸发THF和MeOH，然后将混合物稀释在EtOAc/H2O中，并且用稀HCl将pH调至5。水层用EtOAc萃取一次。将有机萃取物干燥+ 1(Na2SO4)并且浓缩，得到类白色泡沫状物；ESI-MS：598.2[M+H](LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 1.20(d，J＝18.38Hz，3H)1.44(d，J＝6.65Hz，3H)2.16(s，3H)4.97(d，J＝
7.04Hz，1H)6.62(dd，J＝7.82，1.95Hz，2H)6.78(d，J＝2.35Hz，1H)7.03(d，J＝7.82Hz，1H)
7.27(m，2H)7.42(m，J＝8.60Hz，2H)。

[1129] 步骤E2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1130]

[1131] 在5℃将Ms2O(3.6g，20.9mmol)加入到搅拌的2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B；4.2g，20.9mmol)和TEA(5.3g，52.0mmol)的DCM(80mL)溶液中，并且将反应混合物在5℃搅拌15分钟。然后加入5-氯-2-甲基苯胺(2.2g，
15.7mmol)。在45分钟内使反应混合物达到室温，并且在室温搅拌2小时。反应混合物稀释在DCM/水中，用DCM萃取两次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。
粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷2:8)，得到标题化合物，为白色泡沫状物；
+ 1
ESI-MS：526.2[M+H](LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 1.15(dd，J＝9.97，4.11Hz，
2H)1.15(s，1H)1.24(t，J＝7.23Hz，3H)1.45(d，J＝7.04Hz，3H)2.17(s，3H)4.24(quin，J＝
6.74Hz，2H)4.83-5.04(m，1H)5.92(d，J＝5.47Hz,1H)6.47(bs，1H)6.63(dd，J＝7.82，
1.95Hz，1H)6.79(bs，1H)7.04(d，J＝8.21Hz，1H)7.26(m，J＝8.60Hz，2H)7.43(m，J＝
8.60Hz，2H)。

[1132] 中间体F：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1133]

[1134] 将步骤F1的产物(4.6g，7.1mmol)溶于DMF(100mL)中，并且加入NMM(2.2g，2.3mL，21.3mmol)和HATU(2.8g，7.5mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌18小时。完成后将温度升至80℃，并且继续搅拌3小时。减压除去DMF，并且将残留物溶于EtOAc。有机溶液用柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。粗物质在己烷/EtOAc中结晶，得到标题化合物，为白色固体。tR：1.27分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：491.1[M+H]+(LC-MS 1)。

[1135] 步骤F1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1136]

[1137] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，步骤F2的产物用作原料；ESI-MS：512.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.28(s，1H)，7.18(d，1H)，
6.95-6.88(m，2H)，6.69(s，1H)，6.50(s，1H)，4.84-4.79(m，1H)，2.33(s，3H)，2.03(3H)，
1.50(bs，3H)，1.29(bs，3H)。

[1138] 步骤F2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1139]

[1140] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体C)和2-甲基-5-氯苯胺作为原料。tr：1.46分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：540.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.36(s，1H)，7.23(d，1H)，6.97(dd，2H)，6.73(bs，1H)，6.58(d，1H)，6.35(s，1H)，5.91(d，1H)，5.02(sep，1H)，4.21(q，2H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，1.38(d，3H)，1.31(d，3H)，1.22(t，3H)。

[1141] 中间体G：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1142]

[1143] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，应用步骤G1的产物作为原料。tR：1.19分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：484.0[M+H]+(LC-MS1)。

[1144] 步骤G1：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基)-4-氯-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1145]

[1146] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，步骤G2的产物用作原料；ESI-MS：502.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.46(d，2H)，7.29(d，2H)，
6.99(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.73-6.69(m，2H)，4.82(sep，1H)，1.45(d，3H)，1.18(d，3H)。

[1147] 步骤G2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基)-4-氯-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1148]

[1149] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和2-氟-3-氯-苯胺用作原料；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.46(d，2H)，7.30(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.73-6.69(m，2H)，4.82(sep(1H)，4.26(q，2H)，1.45(d，3H)，1.24(t，3H)，1.17(d，3H)。

[1150] 中间体H：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1151]

[1152] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，应用步骤H1的产物作为原料。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：469.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1153] 步骤H1：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1154]

[1155] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，步骤H2的产物作为原料。tr：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：486.9[M-H]+(LC-MS 2)。

[1156] 步骤H2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1157]

[1158] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤H3)和5-氯-2-甲基-苯胺作为原料。tR：1.35分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：515.2[M-H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，3:1)。

[1159] 步骤H3：2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯[1160]

[1161] 将LDA(2M，在THF中，53.6mL，107mmol)缓慢(历经30分钟)加入到冷却的(-78℃)中间体A(20g，77mmol)的THF(400mL)溶液中(在加入过程中温度升至-70℃)。将混合物在-78℃搅拌1小时。缓慢加入4-氰基苯甲醛(14g，107mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，历经1小时温至-20℃，通过加入乙酸(10mL)猝灭，用EtOAc/水稀释，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，随后在EtOAc中研磨，得到20.1g的标题化合物。tR：0.99分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：392.2/394.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.29(己烷/EtOAc，1:1)。

[1162] 中间体I：2-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1163]

[1164] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，步骤I1的产物作为原料。tR：1.38分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：481.0[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 
8.27(d，1H)，8.23(s，1H)，7.36(s，1H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，6.87(s，1H)，6.75(d，1H)，
4.49(sep，1H)，2.80(s，3H)；1.36(d，3H)，0.69(d，3H)。

[1165] 步骤I1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1166]

[1167] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，应用步骤I2作为原料。tR：1.24分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：499.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.91(d，1H)，7.57(bs，1H)，7.33(s，1H)，7.21(d，1H)，7.11(bs，1H)，7.00(d，1H)，6.65(s，1H)，
6.63(d，1H)，4.72(sep，1H)，2.16(s，3H)，1.43(d，3H)，0.99(d，3H)。

[1168] 步骤I2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1169]

[1170] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体C)和2-氨基-4-氯-吡啶作+为原料。tR：1.42分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：527.2[M+H](LC-MS 1)。

[1171] 中间体J：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1172]

[1173] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，应用步骤J1的产物作为原+ 1料。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：497.1[M+H](LC-MS2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 
7.88(s，2H)，7.46(d，2H)，7.24(d，2H)，6.43(s，1H)，4.55(sep，1H)，3.45(s，3H)，1.42(d，
3H)，0.68(d，3H)。

[1174] 步骤J1：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1175]

[1176] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，使用步骤J2的产物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：515.1[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.64(s，1H)，7.46(d，2H)，7.35(s，1H)，7.33(d，2H)，6.47(bs，1H)，4.61(sep，1H)，3.47(s，3H)，1.34(d，3H)，1.27(d，3H)。

[1177] 步骤J2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1178]

[1179] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和步骤J3的产物作为原料。tR：1.09分钟(LC-MS 2).；ESI-MS：543.2[M+H]+(LC-MS2)。

[1180] 步骤J3：5-氨基-3-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮

[1181]

[1182] 将步骤J4制备的化合物(3.4g，18.1mmol)、铁粉(3g，54.3mmol)、EtOH(68mL)和饱和的NH4Cl水溶液(17mL)的混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，97:3)，得到2.7g标题化合物；ESI-MS：159[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.06(CH2Cl2/MeOH，95:5)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 
7.36(s，1H)，6.88(s，1H)，4.42(bs，2H)，3.36(s，3H)。

[1183] 步骤J4：3-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[1184]

[1185] 将碘甲烷(0.12mL，1.73mmol)加入到冷却的(0℃)3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(0.2g，1.15mmol)和K2CO3(0.32g，2.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物温至室温，搅拌2小时，通过加入水猝灭，并且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，9:1)，得到0.136g标题化合物。tR：0.64分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：189[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.50(己烷/EtOAc，1:1)。

[1186] 中间体K：5-N-甲基-酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1187]

[1188] 将5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸(200mg、1.0mmol)溶于DMF(6mL)中，并且加入甲胺(2M的THF溶液，2.0mmol)，随后加入HATU(430mg，1.1mmol)和NMM(450μL，4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天并且浓缩。将残留物稀释在EtOAc中，并且有机相用盐水洗涤，干燥并且浓缩，得到粗产物，将其在DCM中重结晶，得到标题化合物，为白色固体；ESI-MS：210.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.23(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.84(d，1H)，6.99(d，1H)，3.81(s，3H)，2.73(s，3H)。

[1189] 中间体L：5-N-(2-羟基乙基)-酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1190]

[1191] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用5-羧基-2-甲氧基苯基+ 1硼酸和乙醇胺；ESI-MS：240.2[M+H]LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.60(bs，
1H)，8.30(s，1H)，7.96(d，1H)，7.08(d，1H)，3.85(s，3H)，3.55-3.48(m，2H)，3.35-3.30(m，
2H)。

[1192] 中间体M：5-N,N-二甲基-酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1193]

[1194] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和二甲基胺(2M的THF溶液)；ESI-MS：223.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(d，1H)，7.02(d，1H)，3.83(s，3H)，2.51(s，6H)。

[1195] 中间体N：5-N-异丙基-酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1196]

[1197] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和异丙基胺；ESI-MS：238.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(d，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，1H)，7.00(d，1H)，4.21(sept，1H)，3.84(s，3H)，1.15(d，6H)。

[1198] 中间体O：5-吗啉-羰基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1199]

[1200] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和吗啉；ESI-MS：266.5[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.57(d，1H)，7.46(d，1H)，7.03(d，1H)，3.83(s，3H)，3.62-3.60(m，4H)，3.49-3.42(m，4H)。

[1201] 中间体P：5-(3-羟基-氮杂环丁烷)-羰基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1202]

[1203] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用5-羧基-2-甲氧基苯基+硼酸和2-羟基-氮杂环丁烷。tR：0.45分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：254.4[M+H](LC-MS 2)。

[1204] 中间体Q：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1205]

[1206] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，使用步骤Q1的产物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：484.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1207] 步骤Q1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1208]

[1209] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-+ 1MS：502.0[M+H](LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，7.09(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.71(d，1H)，4.57(bs，1H)，4.01(sep，1H)，1.36(d，3H)，1.17(d，3H)。

[1210] 步骤Q2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯-苯基氨基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1211]

[1212] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和3-氯-4-氟-苯胺作为原料。tR：1.38分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：530.1[M+H]+(LC-MS2)。

[1213] 中间体R：4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯基硼酸

[1214]

[1215] 将4-羧基-2-甲氧基苯基硼酸(500mg，2.5mmol)溶于THF(25mL)并且冷却至0℃。在该温度滴加LAH(2M的THF溶液；3.3mL，6.6mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热至室温并且搅拌16小时。将反应混合物再冷却至0℃，并且通过加入MeOH猝灭。加入硅藻土和Na2SO4，搅拌15分钟，然后过滤。浓缩滤液，并且残留物在高真空下干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化而使用。tR：0.46分钟(LC-MS 2)。

[1216] 中间体S：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基苄腈[1217]

[1218] 将4-溴-3-甲氧基-苄腈(300mg，1.4mmol)溶于二 烷(2.5mL)，并且将溶液用氩气冲洗。加入双频哪醇二硼(719mg，2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg，0.07mmol)和KOAc(417mg，4.2mmol)，并且将反应混合物加热至100℃，并且在该温度搅拌19小时。然后将其冷却至室温，并且用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。并且将残留的粗产物通过快速色谱法纯化(25g硅胶柱，己烷/EtOAc，100:0→60:40)，得到标题化合物，为白1
色固体；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.68(d，1H)，7.42(s，1H)，7.39(d，1H)，3.82(s，3H)，
1.32(s，12H)。

[1219] 中间体T：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶[1220]

[1221] 将步骤T1制备的化合物(3g，15.9mmol)、双(频哪醇)二硼(4.43g，17.5mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物(0.648g，0.794mmol)和KOAc(4.67g，47.6mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在氩气下加热至100℃，并且搅拌2小时，冷却至室温，用EtOAc/水稀释，并且用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在Et2O沸腾并且过滤。浓缩滤液，在己烷中研磨，并且过滤，得到1.19g标题化合物。对于相应的硼酸。tR：0.36分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：155.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1222] 步骤T1：5-溴-4-甲氧基-嘧啶

[1223]

[1224] 将步骤T2制备的化合物(3.13g，17.9mmol)和POCl3(16.7mL，179mmol)的混合物在80℃搅拌1小时并且浓缩。将残留物溶于CH2Cl2(30mL)中并且冷却至5℃。加入MeOH(20mL)。
将混合物在室温搅拌1小时并且浓缩。残留物在CH2Cl2中研磨，得到3.2g标题化合物；API-MS：189.0[M+H]+。

[1225] 步骤T2：5-溴-3H-嘧啶-4-酮

[1226]

[1227] 将3H-嘧啶-4-酮(11g，114mmol)、溴(6.5mL，126mmol)和KOAc(33.7g，343mmol)在AcOH(100mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将产生的沉淀通过过滤收集，得到30g白色固体。将该固体溶于CH2Cl2/水中，用CH2Cl2/MeOH(9:1)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到3.1g标题化合物(该化合物可溶于水，并且放置在水层中，重复萃取)。tR：0.35分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：175.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1228] 中间体U：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺

[1229]

[1230] 将5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-胺(2.27g，11.1mmol)、双(频哪醇)二硼(3.1g，12.2mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物(0.453g，0.555mmol)和KOAc(3.27g，33.3mmol)在二烷(60mL)中的混合物在115℃在氩气下搅拌20小时，冷却至室温，用甲苯(60mL)稀释，超声并且经硅藻土垫过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到3.9g(30％纯度)标题化合物，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.22分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：170.1[M+H]+(LC-MS 
2)。

[1231] 中间体V：4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈[1232]

[1233] 标题化合物是以类似于中间体T所描述的方法制备的，但使用2当量的3-溴-4-乙基苄腈(Wagner，P.J.；Wang，L.Organic Letters，2006，8，645-647)，并且在100℃搅拌反应混合物4小时。通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并且经硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:0→92:8)，得到标题化合物(75％纯度)。tR：1.39分钟+(LC-MS 2)；ESI-MS：275.4[M+18](LC-MS 2)。

[1234] 中间体W：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺

[1235]

[1236] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备的，但使用步骤W1制备的化合物、0.1当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在105℃搅拌反应混合物10小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物(50％纯度)，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：198.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1237] 步骤W1：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺

[1238]

[1239] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3g，13.4mmol)和二甲胺(2M，在THF中，33.6mL，67.1mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌18小时并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，9:1)，得到2.95g标题化合物。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：232.0/
234.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.34(己烷/EtOAc 9:1)。

[1240] 中间体X：2-{[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-氨基}-乙醇

[1241]

[1242] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备的，但使用步骤X1制备的化合物、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在110℃搅拌反应混合物8小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物(50％纯度)，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.38分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：228.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1243] 步骤X1：2-[(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇

[1244]

[1245] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(5g，22.4mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(2.19g，29.1mmol)在THF(40mL)中的混合物在室温搅拌18小时并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，3:2)，得到5.38g标题化合物。tR：0.84分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：262.1/
264.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(己烷/EtOAc 3:2)。

[1246] 中间体Y：2-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙醇

[1247]

[1248] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备的，但使用步骤Y1制备的化合物、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在110℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物(30％纯度)，其无需纯化而使用。tR：0.38分钟(LC-MS 2)；API-MS：296.1[M+H]+(LC-MS2)。

[1249] 步骤Y1：2-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙醇

[1250]

[1251] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(5g，22.4mmol)和2-氨基乙醇(1.76mL，29.1mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入2-氨基乙醇(2mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，3:2)，得到4.08 g标题化合物。tR：0.70分钟(LC-MS2)；ESI-MS：248.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.06(己烷/EtOAc 3:2)。

[1252] 中间体Z：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺

[1253]

[1254] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备的，但使用步骤Z1制备的化合物、0.1当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在105℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声30分钟并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液。残留物用己烷稀释，超声30分钟，过滤并且浓缩，得到标题化合物(50％纯度)，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.35分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：184.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1255] 步骤Z1：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-胺

[1256]

[1257] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3g，13.4mmol)和甲基胺(2M，在THF中，50mL，100mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌40小时并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，得到2.5g标题化合物。tR：0.81分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：218/220.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.39(己烷/EtOAc 1:1)。

[1258] 中间体AA：4-[2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-5,6-二氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1259]

[1260] 将步骤AA1制备的化合物(541mg，1.1mmol)、TBTU(482mg，1.5mmol)、DIEA(0.562mL，3.2mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物稀释在EtOAc/水中，用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过在EtOAc中研磨而纯化，得到385mg标题化合物。tR：0.83分钟(LC-MS2)；ESI-MS：
486.1/488.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1261] 步骤AA1：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1262]

[1263] 将步骤AA2制备的化合物(675mg，1.27mmol)和NaOH(2M，在水中，5mL，10mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。蒸发THF和MeOH。产生的混合物稀释在EtOAc/水中，并且用稀HCl将pH调至5。分离水层，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到545mg标题化合物。tR：0.81分钟(LC-MS2)；ESI-MS：504.2/506.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1264] 步骤AA2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1265]

[1266] 在氩气下将Ms2O(1.05g，6.05mmol)加入到冷却的(5℃)步骤H3制备的化合物(1.19g，3.02mmol)和Et3N(2.1mL，15.1mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。将混合物在5℃搅拌15分钟。加入步骤J3制备的化合物(719mg，4.54mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌48小时，用CH2Cl2/水稀释，并且用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，1:1)，随后在Et2O中研磨，得到681mg标题化合物。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：532.2/534.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/EtOAc 1:1)。

[1267] 中间体AB：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-5,6-二氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1268]

[1269] 将步骤AB1制备的化合物(2g，4.07mmol)、TBTU(1.83g，5.69mmol)、DIEA(2.1mL，12.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃搅拌10小时。反应混合物稀释在EtOAc/水中，用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
粗物质通过快速色谱法纯化两次(CH2Cl2/EtOAc 85:15→30:70)，得到350mg标题化合物。
tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：473.2/475.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/EtOAc，
85:15)。

[1270] 步骤AB1：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1271]

[1272] 将步骤AB2制备的化合物(4.92g，9.47mmol)和NaOH(2M，在水中，30mL，60mmol)在THF(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在室温搅拌30小时。蒸发THF和MeOH。产生的混合物稀释在EtOAc/水中，并且用稀HCl将pH调至5。分离水层，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在Et2O中研磨，得到4.02g标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：491.2/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1273] 步骤AB2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1274]

[1275] 在氩气下将Ms2O(3.55g，20.4mmol)加入到冷却的(5℃)步骤H3制备的化合物(4g，10.2mmol)和Et3N(7.1mL，51mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。将混合物在5℃搅拌30分钟。加入
3-氯-2-氟苯胺(2.23g，15.3mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌40小时，用CH2Cl2/水稀释，并且用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，7:3)，随后在Et2O中研磨，得到4.93g标题化合物。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：519.2/521.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.20(己烷/EtOAc 7:3)。

[1276] 中间体AC：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-5,6-二氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1277]

[1278] 将步骤AC1制备的化合物(3.3g，6.71mmol)、TBTU(3.02g，9.40mmol)、DIEA(3.5mL，20.1mmol)在DMF(33mL)中的混合物在80℃搅拌5小时。反应混合物稀释在EtOAc/水中，用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
粗物质通过快速色谱法纯化两次(CH2Cl2/EtOAc 30:70)，随后在EtOAc中研磨，得到1.46g标题化合物。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：473.1/475.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/EtOAc 30:70)。

[1279] 步骤AC1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1280]

[1281] 将步骤AC2制备的化合物(4.54g，8.73mmol)和NaOH(2M，在水中，30mL，60mmol)在THF(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。蒸发THF和MeOH。产生的混合物稀释在EtOAc/水中，并且用稀HCl将pH调至5。分离水层并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在Et2O中研磨，得到3.3g标题化合物。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：491.2/493.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1282] 步骤AC2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1283]

[1284] 在室温和氩气下将Ms2O(3.55g，20.4mmol)加入到步骤H3制备的化合物(4g，10.2mmol)和Et3N(7.1mL，51mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。加入3-氯-4-氟苯胺(2.23g，15.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌40小时，用CH2Cl2/水稀释，并且用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 7:3)，得到4.60g标题化合物。tR：1.25分钟(LC-MS2)；ESI-MS：
519.2/521.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.16(己烷/EtOAc，7:3)。

[1285] 中间体AD：1-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇

[1286]

[1287] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备，但使用步骤AD1制备的化合物、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在110℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物(30％纯度)，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：240.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1288] 步骤AD1:1-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇

[1289]

[1290] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3.5g，15.7mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.90g，23.5mmol)和Et3N(4.4mL，31.3mmol)的THF(50mL)混合物在室温搅拌18小时。加入3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1g)。将反应混合物在室温搅拌72小时并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 1:1)，得到2.5g标题化合物。tR：0.81分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：274.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(己烷/EtOAc 1:1)。

[1291] 中间体AE：1-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇

[1292]

[1293] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备，但使用步骤AE1制备的化合物、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且在110℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，超声并且过滤。滤饼用热甲苯冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物(30％纯度)，其无需纯化而使用。对于相应的硼酸。tR：0.36分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：226.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1294] 步骤AE1:1-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇

[1295]

[1296] 将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3.3g，14.8mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(3.2g，29.5mmol)和Et3N(4.3mL，31.0mmol)的THF(50mL)混合物在室温搅拌18小时。加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1g)。将反应混合物在室温搅拌24小时并且浓缩。残留物稀释在CH2Cl2/水中并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，得到3g标题化合物。tR：0.73分钟(LC-MS 2)；
ESI-MS：260.1/262.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.18(己烷/EtOAc 1:1)。

[1297] 中间体AF：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1298]

[1299] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，步骤AF1的产物作为原料。tR：1.14分钟(LC-MS2)；ESI-MS：465.1/467.1[M+H]+(LC-MS2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.76(s，1H)，8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.49-7.44(m，4H)，6.87(s，1H)，4.56(sep，1H)，
1.47(d，3H)，0.66(d，3H)。

[1300] 步骤AF1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1301]

[1302] 标题化合物是以类似于步骤AA1所描述的方法制备的，应用步骤AF2的产物作为原+ 1料。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：483.0/485.0[M+H](LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(bs，1H)，7.48(d，2H)，7.26(d，2H)，7.23(s，
2H)，6.95(bs，1H)，4.47(sep，1H)，1.37(d，3H)，1.17(d，3H)。

[1303] 步骤AF2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1304]

[1305] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和3-氨基-5-氯-吡啶作为原料。tR：1.31分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：511.1/513.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1306] 中间体AG：2-溴-5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1307]

[1308] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，步骤AG1的产物作为原料。+
tR：1.27分钟(LC-MS2)；ESI-MS：464.0/466.1[M+H](LC-MS 2)。

[1309] 步骤AG1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(3-氯-2-苯基氨基)-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1310]

[1311] 标题化合物是以类似于步骤AA1所描述的方法制备的，应用步骤AG2的产物作为原料。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：481.8/484.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1312] 步骤AG2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(3-氯-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1313]

[1314] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和3-氯-苯胺作为原料。tR：1.45分+钟(LC-MS 2)；ESI-MS：510.1/512.1[M+H](LC-MS2)。

[1315] 中间体AH：4-N,N-二甲基-酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸

[1316]

[1317] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，4-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和二甲基胺(2M的THF溶液)。tR：0.53分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：223.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1318] 中间体AI：2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1319]

[1320] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，应用步骤AI1的产物作为原+料。tr：0.88分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：467.0[M+H](LC-MS2)。

[1321] 步骤AI1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1322]

[1323] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，步骤AI2的产物作为原料。tr：0.73分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：483.1[M-H]+(LC-MS 2)。

[1324] 步骤AI2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1325]

[1326] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，应用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体B)和5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮(ChemBridge，游离碱是由购买的HCl盐制备)作为原料。粗反应混合物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。tr：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：511.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.42(m，2H)，7.30(m，2H)，6.28(NH，br，1H)，4.85-5.00(m，1H)，4.25(quin，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.84-2.75(m，1H)，2.72(d，3H)，2.38-1.85(m，4H)，
1.75-1.58(m，1)，1.45(d，3H)，1.24(t，3H)，0.83(t，3H)。

[1327] 中间体AK：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1328]

[1329] 向搅拌的2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺(步骤AK1；0.470g，0.907mmol)和AcOH(4.53mL)的溶液中加入H2SO498％(0.592mL，10.88mmol)。将溶液在110℃搅拌7小时。真空浓缩反应混合物。残留物用1M NaHCO3中和并且用EtOAc萃取(2×)。有机相用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，然后在二异丙基醚/己烷中研磨，得到标题化合物。tR：1.29分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：496.0[M+H]+(LC-MS2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.79(m，1H)，7.49(m，1H)，7.38(s，4H)，7.35(m，1H)，6.89(s，1H)，4.73(m，1H)，2.45(m，
2H)，1.86(m，1H)，1.63(m，1H)，1.42(m，2H)。

[1330] 步骤AK1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺

[1331]

[1332] 在0℃向搅拌的三甲基铝(2M，在甲苯中)(0.87mL，1.74mmol)的溶液中滴加3-氯-4-氟苯胺(0.267g，1.80mmol)和甲苯(2.0mL)溶液，然后将温度升至室温。浓缩混合物。加入在甲苯(6.0mL)中的2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK2；0.502g，1.20mol)，并且将混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物溶于Teac(40mL)中，倒入“Rochelle Salt-Solution”(1M，在水中)，并且在室温搅拌15分钟。有机相用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，1:4)，然后在己烷中研磨，得到标题化合物。tR：1.46分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
514.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1333] 步骤AK2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯[1334]

[1335] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，使用2-溴-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK3)和4-氯苯甲醛。tR：1.21分钟(LC-MS2)；ESI-MS：415.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1336] 步骤AK3：2-溴-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1337]

[1338] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，使用1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK4)。tR：0.89分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：273.1/275.2[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(EtOAc/正庚烷1:5)Rf＝0.49；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.25(s，1H)，4.68(m，1H)，4.20(q，2H)，2.40(m，4H)，1.77(m，2H)，1.25(t，3H)。

[1339] 步骤AK4：1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1340]

[1341] 将搅拌的(Z)-3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯(17.0g，100mmol)和环丁烷胺(21.79g，300mmol)的混合物在70℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，5:1)，得到标题化合物，为橙色油状物。tR：0.70分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：195.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，4.73(m，1H)，4.18(q，2H)，2.36(m，4H)，1.74(m，2H)，1.24(t，3H)。

[1342] 中间体AL：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1343]

[1344] 标题化合物是以类似于中间体AK和步骤AK1所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK2)和3-氯-4-氟苯胺。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：492.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1345] 中间体AM：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环丁基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1346]

[1347] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸(步骤AM1)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：487.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1348] 步骤AM1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸

[1349]

[1350] 标题化合物是以类似于步骤AB1所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AM2)。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：503.1[M+H]+(LC-MS2)。

[1351] 步骤AM2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1352]

[1353] 标题化合物是以类似于步骤AB2所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK2)。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1354] 中间体AN：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1355]

[1356] 标题化合物是以类似于中间体AK所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺(步骤AN1)。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：482.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1357] 步骤AN1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺

[1358]

[1359] 标题化合物是以类似于中间体AK1所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AN2)和3-氯-4-氟-苯基胺。tR：1.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：500.0[M+H]+(LC-MS2)。

[1360] 步骤AN2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺

[1361]

[1362] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，使用2-溴-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AN3)和4-氯苯甲醛。tR：1.09分钟(LC-MS2)；ESI-MS：401.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1363] 步骤AN3：2-溴-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1364]

[1365] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，使用1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AN4)。tR：0.79分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：259.1/261.2[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(EtOAc/正庚烷1:5)Rf＝0.49；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.95(s，1H)，4.19(q，2H)，3.37(m，1H)，1.23(t，3H)，1.03(d，4H)。

[1366] 步骤AN4：1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1367]

[1368] 将搅拌的(Z)-3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯(17.0g，100mmol)和环丙基胺(17.21g，300mmol)的混合物在75℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。快速色谱法纯化残留物(EtOAc/己烷，5:1)，得到标题化合物，为橙色油状物。tR：0.61分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：181.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.85(s，1H)，7.79(s，
1H)，4.18(q，2H)，3.55(m，1H)，1.23(t，3H)，0.91-1.02(m，4H)。

[1369] 本发明的另外的实施方案提供了本文通过结构命名或描述的新的中间体化合物。这些化合物是以“中间体”或“步骤”化合物公开的。

[1370] 实施例1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1371]

[1372] 向中间体F(60mg，0.12mmol)的二 烷(2mL)/H2O(1mL)溶液中加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(41mg，0.24mmol)和K3PO4(103mg，0.48mmol)。将混合物脱气5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol)。将混合物在100℃搅拌1.5小时直至完全转化。减压除去二 烷。残留混悬液用EtOAc稀释并且用盐水萃取。水层用EtOAc反复反萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留的粗物质通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，
30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物，为泡沫状物。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1373] 实施例2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1374]

[1375] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和6-氟-2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.32分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.3/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1376] 实施例3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1377]

[1378] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-三氟-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.38分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：574.3/576.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1379] 实施例4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈

[1380]

[1381] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-甲氧基-+5-氰基-苯基硼酸。tR：1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.3[M+H](LC-MS 2)。

[1382] 实施例5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1383]

[1384] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.29/1.32分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：520.2/522.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1385] 实施例6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1386]

[1387] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-甲氧基-吡啶-4-基硼酸。tR：1.25/1.28分钟(LC-MS2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1388] 实施例7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1389]

[1390] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.23/1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1391] 实施例8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1392]

[1393] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：521.4/523.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1394] 实施例9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

[1395]

[1396] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体M。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1397] 实施例10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

[1398]

[1399] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体K。tR：1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：577.3/579.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1400] 实施例11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺[1401]

[1402] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体L。tR：1.10/1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1403] 实施例12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺

[1404]

[1405] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体N。tR：1.23/1.26分钟(LC-MS)；(LC-MS 2)；ESI-MS：605.3/607.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1406] 实施例13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1407]

[1408] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体O。+
tR：1.16/1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：633.3/635.3[M+H](LC-MS 2)。

[1409] 实施例14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1410]

[1411] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体P。tR：1.09/1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1412] 实施例15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1413]

[1414] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和2-甲氧基-吡啶-4-基硼酸。tR：1.16/1.19分钟(LC-MS)；ESI-MS：521.3/523.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1415] 实施例16：2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1416]

[1417] 将实施例4的产物(135mg，0.25mmol)溶于THF(3.5mL)，并且加入Raney镍(27mg，0.31mmol)和NH4OH水溶液(30％wt；0.81mL)。将反应混合物在氢气气氛和室温搅拌20小时。
然后将其经硅藻土垫过滤并且减压浓缩。剩余的粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18，30×100mm；0.1％TFA/乙腈，梯度：乙腈40-60％)。tR：1.00/1.02分钟(LC-MS2)；ESI-MS：549.3/551.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1418] 实施例17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙酰胺

[1419]

[1420] 将实施例16的产物(30mg，0.05mmol)溶于THF(0.7mL)，并且加入TEA(10mL、0.07mmol)。将反应在冰浴中冷却并且加入乙酰氯(5mL，0.06mmol)。移去冷却浴，并且将反应混合物在室温搅拌0.5小时。然后将其用EtOAc和盐水稀释，并且水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。剩余的粗产物用乙腈研磨，得到标题化合物，为白色固体，将其通过过滤分离并且在减压下干燥。tR：1.18/1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：591.2/
593.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1421] 实施例18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1422]

[1423] 在室温将步骤18.1的产物(100mg，0.18mmol)溶于MeOH(3mL)，并且加入NaBH4(11mg、0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。残留的粗物质通过制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈，梯度：乙腈50-70％，16分钟)。tR：1.18/1.20分钟(LC-MS2)；ESI-MS：550.3/552.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1424] 步骤18.1：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基苯甲醛

[1425]

[1426] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和5-甲酰基-2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.22/1.25分钟(LC-MS2)；ESI-MS：548.3/550.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1427] 实施例19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1428]

[1429] 标题化合物是以类似于实施例18所描述的方法的2个步骤制备的，使用中间体E和5-甲酰基-2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.15分钟(LC-MS2)；ESI-MS：536.2/538.2[M+H]+(LC-MS 
2)。

[1430] 实施例20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1431]

[1432] 标题化合物是以类似于实施例18所描述的方法的2个步骤制备的，使用中间体G和5-甲酰基-2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.12分钟(LC-MS2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 
2)。

[1433] 实施例21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1434]

[1435] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体E和中间体R。tR：1.14分钟(LC-MS2)；ESI-MS：536.2/538.2[M+H]+(LC-MS2)。

[1436] 实施例22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1437]

[1438] 标题化合物是以类似于实施例18所描述的方法的2个步骤制备的，使用中间体F和中间体R。tR：1.17/1.20分钟(LC-MS)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1439] 实施例23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

[1440]

[1441] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，由中间体E和中间体M开始。+ 1
tR：1.14分钟(LC-MS)；ESI-MS：577.2/579.2[M+H](LC-MS 2)。H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
7.79(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，2H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，
7.12(d，1H)，6.62(s，1H)，4.04(sep，1H)，3.83(s，3H)，2.97(s，6H)，1.94(s，3H)，1.31(d，
3H)，0.52(bs，3H)。

[1442] 实施例24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈

[1443]

[1444] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，由中间体E和5-氰基-2-甲氧基-苯基-硼酸开始。tR：1.22分钟(LC-MS2)；ESI-MS：531.2/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42-7.38(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.19(d，1H)，7.14(d，1H)，6.64(s，1H)，4.01(sep，1H)，3.88(s，3H)，1.95(s，
3H)，1.31(d，3H)，0.53(bs，3H)。

[1445] 实施例25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1446]

[1447] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，由中间体E和中间体O开始。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：619.2/621.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
8.06(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42-7.38(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.19(d，1H)，
7.14(d，1H)，6.64(s，1H)，4.01(sep，1H)，3.88(s，3H)，1.95(s，3H)，1.31(d，3H)，0.53(bs，
3H)。

[1448] 实施例26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈

[1449]

[1450] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，由中间体E和中间体S开始。tR：1.23分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：531.1/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1451] 实施例27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1452]

[1453] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，由中间体E和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸开始。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(s，1H)，7.79(s，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，
6.62(s，1H)，4.15(sep，1H)，3.99(s，3H)，3.90(s，3H)，1.92(s，3H)，1.42(d，3H)，0.49(d，
3H)。

[1454] 实施例28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-哒嗪-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1455]

[1456] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体E和3,6-二甲氧基-哒嗪-4-基硼酸。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1457] 实施例29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1458]

[1459] 在氩气下将PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物(33.1mg，0.041mmol)加入到加热的(80℃)中间体F(200mg，0.405mmol)和K3PO4(344mg，1.62mmol)在二 烷(3mL)和水(1mL)中的混合物中。将温度升至100℃，并且加入2,6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸(89mg，0.487mmol)。将反应混合物在100℃搅拌15分钟，冷却至室温，用EtOAc/水稀释，并且用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，3:1)，随后在Et2O/己烷(4:1)中研磨，得到85mg标题化合物。tR：1.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/553.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf：0.31(己烷/EtOAc，3:1)。

[1460] 实施例30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1461]

[1462] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体T(2.3当量)，并且将反应混合物在100℃搅拌7小时。粗产物的快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，95:5)并且随后在Et2O研磨后，产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：522.2/524.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1463] 实施例31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1464]

[1465] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、中间体Z(2当量)、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物的快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，95:5)并且随后在Et2O研磨后，产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-
60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.22分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1466] 实施例32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1467]

[1468] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的2,6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:3)，随后在Et2O中研磨。tR：1.35分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.32(己烷/EtOAc，1:3)。

[1469] 实施例33：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1470]

[1471] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:3)，随后在Et2O/己烷(1:4)中研磨。tR：1.38分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：535.3/537.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.44(己烷/EtOAc，1:3)。

[1472] 实施例34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈

[1473]

[1474] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.8当量的中间体V、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，随后在Et2O中研磨。tR：1.34分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：529.2/531.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(己烷/EtOAc，1:1)。

[1475] 实施例35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1476]

[1477] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌1小时。粗产物快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，95:5)并且随后在Et2O中研磨后，产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.35/1.38分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：565.2/567.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1478] 实施例36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1479]

[1480] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌1小时。快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，95:5)并且随后在Et2O中研磨后，产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.28(CH2Cl2/MeOH，95:5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 0.54(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，[1.94(br.s)和2.24(br.s)，3H，旋转异构体]，3.17(s，6H)，3.88(s，
3H)，4.00-4.18(m，1H)，[6.11(br.s)和6.58(br.s)，1H，旋转异构体]，7.10-7.40(m，6H)，
7.75(br.s，1H)，8.21(s，1H)。

[1481] 实施例37：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1482]

[1483] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌1小时。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后在Et2O中研磨。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：523.2/525.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.13(CH2Cl2/MeOH，95:5)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 0.55(d，J＝6.26Hz，3H)，1.30(d，J＝6.65Hz，3H)，[1.94(br.s)和2.24(br.s)，3H，旋转异构体]，3.83(s，3H)，4.10(qd，J＝6.71，6.5Hz，1H)，[6.10(br.s)和6.58(br.s)，1H，旋转异构体]，7.00-7.45(m，8H)，7.76(br.s，1H)，8.10(s，1H)。

[1484] 实施例38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1485]

[1486] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的中间体X、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌2小时。粗产物装入VARIAN柱PL-Thiol MP-树脂(除去微量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩滤液并且通过快速色谱法纯化两次(CH2Cl2/MeOH，95:5)。产生的物质在Et2O/己烷(1:1)中研磨，得到标题化合物。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1487] 实施例39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1488]

[1489] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的中间体Y、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌1.5小时。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的
0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：
0.14(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1490] 实施例40：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1491]

[1492] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H、2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌2小时。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：514.3/516.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.29(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1493] 实施例41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1494]

[1495] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H、2当量的中间体Z、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：528.3/530.3[M+H]+(LC-MS 
2)；Rf：0.33(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1496] 实施例42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1497]

[1498] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H、2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，
30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O/己烷(1:1)中研磨。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：542.3/544.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1499] 实施例43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1500]

[1501] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AA、2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：559.3/561.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1502] 实施例44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈[1503]

[1504] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AA、2当量的中间体Z、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌15分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：18分钟内5-50％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：0.82分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.3[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.13(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1505] 实施例45：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈[1506]

[1507] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AA、2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌15分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：18分钟内5-50％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：0.73分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：531.3/533.3[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.09(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1508] 实施例46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1509]

[1510] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×
100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.25/1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.2[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1511] 实施例47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1512]

[1513] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，并且将反应混合物在100℃搅拌1小时。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:3)，随后在Et2O/己烷(1:4)中研磨。tR：1.43分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：549.3/551.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.40(己烷/EtOAc，1:3)。

[1514] 实施例48：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1515]

[1516] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后在Et2O中研磨。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1517] 实施例49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈

[1518]

[1519] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用1.8当量的中间体V和0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，+随后在Et2O中研磨。tR：1.30/1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：543.3/545.2[M+H](LC-MS 2)；
Rf：0.13(己烷/EtOAc，1:1)。

[1520] 实施例50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1521]

[1522] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、2当量的中间体T、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在100℃搅拌3小时。粗产物的快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，95:5)并且随后在Et2O中研磨后，产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-+
MS：508.2/510.2[M+H](LC-MS 2)；Rf：0.26(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1523] 实施例51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1524]

[1525] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用1.5当量的中间体X、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌2小时。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)、随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O/己烷(1:1)中研磨产生的物质。tR：1.22/1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：595.3/
597.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1526] 实施例52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1527]

[1528] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用1.5当量的中间体Y、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌1小时。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：30分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O/己烷(1:1)中研磨产生的物质。tR：1.15/1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/
583.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1529] 实施例53：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1530]

[1531] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB、2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B+
＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2/520.2[M+H](LC-MS 
2)；Rf：0.28(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1532] 实施例54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1533]

[1534] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB、2当量的中间体Z、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，
30×100mm，5μm。流速：20mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.23(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1535] 实施例55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1536]

[1537] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB、2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，
30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：546.3/548.3[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.39(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1538] 实施例56：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1539]

[1540] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AC、2当量的中间体U、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：0.99分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：518.3/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1541] 实施例57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1542]

[1543] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AC、2当量的中间体Z、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：20mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 
2)；Rf：0.31(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1544] 实施例58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1545]

[1546] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AC、2当量的中间体W、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，
30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：在20分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：546.3/548.3[M+H]+(LC-MS 2)；
Rf：0.30(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1547] 实施例59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1548]

[1549] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的中间体AD、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：593.3/595.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.11(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1550] 实施例60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1551]

[1552] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用1.5当量的中间体AD、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。
tR：1.17/1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.09(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1553] 实施例61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1554]

[1555] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体E、1.5当量的中间体AE、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的
0.1％TFA，B＝CH3CN)并且在Et2O中研磨。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：579.2/581.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1556] 实施例62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1557]

[1558] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用1.5当量的中间体AE、0.15当量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，随后制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内20-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.14-1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：593.3/595.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.17(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[1559] 实施例63：2-(4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1560]

[1561] 标题化合物是以类似于实施例16的制备所描述的方法获得的，使用实施例26的产物作为原料。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1562] 实施例64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1563]

[1564] 将步骤64.1的产物(160mg，0.23mmol)溶于DMF(5mL)中，并且加入HATU(98mg，0.26mmol)和NMM(77μL，0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后加热至80℃达2小时。将其冷却并且浓缩。残留的粗物质通过制备型HPLC纯化(柱xBridge 30×100mm；
0.08％TFA-水/乙腈；梯度：乙腈5-100％)。tR：1.29分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：524.2/526.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1565] 步骤64.1：5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

[1566]

[1567] 将步骤64.2的产物(280mg，0.50mmol)溶于二 烷(4mL)和H2O(1mL)中。加入LiOH一水合物(32mg，0.75mml)，并且将反应混合物在60℃搅拌3小时。真空除去所有挥发物，并且将残留粗产物直接进行下一步。

[1568] 步骤64.2：5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

[1569]

[1570] 将中间体D(620mg，1.45mmol)溶于DCM(15mL)。加入TEA(366mg，0.5mL，3.61mmol)和MsCl(331mg，2.90mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌6小时。减压除去所有挥发物，并且将残留粗制甲磺酸酯重新溶于DCM(10mL)。加入3-氯-2-氟苯胺(310mg，2.13mmol)，并且在室温继续搅拌16小时。减压蒸发溶剂。加入EtOAc(10mL)和TEA(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。过滤白色沉淀物，并且浓缩滤液，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→1:1)，得到标题化合物。tR：1.42分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1571] 实施例65：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1572]

[1573] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体J和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。tR：0.95分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.4/557.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1574] 实施例66：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1575]

[1576] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体J和中间体W。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：568.3/570.4[M+H]+(LC-MS2)。

[1577] 实施例67：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1578]

[1579] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体J和中间体U。tR：0.84分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1580] 实施例68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[1581]

[1582] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体J和中间体M。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：594.2/596.4[M+H]+(LC-MS2)。

[1583] 实施例69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1584]

[1585] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体G和中间体O。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：623.2/625.2[M+H]+(LC-MS2)。

[1586] 实施例70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

[1587]

[1588] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体G和中间体M。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.2/583.2[M+H]+(LC-MS2)。

[1589] 实施例71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1590]

[1591] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体I和2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.37/1.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：507.2/509.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1592] 实施例72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1593]

[1594] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AF和2,4-二甲+氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：525.2/527.3[M+H](LC-MS 2)。

[1595] 实施例73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

[1596]

[1597] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体AG和中间体M，除了用Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)和Na2CO3(3.0当量)替换K3PO4。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1598] 实施例74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

[1599]

[1600] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体F和中间体AH。tR：1.17/1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1601] 实施例75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1602]

[1603] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例7的外消旋产物后获得的(柱：Chiralcel OD 20μM，5×50cm，流速80mL/分钟，庚烷/EtOH65:35)。tR：5.80分钟；>99％ee(柱：Chiralcel OD H 5μM 4.6×250mm(DIACEL)。流速1.0mL/分钟。庚烷/EtOH 65:35。检测：UV 210nm)。tR：1.22/1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.54/8.52(s，1H；旋转异构体)，7.95/7.88(d，1H；旋转异构体)，7.26-7.23(m，3H)，7.16(d，1H)，7.03(d，1H)，6.87/6.67(s，1H；旋转异构体)，4.16(sep，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，2.34/2.30(s，3H；旋转异构体)；1.92/1.90(s，3H；旋转异构体)，1.30-12.6(m，3H；旋转异构体)，0.68/0.59(d，3H；旋转异构体)。

[1604] 实施例76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6,-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1605]

[1606] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例7的外消旋产物后获得的(柱：Chiralcel OD 20δM，5×50cm，流速80mL/分钟，庚烷/EtOH65:35)。tR：12.46分钟(柱：
Chiralcel OD H 5δM 4.6×250mm(DIACEL).流速1.0mL/分钟。庚烷/EtOH 65:35。检测：UV 
210nM)；>99％ee(柱：Chiralcel OD H 5δM 4.6×250mm(DIACEL)。流速1.0mL/分钟。庚烷/EtOH 65:35。检测：UV 210nm)。tR：1.22/1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.54/8.52(s，1H；旋转异构体)，7.95/7.88(d，1H；
旋转异构体)，7.26-7.23(m，3H)，7.16(d，1H)，7.03(d，1H)，6.87/6.67(s，1H；旋转异构体)，
4.16(sep，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，2.34/2.30(s，3H；旋转异构体)；1.92/1.90(s，3H；
旋转异构体)，1.30-12.6(m，3H；旋转异构体)，0.68/0.59(d，3H；旋转异构体)。

[1607] 实施例77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1608]

[1609] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体H和2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：497.3/499.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1610] 实施例78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1611]

[1612] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体H和2-羟基苯基硼酸频哪酯。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：483.3/485.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 10.05(s，1H)，7.79(m，2H)，7.50(m，2H)，7.33(m，3H)，7.16(m，2H)，6.96(m，2H)，6.68(s，1H)，4.16(m，1H)，1.92(s，3H)，3.77(m，3H)，0.51(m，3H)。

[1613] 实施例79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1614]

[1615] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AB和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1616] 实施例80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1617]

[1618] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AC和2-甲氧基-苯基硼酸。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：501.3/503.5[M+H]+(LC-MS 2)。

[1619] 实施例81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[1620]

[1621] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AC和中间体M。+ 1
tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：572.3/574.3[M+H](LC-MS2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 7.83(m，3H)，7.62(m，3H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，6.86(s，
1H)，4.04(m，1H)，3.60(s，3H)，2.95(s，6H)，1.37(m，3H)，0.42(m，3H)。

[1622] 实施例82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1623]

[1624] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AC和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.3/535.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.46(s，1H)，7.83(m，3H)，7.63(m，2H)，7.52(m，1H)，7.34(m，1H)，6.86(s，1H)，4.10(s，1H)，3.96(s，3H)，3.91(s，3H)，1.36(m，3H)，0.45(m，3H)。

[1625] 实施例83：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1626]

[1627] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AI和2-甲氧基-+苯基硼酸。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：493.3[M+H](LC-MS 2)。

[1628] 实施例84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1629]

[1630] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体AI和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：0.89分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：525.4/527.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1631] 实施例85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1632]

[1633] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体AK和2,4-二甲+氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.2[M+H](LC-MS 2)。

[1634] 实施例86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1635]

[1636] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体AL和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.0/552.0/552.7[M+H]+(LC-MS 2)。

[1637] 实施例87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1638]

[1639] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体AM和2,4-二甲+氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.4[M+H](LC-MS 2)。

[1640] 实施例88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1641]

[1642] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，使用中间体AN和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：540.2/542.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1643] 实施例89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1644]

[1645] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例18的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA 250mm×30mm×5μM，流速80mL/分钟，等梯度100％EtOH)。tR：1.75分钟(柱：
Chiralpak IC 4.6×250mm×20μM。流速：1mL/分钟。流动相：EtOH/MeOH：50:50)。

[1646] 实施例90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1647]

[1648] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例18的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA 250mm×30mm×5μM，流速80mL/分钟，等梯度100％EtOH)。tR：2.65分钟(柱：
Chiralpak IC 4.6×250mm×20μM。流速：1mL/分钟。流动相：EtOH/MeOH：50:50)。

[1649] 实施例91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1650]

[1651] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤91.1的产物和中间体W。完成后，用移液器除去水相。反应混合物稀释在MeOH中，然后通过StratoSphere SPE柱(PL-Thiol MP SPE)过滤并且用MeOH洗涤。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)。然后残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：
30mL/分钟。梯度20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.07分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.20(s，1H)，7.44(m，2H)，7.36(m，2H)，6.27(s，1H)，5.86(s，1H)，4.09(m，1H)，3.88(s，3H)，3.42(s，3H)，3.16(s，6H)，2.03(s，3H)，1.29(m，3H)，0.51(m，3H)。

[1652] 步骤91.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1653]

[1654] 在0℃向步骤91.2的产物(315mg，0.675mmol)的CH2Cl2(3.3mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(107μL，0.810mmol)，并且将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：448.1/450.1/452.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1655] 步骤91.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1656]

[1657] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤91.3的产物。tR：0.90分钟(LC-MS 3)；ESI-MS：466.1/468.1/470.2[M+H]+(LC-MS 3)。

[1658] 步骤91.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1659]

[1660] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用5-氨基-1,3-二甲基吡唑。粗产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，100:0→80:20)。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：494.1/496.1/498.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.17(CH2Cl2/EtOAc，3:2)。

[1661] 实施例92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1662]

[1663] 标题化合物是以类似于实施例91所描述的方法制备的，但使用2,4-二甲基嘧啶-5-硼酸。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：508.2/510.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 8.48(s，1H)，7.45(m，2H)，7.38(m，1H)，6.30(s，1H)，5.87(s，1H)，5.75(s，
1H)，4.13(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.43(s，3H)，2.03(s，3H)，1.30(m，3H)，0.52(m，
3H)。

[1664] 实施例93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[1665]

[1666] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤93.1和93.4的产物。将反应在80℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷/CH2Cl2/EtOAc，90:9:1→0:95:5)，得到标题化合物，为米色泡沫状物。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：564.1/566.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1667] 步骤93.1：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1668]

[1669] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤93.2的产物。反应进行30分钟。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物，为白色固体。tR：1.23分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：496.0/498.0/500.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1670] 步骤93.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1671]

[1672] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤93.3的产物。混合物在室温搅拌30分钟。加入柠檬酸水溶液(1M)，直至pH＝4，并且混合物用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，得到标题化合物，为白色固体。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：514.0/516.0/518.0[M+H]+(LC-MS2)。

[1673] 步骤93.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1674]

[1675] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体C和3-氯-2-氟苯胺。反应在室温搅拌1.5小时。反应混合物用H2O稀释并且萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，90:1→65:35)。然后残留物在CH2Cl2中研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状物。tR：1.45分钟(LC-+
MS2)；ESI-MS：542.0/544.0/546.0[M+H](LC-MS 2)。

[1676] 步骤93.4：[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙腈

[1677]

[1678] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤93.5的产物。将反应混合物溶于甲苯，经Hyflo过滤，并且浓缩母液，得到标题化合物(60％纯度)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：8.33(s，1H)，7.92(s，1H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，1.27(s，6H)，1.14(s，6H)。

[1679] 步骤93.5：(4-溴-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙腈

[1680]

[1681] 将步骤93.6的产物(1.2g，4.3mmol)、KCN(417mg，6.4mmol)和aliquat 336(35mg，0.085mmol)在H2O中的混悬液在50℃搅拌2小时。将反应混合物溶于CH2Cl2中，并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→1:1)。tR：3.83分钟(HPLC 1)。

[1682] 步骤93.6：4-溴-2-溴甲基-5-甲氧基-吡啶

[1683]

[1684] 将步骤93.7的产物(1.9g，9.4mmol)、NBS(1.8g，9.9mmol)、AIBN(15mg，0.094mmol)和过氧苯甲酰(23mg，0.094mmol)的CCl4(2mL)溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→70:30)。tR：0.90分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：279.9/281.9/283.9[M+H]+(LC-MS 2)。

[1685] 步骤93.7：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶

[1686]

[1687] 在10℃向步骤93.8的产物(150mg，0.7mmol)的CHCl3(2mL)溶液中滴加PBr3(78μL，0.826mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后在50℃搅拌1小时。将反应混合物溶于CH2Cl2中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。结晶产物(CH2Cl2/TBME)。tR：0.69分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：202.0/204.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1688] 步骤93.8：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物

[1689]

[1690] 将步骤93.9的产物(1.9g，10.3mmol)和乙酰溴(22.9mL，310mmol)加入到AcOH(40mL)中，并且将反应在80℃搅拌1小时。浓缩混合物(1/3)，并且加入NaOH溶液。将产生的混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。结晶产物(EtOAc/TBME)。+
tR：0.54分钟(LC-MS2)；ESI-MS：218.1/220.1[M+H](LC-MS 2)。

[1691] 步骤93.9：5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物

[1692]

[1693] 将5-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物(6g，43.1mmol)和硝酸(18.4mL，431mmol，1.48g/mL)加入到AcOH(50mL)中，并且将反应在90℃搅拌6小时。浓缩混合物(1/4)。并且在0℃加入氢氧化铵中和。混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
浓缩过程中结晶产物。tR：0.50分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：185.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1694] 实施例94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺

[1695]

[1696] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤94.1的产物和中间体W。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈20-40％)，得到标题化合物。tR：1.01分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：560.2[M+H]+(LC-MS2)。

[1697] 步骤94.1：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺

[1698]

[1699] 将步骤94.2的产物(1.4g，3.0mmol)的浓H2SO4(31.8mL，596mmol)溶液在室温搅拌20小时。将反应混合物溶于EtOAc和H2O中，用饱和的NaHCO3水溶液中和，并且分离各相。水相用EtOAc洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。tR：0.93分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：487.0/
489.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1700] 步骤94.2：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈

[1701]

[1702] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤94.3的产物。将产物在EtOAc中研磨，并且过滤产生的混悬液，得到标题化合物。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：469.2/471.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1703] 步骤94.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1704]

[1705] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤94.4的产物。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：487.2/489.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1706] 步骤94.4：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1707]

[1708] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和4-氨基-3-甲基苄腈。将反应混合物在室温搅拌20小时。混合物用HCl 1M和饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物在Et2O中研磨，过滤混悬液，在HV中干燥固体。
tR：1.30分钟(LC-MS2)；ESI-MS：515.2/517.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1709] 实施例95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺

[1710]

[1711] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤94.1的产物和2,4-二甲基嘧啶-5-硼酸。残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟25-30％)，得到标题化合物。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：547.2/
549.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1712] 实施例96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1713]

[1714] 向步骤96.1的产物(20mg，0.04mmol)的二 烷/H2O(800μL，1:1)溶液中加入K2CO3(9.1mg，0.07mmol)和DABCO(2.0mg，0.02mmol)，并且将混合物在70℃搅拌16小时。加入EtOAc和H2O，并且分离各相。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟18-23％)，得到标题化合物。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：528.2/530.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1715] 步骤96.1：5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1716]

[1717] 向中间体G(300mg，0.6mmol)的二 烷(6.4mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(144mg，0.1mmol)，然后加入步骤96.2的产物(487mg，1.9mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌1小时，再在80℃搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释，并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：1.22分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
+
546.1[M+H](LC-MS 2)。

[1718] 步骤96.2：(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)锌

[1719]

[1720] 将干燥的ZnCl(400mg，2.9mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物1M的THF(5.5mL，5.53mmol)溶液在室温搅拌16小时。然后滴加2-氯-5-甲氧基嘧啶(800mg，5.53mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。产物作为储备液用于下一步。

[1721] 实施例97：5-(4-氨基-环己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1722]

[1723] 将步骤97.1的产物(158mg，0.2mmol)和TFA(359μL，4.65mmol)的溶液在室温搅拌1小时。在0℃用饱和的NaHCO3水溶液将pH调至8。混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC纯化(柱Atlantis，流速：23mL/分钟。梯度：7分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝乙腈)，得到标题化合物。tR：0.76分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：511.3/513.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1724] 步骤97.1：{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己基}-氨基甲酸乙酯

[1725]

[1726] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤97.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。
有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，75:25→0:100)。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：611.5/613.5[M+H]+(LC-MS 2)。

[1727] 步骤97.2：{4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯

[1728]

[1729] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤97.3的产物。粗品通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，70:30→0:100)，得到标题化合物。tR：1.19分钟+
(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.3[M+H](LC-MS2)。

[1730] 步骤97.3：2-溴-5-[(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1731]

[1732] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤97.4的产物。tR：0.91分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1733] 步骤97.4：2-溴-5-[(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1734]

[1735] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和反式-1-Boc-氨基-1,4-环己烷二胺。将反应混合物在50℃搅拌19小时。反应混合物稀释在EtOAc/水中，并且分离各相。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，80:20→0:100)，得到标题化合物。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.5[M+H]+(LC-MS2)。

[1736] 实施例98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸

[1737]

[1738] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤98.1的产物。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，97:3→8:2)。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1739] 步骤98.1：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸叔丁酯

[1740]

[1741] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤98.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。
有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：596.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1742] 步骤98.2：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸叔丁酯

[1743]

[1744] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤98.3的产物。粗品通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，70:30→0:100)，得到标题化合物。tR：1.30分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：536.3/538.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1745] 步骤98.3：2-溴-5-[(4-叔丁氧基羰基-环己基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1746]

[1747] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤98.4的产物。将混合物在室温搅拌3小时。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1748] 步骤98.4：2-溴-5-[(4-叔丁氧基羰基-环己基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1749]

[1750] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤98.5的产物。反应是在45℃进行。产生的混合物稀释在H2O和饱和的NaHCO3水溶液中，并且用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.48分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：584.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1751] 步骤98.5：4-氨基-环己烷甲酸叔丁酯

[1752]

[1753] 在氢气气氛下将步骤98.6制备的化合物(1.3g，3.4mmol)和Pd/C10％(113mg)在MeOH(25mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用THF和MeOH洗+涤，并且浓缩。tR：0.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：200.2[M+H](LC-MS 2)。

[1754] 步骤98.6：4-苄基氧基羰基氨基-环己烷甲酸叔丁酯

[1755]

[1756] 在40℃向(1R,4R)-4-苯甲酰基羰基氨基-环己烷甲酸(1g，3.6mmol)的甲苯(20mL)混悬液中加入二-叔丁氧基甲基-二甲基胺(8.0mL，33.5mmol)，并且将混合物在95℃搅拌10小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液和H2O(1:1)的混合物萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。水层用EtOAc洗涤。产生的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。tR：5.46分钟(HPLC 2)；ESI-MS：332.1[M-H]-(MS 1)。

[1757] 实施例99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己基}-乙酰胺

[1758]

[1759] 向实施例97的产物(60mg，0.2mmol)和TEA(33μL，0.2mmol)的溶液中加入乙酸酐(13μL，0.1mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。混合物稀释在H2O和EtOAc中。分离各相，并且将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，97:3→80:20)，得到标题化合物。tR：0.91分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1760] 实施例100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1761]

[1762] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤100.1的产物和中间体W。反应是在110℃进行。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，然后残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：559.4/561.4[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.19(s，1H)，7.90(d，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，6.76(s，1H)，4.18-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.45-3.36(m，3H)，3.16(s，
6H)，1.31(d，3H)，0.46(d，3H)。

[1763] 步骤100.1：4-[2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[1764]

[1765] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤100.2的产物。tR：0.87分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：486.1/488.1[M+H]+(LC-MS2)。

[1766] 步骤100.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1767]

[1768] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤100.3的产物。萃取后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：0.89分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：504.2/+506.2[M+H](LC-MS 2)。

[1769] 步骤100.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1770]

[1771] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体H3和步骤100.4的产物。反应混合物在室温搅拌72小时。快速色谱法后，产物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1772] 步骤100.4：3-氨基-5-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮

[1773]

[1774] 在氢气气氛下将步骤100.5制备的化合物(1.7g，9mmol)和Raney拉尼镍(300Mg)在MeOH(100mL)和THF(30mL)中的混合物在室温搅拌16.5小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，30:70)，得到标题化合物。tR：0.52分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：159.1/161.1[M+H]+(LC-MS 2)、Rf＝0.22(己烷/EtOAc，3:7)。

[1775] 步骤100.5：5-氯-1-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮

[1776]

[1777] 将NaH(577mg，14.4mmol)和5-氯-2-羟基-3-硝基吡啶(2.1g，12.0mmol)在DMF(21mL)中的混合物在5℃搅拌1小时，加入碘甲烷(1.1mL，18.0mmol)。将产生的混合物温至室温，搅拌过夜，冷却至0℃，通过加入水猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物无需进一步纯化而使用。tR：0.61分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：189.1/191.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1778] 实施例101：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1779]

[1780] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤101.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应是在110℃进行。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-80％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)，得到标题化合物。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1781] 步骤101.1：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1782]

[1783] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤101.2的产物。萃取后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：495.0/
497.1/499.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1784] 步骤101.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1785]

[1786] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤101.3的产物。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.05分钟(LC-MS2)；ESI-MS：513.2/515.1/517.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1787] 步骤101.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1788]

[1789] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤100.4的产物。萃取后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.1/545.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1790] 实施例102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1791]

[1792] 标题化合物是在制备型HPLC分离实施例101的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD，76.5×390mm。流速120mL/分钟。己烷/EtOH/MeOH50:25:25)。tR：5.5分钟(柱：Chiralpak AD，4.6×250mm。流速1mL/分钟。己烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.49(s，1H)，7.92(d，1H)，7.51(d，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，2H)，
6.71(s，1H)，4.10(m，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.43(s，3H)，1.33(d，3H)，0.51(d，3H)。

[1793] 实施例103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1794]

[1795] 标题化合物是在制备型HPLC分离实施例101的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD，76.5×390mm。流速120mL/分钟。己烷/EtOH/MeOH50:25:25)。tR：10.9分钟(柱：Chiralpak AD，4.6×250mm。流速1mL/分钟。己烷/EtOH/MeOH 50:25:25)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.49(s，1H)，7.93(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，
6.71(s，1H)，4.11(m，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.43(s，3H)，1.33(d，3H)，0.51(d，3H)。

[1796] 实施例104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸甲基酰胺

[1797]

[1798] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，但使用实施例98的产物和N-甲基胺盐酸盐。反应是在50℃进行。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，97:3→80:20)。残留物在异丙基醚中研磨，得到标题化合物。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.4/555.4[M+H]+(LC-MS 2)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.42(s，1H)，7.62(m，
2H)，7.49(m，2H)，5.90(s，1H)，4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，1.98(s，3H)，1.29(m，
3H)，1.07-2.47(m，10H)，0.40(m，3H)。

[1799] 实施例105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1800]

[1801] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤105.1的产物和中间体Q。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.2/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1802] 步骤105.1：5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮

[1803]

[1804] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤105.2的产物。反应是在110℃进行。反应完成后，将反应混合物悬浮于甲苯中，过滤。干燥产生的固体，得到标题化合物。

[1805] 步骤105.2：4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮

[1806]

[1807] 将4-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(1g，4.5mmol)的硫酸二甲酯(1.9mL，19.5mmol)溶液在120℃的密封管中搅拌16小时。冷却后，加入乙腈和饱和的NaHCO3水溶液，将混合物在室温搅拌过周末。加入DCM并且萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.57分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：218.0/220.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[1808] 实施例106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[1809]

[1810] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤93.4的产物和中间体F。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99.5:0.5→95:5)。tR：1.17-1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：560.2/562.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1811] 实施例107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[1812]

[1813] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤93.4的产物和中间体E。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99.5:0.5→95:5)。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：546.2/548.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1814] 实施例108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[1815]

[1816] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用93.4和101.1步骤的产物。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99.5:0.5→90:10)。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1817] 实施例109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1818]

[1819] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤105.1的产物和中间体G。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1820] 实施例110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1821]

[1822] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤105.1的产物和中间体E。在制备型HPLC上第一次纯化后，产物通过SFC色谱法纯化(柱DEAP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟15-20％)，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1823] 实施例111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1824]

[1825] 标题化合物是以类似于实施例97.1所描述的方法制备的，但使用步骤111.1的产物。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：568.2/570.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，1:4)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 8.45-8.42(m，1H)，7.75(m，1H)，7.42-7.13(m，6H)，6.63-6.50(m，1H)，4.16(m，1H)，3.98-3.93(m，6H)，3.54-3.50(m，2H)，3.20(s，3H)，1.98-1.90(m，3H)，0.56(m，3H)。

[1826] 步骤111.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1827]

[1828] 向步骤111.2的产物(122mg，0.2mmol)的DME(2.4mL)溶液中加入氧化银(141mg，0.6mmol)和碘甲烷(305μL，4.9mmol)，并且将混合物在40℃搅拌40小时。加入MeOH并且浓缩反应混合物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.20分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：508.0/510.0/512.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[1829] 步骤111.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1830]

[1831] 在0℃向步骤111.3的产物(417mg，0.6mmol)的THF(6mL)溶液中加入TBAF(1.2mL，1.2mmol)，并且将混合物在0℃搅拌15分钟。反应混合物稀释在EtOAc中并且用1M NaHCO3溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，40:60→0:100)。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：494.0/496.1/498.1[M+H]+(LC-MS 
2)。

[1832] 步骤111.3：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1833]

[1834] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤111.4的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→1:1)。残留物在二异丙基醚中研磨，过滤并且浓缩。tR：1.63分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：650.3/652.3/654.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1835] 步骤111.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[1836]

[1837] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤111.5的产物。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，20:1)。tR：1.67分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：668.4/
670.4/672.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1838] 步骤111.5：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1839]

[1840] 标题化合物是以类似于步骤93.3所描述的方法制备的，但使用步骤111.6的产物和5-氯-2-甲基苯胺。tR：1.80分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，4:1)。

[1841] 步骤111.6：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1842]

[1843] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法制备的，但使用步骤111.7的产物。反应是用1M NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→60:40)。tR：1.63分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
573.3/575.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.18(庚烷/EtOAc，3:1)。

[1844] 步骤111.7：2-溴-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1845]

[1846] 向步骤111.8的产物(1.5g，5.5mmol)的CH2Cl2溶液中加入TIPS-Cl(1.8mL，8.3mmol)和咪唑(622mg，9.1mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入1M柠檬酸溶液中并且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，4:1)。tR：1.50分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：433.4/435.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.17(庚烷/MeOH，3:1)。

[1847] 步骤111.8：2-溴-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1848]

[1849] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，但使用步骤111.9的产物。反应在室温进行70小时。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。tR：0.61分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：277.0/279.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1850] 步骤111.9：1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1851]

[1852] 将步骤A2的产物(18.1g，100mmol)和D-丙氨醇(17.3g，230mmol)的溶液在70℃的密封管中搅拌6小时。浓缩反应混合物并且通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。tR：0.49分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：199.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.11(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[1853] 实施例112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1854]

[1855] 向步骤112.1的产物(50mg，0.05mmol)的NMP(0.6mL)溶液中加入N-甲基乙醇胺(0.5mL，0.05mmol)，并且将混合物在90℃的密封管中搅拌4小时。将反应混合物溶于甲苯和H2O中，并且分离各相。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过SFC色谱法纯化(柱Diol，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟18-23％)，得到标题化合物。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：585.3/587.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1856] 步骤112.1：5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1857]

[1858] 标题化合物是以类似于步骤96.1所描述的方法制备的，但使用中间体Q。反应是在85℃进行1小时。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：546.4/548.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1859] 实施例113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1860]

[1861] 标题化合物是以类似于步骤111.2所描述的方法制备的，但使用步骤113.1的产物。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1→80:20)。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：567.1/569.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[1862] 步骤113.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1863]

[1864] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤111.3的产物和中间体W。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.65分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：725.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.12(庚烷/EtOAc，1:2)。

[1865] 实施例114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1866]

[1867] 标题化合物是以类似于实施例112所描述的方法制备的，但使用步骤96.1的产物。产物通过SFC色谱法纯化(柱Diol，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟17-
22％)，得到标题化合物。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：585.3/587.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1868] 实施例115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-(4-甲基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1869]

[1870] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤115.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。
tR：1.31分钟(LC-MS2)；ESI-MS：524.4/526.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1871] 步骤115.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-6-(4-甲基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1872]

[1873] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤115.2的产物。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，并且用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。冷冻干燥残留物，得到标题化合物，为白色固体。tR：1.35分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：464.3/466.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1874] 步骤115.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-甲基-环己基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1875]

[1876] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤115.3的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→70:30)，得到标题化合物。tR：1.34分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：482.2/484.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1877] 步骤115.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-甲基-环己基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1878]

[1879] 标题化合物是以类似于步骤93.3所描述的方法制备的，但使用步骤115.4的产物和5-氯-2-甲基苯胺。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→70:30)，得到标题化合物。tR：1.55分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：510.3/512.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1880] 步骤115.4：2-溴-5-[羟基-(4-甲基-环己基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1881]

[1882] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法制备的，但使用步骤115.5的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→70:30)，得到标题化合物。tR：1.22分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：387.2/389.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1883] 步骤115.5：4-甲基-环己烷甲醛

[1884]

[1885] 将步骤115.6制备的化合物(8.8g，54.7mmol)和Pd/C 10％(5.8g，54.7mmol)在THF(150mL)和2,6-二甲基吡啶(11.7g，109mmol)中的混合物在室温和氢气气氛下搅拌15.5小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。将粗品溶于CH2Cl2中并且用1N HCl萃取，然后用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。

[1886] 步骤115.6：4-甲基-环己烷羰基氯

[1887]

[1888] 在0℃向反式-4-甲基-1-环己烷甲酸(8.2g，56.5mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液中滴加DMF(44μL，0.6mmol)和草酰氯(11.5g，90.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物。产物无需进一步纯化而使用。

[1889] 实施例116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯

[1890]

[1891] 在-78℃向实施例76的产物(100mg，0.2mmol)的THF(3mL)溶液中加入NaHMDS(181μL，0.2mmol)，并且将混合物在-78℃搅拌15分钟。在-78℃加入氯甲酸乙酯(86μL，0.9mmol)，并且将混合物温至室温并且搅拌1小时。反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，然后稀释在EtOAc中，并且用盐水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.39分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：624.4/626.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1892] 实施例117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1893]

[1894] 标题化合物是以类似于步骤111.2所描述的方法制备的，但使用步骤117.1的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷//MeOH，80:19:1→8:88:4)。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.05(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[1895] 步骤117.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1896]

[1897] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤111.3的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，70:30→0:100)。tR：1.58分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：710.5/712.5[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，1:
4)。

[1898] 实施例118：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈

[1899]

[1900] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤94.2的产物和中间体U。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈20-40％)，得到标题化合物。tR：1.01分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：514.3/516.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1901] 实施例119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈

[1902]

[1903] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤94.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×
100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)，得到标题化合物。tR：1.12分钟(LC-MS 3)；ESI-MS：529.2/531.3[M+H]+(LC-MS 3)。

[1904] 实施例120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苄腈

[1905]

[1906] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤120.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。残留物通过SFC色谱法纯化(柱Diol，250×30mm，5μm，流速
100mL/分钟，梯度：6分钟内15-20％)，得到标题化合物。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
549.2/551.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1907] 步骤120.1：2-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-4-氯-苄腈

[1908]

[1909] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤120.2的产物。产物在Et2O中研磨，并且过滤产生的混悬液，得到标题化合物，为黄色固体。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：489.1/491.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1910] 步骤120.2：2-溴-5-[(5-氯-2-氰基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1911]

[1912] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤120.3的产物。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：507.2/509.1/511.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1913] 步骤120.3：2-溴-5-[(5-氯-2-氰基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1914]

[1915] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和2-氨基-4-氯苄腈。将反应混合物在室温搅拌20小时。混合物用HCl 1M和饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物在Et2O中研磨，过滤混悬液，并且在HV中干燥固体。tR：1.36分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2/539.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1916] 实施例121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[1917]

[1918] 标题化合物是以类似于实施例112所描述的方法制备的，但使用步骤121.1的产物。产物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP&4-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：6分钟内17-22％)，得到标题化合物。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1919] 步骤121.1：2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1920]

[1921] 标题化合物是以类似于步骤96.1所描述的方法制备的，但使用中间体E。tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.2/546.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1922] 实施例122：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1923]

[1924] 标题化合物是以类似于实施例97所描述的方法制备的，但使用步骤122.1的产物。混合物用CH2Cl2萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1925] 步骤122.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1926]

[1927] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤122.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应是在110℃进行30分钟。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，1:1，并且用CH2Cl2/MeOH 95:5洗涤)，残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-乙基吡啶，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：13-18％)，得到标题化合物。tR：1.16分钟(LC-MS2)；ESI-MS：661.4/663.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1928] 步骤122.2：2-溴-5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1929]

[1930] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤122.3的产物。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.20分钟(LC-MS2)；ESI-MS：601.2/603.3/605.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1931] 步骤122.3：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1932]

[1933] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤122.4的产物。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.20分钟(LC-MS2)；ESI-MS：619.3/621.3/623.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1934] 步骤122.4：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1935]

[1936] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤122.5的产物。后处理后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：1.39分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：647.2/649.3/651.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1937] 步骤122.5：3-氨基-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮

[1938]

[1939] 标题化合物是以类似于步骤100.4所描述的方法制备的，但使用步骤122.6的产物。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，1:1)，得到标题化合物。tR：0.86分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：265.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1940] 步骤122.6：5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡啶-2-酮

[1941]

[1942] 标题化合物是以类似于步骤100.5所描述的方法制备的，但使用4-甲氧基苄基氯。+
残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.92分钟(LC-MS2)；ESI-MS：295.2[M+H](LC-MS 
2)。

[1943] 实施例123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺

[1944]

[1945] 向在微波管中的步骤123.1的产物的CH2Cl2(1.2mL)溶液中加入Et3N(88μL，0.6mmol)和异氰酸甲酯(18mg，0.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌1.5小时。加入4-硝基苯基氯甲酸酯(59mg，0.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。加入在THF中的甲基胺2M(837μL，1.7mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时并且50℃在下搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：
20分钟内乙腈5-100％)。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)，得到标题化合物，为白色固体。tR：0.90分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.6/556.3[M+H]+(LC-MS2)。

[1946] 步骤123.1：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-哌啶-4-基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1947]

[1948] 向步骤123.2的产物(500mg，0.8mmol)溶液中加入4M HCl的二 烷(2mL)溶液，并且将混合物在室温搅拌4.5小时。在0℃，用饱和的NaHCO3水溶液将pH调至7-8。水层用NaCl饱和并且用THF/AcOEt 1:3萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.76分钟(LC-MS2)；ESI-MS：497.3/499.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1949] 步骤123.2：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1950]

[1951] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤123.3的产物。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，80:20→0:100)。进行第二次快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)。残留物通过制备型色谱法纯化(C18)，得到标题化合物。tR：
1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：597.4/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1952] 步骤123.3：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1953]

[1954] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤123.4的产物。粗品通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1955] 步骤123.4：4-{[(2-溴-5-羧基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1956]

[1957] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤123.5的产物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.4[M+H]+(LC-MS2)。

[1958] 步骤123.5：4-{[(2-溴-5-乙氧基羰基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1959]

[1960] 标题化合物是以类似于步骤93.3所描述的方法制备的，但使用中间体B和N-(4-氨基环己基)棕榈酰胺。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.41分钟+(LC-MS 2)；ESI-MS：583.3/585.3[M+H](LC-MS 2)。

[1961] 实施例124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈[1962]

[1963] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤100.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。产生的泡沫状物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈20-60％)。产生的固体通过SFC色谱法纯化(柱Hilic silica，100mm，梯度：25-30％)。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.86分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
+
546.3/548.3[M+H](LC-MS 2)。

[1964] 实施例125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯

[1965]

[1966] 向步骤123.1的产物(118mg，0.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(168μL，12mmol)和氯甲酸甲酯(37μL，0.5mmol)，并且将混合物在室温搅拌15分钟。混合物用H2O猝灭，并且分离各层。水层用CH2Cl2洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(C18)。tR：1.02分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1967] 实施例126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺

[1968]

[1969] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤126.1的产物和中间体G。反应混合物用盐水稀释并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液，200:10:1)。tR：1.02分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：582.4/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1970] 步骤126.1：2-[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺

[1971]

[1972] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，但使用步骤126.2的产物。反应是在90℃进行。产物无需进一步纯化而使用。

[1973] 步骤126.2：2-(4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺

[1974]

[1975] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，但使用步骤126.3的产物和甲胺。反应是在室温进行。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)。残留物在Et2O和CH2Cl2中研磨，得到标题化合物。tR：0.58分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：215.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[1976] 步骤126.3：(4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸

[1977]

[1978] 向2-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(150mg，0.8mmol)的EtOH(2mL)混悬液中加入KOH(184mg，3.3mmol)的H2O(2mL)溶液中，并且将混合物在80℃搅拌1.5小时。在0℃用HCl 1M将pH调至3-4。加入氯化钠、THF和EtOAc，并且分离各相。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.59分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：202.1[M+H]+(LC-MS2)。

[1979] 实施例127：5-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1980]

[1981] 标题化合物是以类似于实施例97所描述的方法制备的，但使用步骤127.1的产物。混合物用CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在CH2Cl2中研磨，得到标题化合物。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
554.3/556.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1982] 步骤127.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1983]

[1984] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤127.2的产物和中间体W。反应是在110℃进行。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)，得到标题化合物。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：674.4/676.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[1985] 步骤127.2：2-溴-5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[1986]

[1987] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤127.3的产物。萃取后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：601.3/
603.3/605.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1988] 步骤127.3：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[1989]

[1990] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤127.4的产物。萃取后，残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.3/623.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[1991] 步骤127.4：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[1992]

[1993] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和步骤127.5的产物。将反应混合物在室温搅拌16小时。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，1:1)。产物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.23分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：647.3/649.4/
651.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[1994] 步骤127.5：5-氨基-3-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮

[1995]

[1996] 将饱和的NH4Cl水溶液(99mL)加入到步骤127.6制备的中间体(6.8g，23.0mmol)的EtOH(300mL)溶液中。搅拌15分钟后，加入铁粉(6.4g，115mmol)，并且将产生的混合物加热至回流，搅拌1小时，浓缩，用EtOH稀释，并且经硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→96.5:3.5)。tR：0.61分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：265.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH，9:1)。

[1997] 步骤127.6：3-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[1998]

[1999] 将4-甲氧基苄基溴(5.0mL，34.4mmol)加入到冷的(0℃)3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(5g，28.6mmol)和K2CO3(7.9g，57.3mmol)在DMF(25mL)中的混合物中。将反应混合物温至室温，搅拌2小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过在EtOAc中研磨纯化。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：295.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2000] 实施例128：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2001]

[2002] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤128.1的产物和中间体U。萃取后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。tR：0.80分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：525.4/527.3[M+H]+(LC-MS2)。

[2003] 步骤128.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2004]

[2005] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤128.2的产物。将反应混合物用甲苯稀释，并且用H2O萃取并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在二异丙基醚/EtOAc10:1中研磨，得到标题化合物。tR：0.91分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：480.1/482.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2006] 步骤128.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2007]

[2008] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤128.3的产物。tR：0.79分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：498.2/500.3/502.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2009] 步骤128.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2010]

[2011] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和步骤128.4的产物。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc/Et3N，100:0:1→0:100:1)，得到标题化合物。tR：1.11分钟(LC-MS2)；ESI-MS：526.3/528.3/530.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2012] 步骤128.4：5-氨基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮

[2013]

[2014] 将步骤128.5制备的化合物(2.5g，11.1mmol)和Pd/C 10％(500mg)在EtOH(70mL)中的混合物在室温和氢气气氛下搅拌13.5小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用THF和MeOH洗涤并且浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用冷的HCl 1N萃取。水相用饱和的NaHCO3水溶液碱化。产生的水相用CH2Cl2/异丙醇3:1萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。ESI-MS：144.1[M+H]+(MS 1)。

[2015] 步骤128.5：5-叠氮基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮

[2016]

[2017] 在室温向步骤128.6的产物(3.2g，14.3mmol)的DMF(75mL)溶液中加入叠氮化钠(1.9g，28.7mmol)，并且将混合物在70℃搅拌13小时。混合物用CH2Cl2/异丙醇3:1稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。ESI-MS：170.1[M+H]+(MS 1)。

[2018] 步骤128.6：甲磺酸1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基酯

[2019]

[2020] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤128.7的产物。反应混合物用H2O和饱和NaHCO3的水溶液稀释，并且用CH2Cl2/异丙醇3：1萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。ESI-MS：223.1[M+H]+(MS 1)。

[2021] 步骤128.7：5-羟基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮

[2022]

[2023] 向步骤128.8的产物(9.1g，28mmol)的EtOH(70mL)溶液中加入1M HCl(140mL，140mmol)，并且将混合物在70℃搅拌3小时。浓缩混合物，并且用饱和的NaHCO3水溶液将产生的水相的pH调至5。水层用NaCl饱和，并且用CH2Cl2/异丙醇3:1萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：145.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2024] 步骤128.8：1,3-二甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮

[2025]

[2026] 标题化合物是以类似于步骤100.5所描述的方法制备的，但使用步骤128.9的产物。通过加入水猝灭反应混合物，并且用甲苯萃取。水层用EtOAc洗涤。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物无需进一步纯化而使用。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：301.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2027] 步骤128.9：5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮

[2028]

[2029] 向步骤128.10制备的产物(27.8g，113mmol)的MeOH(450mL)溶液中加入S,S-二甲基二硫代碳酸酯(17.7mL，169mmol)，并且将混合物在60℃搅拌20小时。浓缩反应混合物。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→5:1)，得到标题化合物。ESI-MS：273.3[M+H]+(LC-MS 2-流动注射)。

[2030] 步骤128.10：2-三异丙基硅烷基氧基-丙-1,3-二胺

[2031]

[2032] 在0℃向1,3-二氨基丙-2-醇(19.4g，215mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入TIPS-Cl(50.2mL，237mmol)和Et3N(90mL，646mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌20小时。混合物用CH2Cl2稀释。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。ESI-MS：247.3[M+H]+(LC-MS 2-流动注射)。

[2033] 实施例129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2034]

[2035] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤128.1的产物和中间体W。萃取后，残留物经制备型HPLC纯化。残留物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物。tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.4/555.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2036] 实施例130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2037]

[2038] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤130.1的产物和中间体AB。反应是在80℃进行。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，80:20→0:100)，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：540.4/542.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2039] 步骤130.1：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙腈

[2040]

[2041] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙腈。反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水萃取，然后用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，95:5→0:100)，得到标题化合物。tR：1.03分钟(LC-MS 2)。

[2042] 实施例131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2043]

[2044] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H和骤131.1的产物。将反应混合物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.4/539.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2045] 步骤131.1：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙腈

[2046]

[2047] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤131.2的产物。反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水萃取，然后用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，70:30→0:100)，得到标题化合物。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：275.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2048] 步骤131.2：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈

[2049]

[2050] 向步骤131.3的产物(3.9g，14.0mmol)的H2O悬浮液中加入NaCN(750mg，15.3mmol)，并且将混合物在50℃搅拌1.5小时。加入CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液，并且分离各相。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：0.88分钟(LC-MS 2)。

[2051] 步骤131.3：3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶

[2052]

[2053] 向步骤131.4的产物(3.0g，14.7mmol)的溶液中加入NBS(3.1g，17.6mmol)和AIBN(121mg，0.7mmol)，并且将混合物在80℃搅拌1小时。加入H2O和CH2Cl2，并且分离各相。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，95:5→0:100)。tR：1.10分钟(LC-MS 2)。

[2054] 步骤131.4：3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶

[2055]

[2056] 向3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(5g，24.2mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入甲醇钠5.4M的MeOH溶液(25mL，135mmol)，并且将混合物在65℃搅拌32小时。过滤产生的混悬液，并且浓缩母液。加入Et2O和H2O并且分离各相。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc：90:10→0:100)，得到标题化合物。tR：1.03分钟(LC-MS 2)。

[2057] 实施例132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2058]

[2059] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB和步骤131.1的产物。将反应混合物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:
100)。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2060] 实施例133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈

[2061]

[2062] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体G和步骤131.1的产物。将反应混合物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:
100)。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.3/552.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2063] 实施例134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2064]

[2065] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB和步骤93.4的产物。将反应混合物倒入盐水中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc/MeOH，10:88:2→0:98:
+
2)。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.4/543.4[M+H](LC-MS 2)。

[2066] 实施例135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2067]

[2068] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H和步骤93.4的产物。将反应混合物倒入盐水中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc/MeOH，10:88:2→0:98:
+
2)。tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.4/539.3[M+H](LC-MS 2)。

[2069] 实施例136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[2070]

[2071] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体G和步骤93.4的产物。将反应混合物倒入盐水中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc/MeOH，10:88:2→0:98:
2)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2072] 实施例137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯

[2073]

[2074] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H和步骤137.1的产物。反应是在80℃进行。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:4)。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：584.3/586.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2075] 步骤137.1：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯

[2076]

[2077] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤137.2的产物和PdCl2(PPh2)二茂铁CH2Cl2。反应是在90℃进行。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)，得到标题化合物。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：322.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2078] 步骤137.2：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯

[2079]

[2080] 向步骤137.3的产物(400mg，1.6mmol)的CH2Cl2(0.8mL)溶液中加入EtOH(285 L、4.8mmol)、DCC(18mg，0.09mmol)和DMAP(一药匙)，并且将混合物在室温搅拌15小时。加入H2O和EtOAc，并且分离各相。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，85:15→0:100)。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：274.1/276.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2081] 步骤137.3：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸

[2082]

[2083] 标题化合物是以类似于步骤126.3所描述的方法制备的，但使用步骤131.2的产物。在用1M HCl将pH调至3后，加入CH2Cl2，并且分离各相。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.75分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：243.9/245.9[M+H]+(LC-MS 2)。

[2084] 实施例138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸

[2085]

[2086] 标题化合物是以类似于实施例140所描述的方法制备的，但使用实施例138.1的产+物。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：560.4/562.5[M+H](LC-MS 2)。

[2087] 步骤138.1：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯

[2088]

[2089] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体AB和步骤137.1的产物。反应是在70℃进行。将反应混合物倒入盐水中并且用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：588.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2090] 实施例139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸酰胺

[2091]

[2092] 标题化合物是以类似于步骤94.1所描述的方法制备的，但使用实施例170的产物。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18、30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；
梯度：16分钟内乙腈50-90％)，得到标题化合物。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/
553.3[M+H]+(LC-MS2)。

[2093] 实施例140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸

[2094]

[2095] 向步骤140.1的产物(119mg，0.2mmol)的THF/MeOH溶液(0.8mL，1:1)中加入LiOH(394μL，0.8mmol，2M)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入1M柠檬酸溶液中，加入H2O，并且混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2096] 步骤140.1：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯

[2097]

[2098] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤137.1的产物和中间体G。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，4:1)。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2099] 实施例141：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸

[2100]

[2101] 将步骤141.1的产物(115mg，0.17mmol)的TFA(1mL)溶液在100℃的微波炉中搅拌30分钟。浓缩反应混合物，用CH2Cl2稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，然后在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.88分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 
2)；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[2102] 步骤141.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2103]

[2104] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用骤127.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。然后残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：
20分钟内25-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.08分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
661.5/663.5[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[2105] 实施例142：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2106]

[2107] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例53的外消旋产物后获得的。tR：12.90分钟(柱：Chiralpak AD-H、流速2.0mL/分钟。庚烷/EtOH1:1。检测：UV 210nm)。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：518.4/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.10(s，1H)，4.83(d，2H)，7.52-7.44(m，4H)，7.19(m，1H)，7.08(s，2H)，6.60(s，1H)，4.11(m，1H)，
3.82(s，3H)，1.33(d，3H)，0.49(d，3H)。

[2108] 实施例143：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2109]

[2110] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例53的外消旋产物后获得的。tR：8.92分钟(柱：Chiralpak AD-H，流速2.0mL/分钟。庚烷/EtOH1:1。检测：UV 210nm)。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：518.4/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.10(s，1H)，4.83(d，2H)，7.52-7.44(m，4H)，7.19(m，1H)，7.08(s，2H)，6.60(s，1H)，4.11(m，1H)，
3.82(s，3H)，1.33(d，3H)，0.49(d，3H)。

[2111] 实施例144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2112]

[2113] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤144.1的产物和中间体E。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。残留物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物。tR：1.02分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2114] 步骤144.1：2-甲基-5-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑

[2115]

[2116] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤144.2的产物。反应是在115℃进行。将反应混合物溶于甲苯中，经硅藻土过滤，并且浓缩母液，得到标题化合物(50％纯度)。tR：0.76分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：285.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2117] 步骤144.2：5-(3-溴-苯基)-2-甲基-1H-咪唑

[2118]

[2119] 向步骤144.3的产物(2.3g，8.7mmol)的二甲苯(45mL)溶液中加入乙酸铵(3.4g，463.6mmol)，并且将混合物在140℃搅拌3小时。冷却反应混合物至室温并且浓缩。残留物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：0.61分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：234.9/237.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2120] 步骤144.3：N-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺

[2121]

[2122] 向步骤144.4的产物(4g，13.6mmol)、AcOH(854μL，14.9mmol)和HATU(6.2g，16.3mmol)的DMF(45mL)溶液中加入DIEA(9.5mL，54.2mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物。残留物用EtOAc稀释并且用H2O和盐水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，30:70→0:100)，得到标题化合物。tR：
0.73分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：256.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2123] 步骤144.4：2-氨基-1-(3-溴-苯基)-乙酮氢溴酸盐

[2124]

[2125] 向HBr(18.2mL，161mmol)的MeOH溶液(100mL)中加入步骤144.5的产物(22.5g，53.7mmol)，并且历经4天将混合物在室温搅拌。浓缩反应混合物并且冷却至0℃。过滤产生的混悬液，并且干燥固体，得到标题化合物。tR：0.49分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：213.9/216.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2126] 步骤144.5：1-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-3,5,7-三氮杂-1-氮阳离子-三环[3.3.1.1*3,7*]癸烷氢溴酸盐

[2127]

[2128] 向六亚甲基四胺(8.2g，58.4mmol)的CHCl3(150mL)溶液中加入2,3’-二溴苯乙酮(15.2g，53mmol)，并且将混合物在室温搅拌20小时。加入TNME，并且过滤产的固体，在HV中干燥，得到标题化合物。tR：0.55分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：337.1/339.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2129] 实施例145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2130]

[2131] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤128.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，残留物通过制备型HPLC纯化。将残留物在二 烷中冷冻干燥，得到标题化合物。tR：0.91分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：540.4/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2132] 实施例146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸

[2133]

[2134] 标题化合物是以类似于实施例140所描述的方法制备的，但使用实施例137的产物。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：0.98分钟+(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3[M+H](LC-MS 2)。

[2135] 实施例147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺

[2136]

[2137] 向步骤140的产物(105mg，0.18mmol)、EDC(44mg，0.23mmol)和HOBT(21mg，0.14mmol)的DMF(1.8mL)混悬液中加入Et3N(89μL，0.64mmol)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。加入甲基胺盐酸盐(18mg，0.27mmol)，并且将混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入1M NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，96:4→95:5)，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：582.4/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2138] 实施例148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺

[2139]

[2140] 标题化合物是以类似于实施例147所描述的方法制备的，但使用实施例138的产物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：573.3/575.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2141] 实施例149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2142]

[2143] 标题化合物是以类似于步骤111.2所描述的方法制备的，但使用步骤149.1的产物。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→95:5)。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[2144] 步骤149.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2145]

[2146] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤149.2的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，60:40→0:100)。tR：1.59分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：710.5/712.5[M+H]+(LC-MS 2)。

[2147] 步骤149.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2148]

[2149] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤149.3的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，2:1)。然后残留物在二异丙基醚中研磨，过滤并且浓缩。tR：1.65分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：650.3/652.3/654.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.25(庚烷/EtOAc，2:1)。

[2150] 步骤149.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2151]

[2152] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤149.4的产物。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，20:1)。tR：1.66分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：668.3/
670.4/672.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2153] 步骤149.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2154]

[2155] 标题化合物是以类似于步骤93.3所描述的方法制备的，但使用步骤149.5的产物和5-氯-2-甲基苯胺。tR：1.81分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，4:1)。

[2156] 步骤149.5：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2157]

[2158] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法制备的，但使用步骤149.6的产物和4-氯苯甲醛。反应是用1M NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，4:1)。tR：1.65分钟(LC-MS 2)；ESI-+
MS：573.3/575.3[M+H](LC-MS 2)；Rf＝0.18(庚烷/EtOAc，3:1)。

[2159] 步骤149.6：2-溴-1-((S)-1-甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2160]

[2161] 标题化合物是以类似于步骤111.7所描述的方法制备的，但使用步骤149.7的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，5:1→3:1)。tR：1.49分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：433.3/435.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.17(庚烷/EtOAc，3:1)。

[2162] 步骤149.7：2-溴-1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2163]

[2164] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，但使用步骤149.8的产物。反应在室温进行4天。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc/MeOH，1:5:0→0:98:2)。残留物在TBME中研磨，然后通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:5)。tR：0.61分钟(LC-MS 2)；
+
ESI-MS：277.1/279.2[M+H](LC-MS 2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[2165] 步骤149.8：1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2166]

[2167] 标题化合物是以类似于步骤111.9所描述的方法制备的，但使用L-丙氨醇。tR：0.48分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：199.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2168] 实施例150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯

[2169]

[2170] 向中间体AB(80mg，0.17mmol)和步骤137.1的产物(82mg，0.25mmol)的DME(1.7mL)溶液中加入K3PO4(71mg，0.33mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)和S-Phos(10mg，0.02mmol)，并且将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入EtOAc中并且用盐水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc：80:20→0:
100)，得到标题化合物。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：588.4/590.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：
0.21(CH2Cl2/EtOAc 1:4)。

[2171] 实施例151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺

[2172]

[2173] 标题化合物是以类似于实施例147所描述的方法制备的，但使用实施例146的产物和甲基胺盐酸盐。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[2174] 实施例152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯

[2175]

[2176] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体G和步骤137.1的产物。反应是在80℃进行。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:4)。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2177] 实施例153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2178]

[2179] 在-78℃向实施例76的产物(100mg，0.18mmol)的THF溶液(2mL)中加入KHMDS(217μL，0.22mmol，1M，在THF中)中，并且将混合物在-78℃搅拌15分钟。加入碘甲烷(34μL，0.54mmol)，并且将混合物温至室温，并且将混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用5％柠檬酸溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，然后残留物在二 烷中冷冻干燥。tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
566.3/568.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2180] 实施例154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺

[2181]

[2182] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，但使用步骤154.1的产物和甲基胺(2M，在THF中)。反应是在室温进行的。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：577.4/579.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2183] 步骤154.1：{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸

[2184]

[2185] 标题化合物是以类似于步骤64.1所描述的方法制备的，但使用步骤154.2的产物。反应是在室温进行的。反应混合物用EtOAc稀释并且用5％柠檬酸萃取。将有机层干燥+
(Na2SO4)，过滤并且浓缩。tR：1.16分钟(LC-MS2)；ESI-MS：564.4/566.4[M+H](LC-MS 2)。

[2186] 步骤154.2：{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯

[2187]

[2188] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体E和步骤154.3的产物。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：578.3/580.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2189] 步骤154.3：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯

[2190]

[2191] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤154.4的产物。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；Rf：0.47(己烷/EtOAc 
2:1)。

[2192] 步骤154.3：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯

[2193]

[2194] 将3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(7.5g，30.6mmol)、MeOH(24mL)和H2SO4(0.8mL)的溶液在75℃搅拌17小时。浓缩反应混合物。残留物倒入水中并且用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.99分钟(LC-MS 2)。

[2195] 实施例155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺

[2196]

[2197] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，但使用实施例162的产物和二甲基胺(2M，在THF中)。反应是在室温进行的。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：
1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：595.4/597.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2198] 实施例156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2199]

[2200] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤156.1的产物。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：568.5/570.5[M+H]+(LC-MS 2)。

[2201] 步骤156.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2202]

[2203] 将步骤156.2的产物(850mg，1.3mmol)的DMF(5mL)溶液在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→60：40)，得到标题化合物。tR：1.19/1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：508.2/510.2/521.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2204] 步骤156.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸苯并三唑-1-基酯

[2205]

[2206] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤156.3的产物。反应是在室温进行1小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，
100:0→60:40)。tR：1.45分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：643.3/645.1/647.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2207] 步骤156.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2208]

[2209] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤156.4的产物。反应是在EtOH中在室温进行20小时。除去EtOH，并且在0℃加入柠檬酸溶液，用CH2Cl2萃取，干+燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：526.1/528.1/530.2[M+H](LC-MS 2)。

[2210] 步骤156.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2211]

[2212] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤156.5的产物和5-氯-2-甲基苯胺。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→70:30)。tR：1.44/1.47分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.3/558.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2213] 步骤156.5：2-溴-5-[(S)-(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2214]

[2215] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法制备的，但使用步骤156.6的产物。反应是用1M NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→60:40)。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
431.2/433.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2216] 步骤156.6：2-溴-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2217]

[2218] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，但使用步骤156.7的产物。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→1:1)。tR：0.76分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
+
291.2/293.2[M+H](LC-MS 2)。

[2219] 步骤156.7：1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2220]

[2221] 标题化合物是以类似于步骤111.9所描述的方法制备的，但使用(S)-1-甲氧基-2-丙基胺。浓缩反应混合物并且通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：0.59分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：213.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2222] 实施例157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺

[2223]

[2224] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，但使用实施例162和甲基胺(2M，在THF中)。反应是在室温进行的。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2225] 实施例158：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2226]

[2227] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤158.1的产物和中间体W。浓缩反应混合物，并且用饱和的NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1→94:6)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.42(CH2Cl2/MeOH 9:1)。

[2228] 步骤158.1：2-溴-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2229]

[2230] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤158.2的产物。浓缩反应，并且用饱和的NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1→96:4)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-
100％)，得到标题化合物。tR：0.95分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：481.1/483.1/485.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.33(CH2Cl2/MeOH 9:1)。

[2231] 步骤158.2：2-溴-5-[(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2232]

[2233] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤158.3的产物。浓缩反应，并且用饱和的NH4Cl水溶液稀释并且用CH2Cl2/MeOH 9:1萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：499.1/501.1/503.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2234] 步骤158.3：2-溴-5-[(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2235]

[2236] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和3-氨基-5-氯吡啶-2-醇。反应混合物是用饱和的NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1→97:3)。tR：1.15-1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：527.1/529.1/531.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.41(CH2Cl2/MeOH 9:1)。

[2237] 实施例159：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2238]

[2239] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤101.1的产物和中间体U。反应是在110℃进行30分钟。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.7:7.2)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈20-60％)，得到标题化合物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
540.2/542.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.10(CH2Cl2/MeOH 92.7：7.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.08(s，1H)，7.89(d，1H)，7.47(d，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.06(s，
2H)，6.68(s，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.42(s，3H)，1.31(d，3H)，0.50(d，3H)。

[2240] 实施例160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2241]

[2242] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例100的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak iA、20×250mm。流速13mL/分钟。己烷/EtOH 50:50)。tR：29.2分钟(柱：
Chiralpak iA，4.6×250mm。流速1mL/分钟。己烷/EtOH50:50)。

[2243] 实施例161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2244]

[2245] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例100的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak iA，20×250mm。流速13mL/分钟。己烷/EtOH 50:50)。tR：6.4分钟(柱：Chiralpak iA，4.6×250mm，流速1mL/分钟。己烷/EtOH50:50)。

[2246] 实施例162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸

[2247]

[2248] 标题化合物是以类似于步骤64.1所描述的方法制备的，但使用实施例165的产物。反应是在室温进行的。反应混合物用EtOAc稀释并且用5％柠檬酸萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。tR：1.12分钟(LC-MS2)；ESI-MS：568.2/570.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2249] 实施例163：(R)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2250]

[2251] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例158的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AS-H，30×250mm。流速80mL/分钟。scCO2/MeOH70:30)。tR：5.11分钟(柱：
Chiralpak AS-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/MeOH 70:30)。

[2252] 实施例164：(S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2253]

[2254] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例158的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AS-H，30×250mm。流速80mL/分钟。scCO2/MeOH70:30)。tR：1.69分钟(柱：
Chiralpak AS-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/MeOH 70:30)。

[2255] 实施例165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯

[2256]

[2257] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体G和步骤154.3的产物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：582.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2258] 实施例166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2259]

[2260] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例79的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD-H，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/EtOH70:30)。tR：3.50分钟(柱：
Chiralpak AD-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/EtOH 70:30)。

[2261] 实施例167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2262]

[2263] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤167.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。通过制备型HPLC纯化后，残留物通过制备型TLC纯化(EtOAc)，得到标题化合物。tR：1.08分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2264] 步骤167.1：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2265]

[2266] 标题化合物是以类似于步骤144.3所描述的方法制备的，但使用步骤167.2的产物。反应是在80℃进行5小时。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)，得到标题化合物。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：491.1/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2267] 步骤167.2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2268]

[2269] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤167.3的产物。tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：509.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2270] 步骤167.3：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2271]

[2272] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤167.4的产物和3-氯-4-氟苯胺。混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→60:40)。tR：1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2273] 步骤167.4：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2274]

[2275] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法制备的，但使用中间体A和4-氰基-3-氟苯甲醛。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状物。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：410.1/412.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2276] 实施例168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2277]

[2278] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例27的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak OD-H，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/EtOH65:35)。tR：2.39分钟(柱：
Chiralpak OD-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/EtOH 60:40)。

[2279] 实施例169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2280]

[2281] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例27的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak OD-H，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/EtOH65:35)。tR：1.77分钟(柱：
Chiralpak OD-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/EtOH 60:40)。

[2282] 实施例170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-腈

[2283]

[2284] 向步骤121.1的产物(115mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Pd(PPh3)2(73mg，0.06mmol)和Zn(CN)2(17mg，0.15mmol)，并且将混合物在100℃搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在乙腈和MeOH中研磨并且过滤。浓缩母液。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，
5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-90％)，得到标题化合物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2/535.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2285] 实施例171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2286]

[2287] 标题化合物是以类似于步骤W1所描述的方法制备的，但使用步骤96.1的产物。反应是在70℃进行24小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过SFC色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈25-45％)，得到标题化合物。+
tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.3[M+H](LC-MS 2)。

[2288] 实施例172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2289]

[2290] 标题化合物是以类似于步骤171所描述的方法制备的，但使用步骤121.1的产物。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/553.3[M+H]+(LC-MS2)。

[2291] 实施例173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2292]

[2293] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤173.1的产物和中间体Q。产物通过SFC色谱法纯化(柱DEAP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟23-28％)，得到标题化合物。tR：1.08分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2294] 步骤173.1：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

[2295]

[2296] 标题化合物是以类似于中间体U所描述的方法制备，但使用3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺。反应是在100℃进行17小时。ESI-MS：278.1[M+H]+(MS1)。

[2297] 实施例174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2298]

[2299] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤173.1的产物和中间体G。反应是在80℃进行3小时。水后处理后，产物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟18-23％)，得到标题化合物。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2300] 实施例175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2301]

[2302] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤173.1的产物和中间体E。反应是在80℃进行3小时。水后处理后，产物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟18-23％)，得到标题化合物。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2303] 实施例176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2304]

[2305] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用步骤173.1的产物和中间体J。反应是在110℃和微波辐射下进行10分钟。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2306] 实施例177：5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2307]

[2308] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤158.1的产物和中间体Z。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 12.21(s，1H)，8.25-8.03(m，1H)，7.60-7.20(m，7H)，6.70(s，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.95-3.72(m，3H)，2.84(s，3H)，
1.31(d，3H)，0.50(d，3H)。

[2309] 实施例178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

[2310]

[2311] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤178.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应是在110℃进行30分钟。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)，得到标题化合物。
tR：0.93分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH，95:
5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.48(s，1H)，7.71(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，6.10(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.22(s，3H)，3.15(s，
3H)，1.29(d，3H)，0.51(d，3H)。

[2312] 步骤178.1：5-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

[2313]

[2314] 标题化合物是以类似于实施例E所描述的方法制备的，但使用步骤178.2的产物。萃取后，残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：0.92/0.95分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
492.2/494.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2315] 步骤178.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2316]

[2317] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤178.3的产物。萃取后，残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：510.2/512.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2318] 步骤178.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2319]

[2320] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和步骤178.4的产物。反应混合物是在-10℃进行18小时。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，60:40)。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)，Rf＝0.22(己烷/EtOAc，4:6)。

[2321] 步骤178.4：5-氨基-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

[2322]

[2323] 标题化合物是以类似于步骤100.4所描述的方法制备的，但使用步骤178.5的产物。反应是在室温进行67.5小时。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3，99:1:1→97:3:1)。tR：0.31分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：156.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH，
9:1)。

[2324] 步骤178.5：1,3-二甲基-5-硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮

[2325]

[2326] 标题化合物是以类似于步骤100.5所描述的方法制备的，但使用5-硝基尿嘧啶。反应是在室温进行20小时。浓缩反应混合物并且在CH2Cl2中研磨。过滤产生的混悬液，并且固体通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，94:6)。tR：0.41分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：186.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.55(CH2Cl2/MeOH，9:1)。

[2327] 实施例179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮[2328]

[2329] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤178.1的产物和中间体W。反应是在110℃进行30分钟。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)，得到标题化合物。tR：1.01分钟(LC-MS2)；ESI-MS：565.4/567.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[2330] 实施例180：5-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

[2331]

[2332] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤178.1的产物和中间体U。反应是在110℃进行30分钟。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内5-100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)，然后残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：0.81分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/538.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。

[2333] 实施例181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2334]

[2335] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤181.1的产物。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→20:80)。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：536.4/538.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.52(s，1H)，7.41-7.21(m，6H)，6.36(s，1H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)，2.05(s，3H)，1.28(m，3H)，0.59(m，3H)。

[2336] 步骤181.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-环丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2337]

[2338] 标题化合物是以类似于中间体E所描述的方法制备的，但使用步骤181.2的产物。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→1:1)。tR：1.23分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：576.2/478.1/480.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2339] 步骤181.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2340]

[2341] 标题化合物是以类似于步骤156.3所描述的方法制备的，但使用步骤181.3的产物。tR：1.27，(LC-MS 2)；ESI-MS：494.2/496.2/498.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2342] 步骤181.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2343]

[2344] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤AN2的产物和5-氯-1-甲基苯胺。反应用饱和的NaHCO3水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→1:1)。tR：1.48分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：522.1/524.1/526.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2345] 实施例182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2346]

[2347] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤182.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。
有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：25分钟内乙腈50-75％)。残留物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH，9:1)。残留物在二 烷中冷冻干燥。残留物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：547.3/549.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.52(CH2Cl2/MeOH，9:1)。

[2348] 步骤182.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2349]

[2350] 标题化合物是以类似于步骤144.3所描述的方法制备的，但使用步骤182.2的产物。反应是在80℃进行3小时。残留物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液/H2O萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→10:90)。残留物在二 烷中冷冻干燥，得到标题化合物。tR：1.11分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：487.1/489.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.22(己烷/EtOAc，1:2)。

[2351] 步骤182.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2352]

[2353] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤182.3的产物。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：505.0/507.2/509.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2354] 步骤182.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2355]

[2356] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤182.4的产物。产生的混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，95:5→80:20)。tR：1.30分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
533.1/535.2[M+H]+(LC-MS 2)，Rf＝0.42(己烷/EtOAc，1:1)。

[2357] 步骤182.4：2-溴-5-[(4-氰基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2358]

[2359] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，使用步骤182.5的产物。产生的固体通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→60:40)。tR：1.01分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：406.1/408.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2360] 步骤182.5：4-甲酰基-3-甲基-苄腈

[2361]

[2362] 在-100℃向4-溴-3-甲基苄腈(20g，102mmol)的THF(500mL)溶液中缓慢加入n-Buli 1.6M的己烷溶液(70mL，112mmol)。然后加入DMF(11mL，143mmol)，并且历经30分钟将混合物温至-50℃。反应混合物用盐水猝灭。反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，80:20)。残留物在Et2O/己烷90:10中研磨，得到标题化合物。tR：0.86分钟(LC-MS 2)；Rf＝0.40(己烷/EtOAc，8:2)。

[2363] 实施例183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2364]

[2365] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤182.1的产物和2-甲氧基苯基硼酸。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：25分钟内乙腈50-75％)。tR：1.13分钟(LC-MS2)；
+
ESI-MS：515.3/516.4[M+H](LC-MS 2)。

[2366] 实施例184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2367]

[2368] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体G和W。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2369] 实施例185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2370]

[2371] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和W。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-70％)，得到标题化合物。tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2372] 实施例186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2373]

[2374] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤186.1的产物和中间体M。将混合物稀释在EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：25分钟内乙腈50-75％)，得到标题化合物。tR：1.05分+
钟(LC-MS 2)；ESI-MS：582.2/584.2[M+H](LC-MS 2)。

[2375] 步骤186.1：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2376]

[2377] 标题化合物是以类似于步骤182.1所描述的方法制备的，但使用步骤186.2的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，7:3→3:7)，得到标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：483.1/485.0[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.69(EtOAc)。

[2378] 步骤186.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2379]

[2380] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤186.3的产物。+
tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：501.2/503.3[M+H](LC-MS2)。

[2381] 步骤186.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2382]

[2383] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤182.4的产物。将反应混合物在室温搅拌4天。混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，95:5→80:20)，得到标题化合物。tR：1.33分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：529.2/531.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2384] 实施例187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2385]

[2386] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体H和步骤187.1的产物。反应是在110℃进行1小时。将反应混合物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-
100％)，得到标题化合物。tR：0.99分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.3[M+H]+(LC-MS 2)、Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，9:1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz) ppm 7.88-7.74(m，3H)，7.58-7.41(m，3H)，7.28-7.03(m，2H)，6.69(s，1H)，6.52(s，1H)，4.19-4.05(m，1H)，4.00-3.86(m，2H)，
3.64(s，3H)，1.97-1.83(m，3H)，1.36-1.21(m，6H)，0.60-0.40(m，3H)。

[2387] 步骤187.1：(1-乙基-5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸

[2388]

[2389] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，但使用步骤187.2的产物。反应是在80℃进行2小时。反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，90:10)，得到标题化合物。tR：0.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：198.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2390] 步骤187.2：1-乙基-4-碘-5-甲氧基-1H-吡啶-2-酮

[2391]

[2392] 标题化合物是以类似于步骤100.5所描述的方法制备的，但使用步骤187.3的产物和碘乙烷。反应是在室温进行30分钟。通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1→97:3)，得到标题化合物。tR：0.69分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：280.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.60(CH2Cl2/MeOH，9:1)。

[2393] 步骤187.3：4-碘-5-甲氧基-1H-吡啶-2-酮

[2394]

[2395] 将步骤187.4的产物(440mg，1.2mmol)和TFA(457μL，5.9mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液猝灭。过滤产生的混悬液并且干燥+固体，得到标题化合物。tR：0.55分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：252.0[M+H](LC-MS 2)。

[2396] 步骤187.4：4-碘-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶

[2397]

[2398] 在0℃向4-甲氧基苄基醇(342mg，2.1mmol)的DMF(5mL)溶液中分批加入NaH(108mg，2.5mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。滴加步骤187.5的产物(545mg，2.1mmol)，并且将混合物在80℃搅拌5分钟。通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，98:2→95:5)，得到标题化合物。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：372.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.28(庚烷/EtOAc，9:1)。

[2399] 步骤187.5：2-氟-4-碘-5-甲氧基-吡啶

[2400]

[2401] 将步骤187.6的产物(730mg，3.0mmol)、K2CO3(1.3g，9.2mmol)和碘甲烷(573μL，9.2mmol)的DMF(3mL)溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，97.5:2.5→95:5t)，得到标题化合物。tR：0.94分钟(LC-MS 2)；Rf＝0.32(庚烷/EtOAc，9:1)。

[2402] 步骤187.6：6-氟-4-碘-吡啶-3-醇

[2403]

[2404] 将步骤187.7的产物(886mg，3.1mmol)和HCl 6M(3.1mL，18.8mmol)的THF(5mL)溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液猝灭并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：0.75分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：240.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2405] 步骤187.7：2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶

[2406]

[2407] 在-78℃向步骤187.8的产物(1g，6.4mmol)的THF(20mL)溶液中滴加t-Buli 1.7M的己烷溶液(7.5mL，12.7mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。然后加入在THF(10mL)中的碘(4.2g，9.5mmol)。将混合物温热并且在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O猝灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→95:5)，得到标题化合物。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：284.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.31(庚烷/EtOAc，9:1)。

[2408] 步骤187.8：2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶

[2409]

[2410] 在0℃向5-氟-2-羟基吡啶(4.9g，43.2mmol)的DMF(50mL)溶液中分批加入NaH(2.3g，52.2mmol)，并且将混合物在0℃搅拌10分钟。滴加氯甲基甲基醚(3.6mL，47.5mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。通过加入水猝灭反应混合物，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，97.5:+
2.5→92.5:7.5)，得到标题化合物。tR：0.71分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：158.1[M+H](LC-MS 
2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，9:1)。

[2411] 实施例188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2412]

[2413] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤186.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应混合物稀释在EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过制备型TLC纯化(EtOAc)，然后通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH，9:1)。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：13分钟内乙腈50-75％)，得到标题化合物。
tR：1.09分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：543.4/545.2[M+H]+(LC-MS 2)、Rf：0.24(EtOAc)。

[2414] 实施例189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2415]

[2416] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例23的外消旋产物后获得的(柱：AD-H，20×200mm。流速7mL/分钟。正庚烷/EtOH 50:50)。tR：9.1分钟(柱：AD-H，4.6×250mm。流速
1mL/分钟。正庚烷/EtOH 50:50)。

[2417] 实施例190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2418]

[2419] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例23的外消旋产物后获得的(柱：AD-H，20×200mm。流速7mL/分钟。正庚烷/EtOH 50:50)。tR：4.3分钟(柱：AD-H，4.6×250mm。流速
1mL/分钟。正庚烷/EtOH 50:50)。

[2420] 实施例191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2421]

[2422] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤186.1的产物和2-甲氧基苯基硼酸。反应混合物稀释在EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：乙腈40-85％)，得到标题化合物。tR：1.13/+
1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：511.3/513.4[M+H](LC-MS 2)，Rf：0.57(EtOAc)。

[2423] 实施例192：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2424]

[2425] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体G和U。反应是在110℃进行的。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈25-45％)，得到标题化合物。tR：1.07分钟(LC-MS +
2)；ESI-MS：527.2/529.2[M+H](LC-MS 2)。

[2426] 实施例193：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2427]

[2428] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和U。反应是在110℃进行的。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈25-45％)，得到标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：527.2/529.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2429] 实施例194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈

[2430]

[2431] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。反应是在110℃进行的。残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×
30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟20-25％)，得到标题化合物。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2432] 实施例195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2433]

[2434] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和O。反应是在110℃进行的。残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟17-22％)。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：16分钟内50-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：623.3/625.3[M+H]+(LC-MS2)。

[2435] 实施例196：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2436]

[2437] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体W和步骤101.1的产物。反应是在110℃进行的。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：20分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。残留物通过SFC色谱法纯化(柱2-EP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经11分钟13-18％)。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：568.3/570.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，95:5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.19(s，1H)，7.89(d，1H)，7.47(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，6.68(s，
1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.42(s，3H)，3.16(s，6H)，1.31(d，3H)，0.50(d，3H)。

[2438] 实施例197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2439]

[2440] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和M。反应是在110℃进行的。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：16分钟内30-70％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝CH3CN)。tR：1.14分钟(LC-MS 3)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 3)。

[2441] 实施例198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2442]

[2443] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用中间体Q和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应是在110℃进行的。残留物通过SFC色谱法纯化(柱Diol，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经7分钟22％)。tR：1.22分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
542.2/544.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2444] 实施例199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2445]

[2446] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例79的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，流速100mL/分钟，scCO2/EtOH70:30)。tR：4.73分钟(柱：
Chiralpak AD-H，4.6×250mm，流速3mL/分钟，scCO2/EtOH 70:30)。

[2447] 实施例200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2448]

[2449] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤101.1的产物和中间体M。反应混合物稀释在EtOAc/水中，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：0.99分钟(LC-MS2)；ESI-MS：
+
594.3/596.3[M+H](LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH92.5:7.5)。

[2450] 实施例201：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2451]

[2452] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤101.1的产物和中间体AE。反应混合物稀释在EtOAc/水中，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈20-60％)，得到标题化合物。tR：0.96分钟(LC-MS2)；ESI-MS：596.3/598.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH92.5:7.5)。

[2453] 实施例202：5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2454]

[2455] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤101.1的产物和中间体Z。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，92.5:7.5)。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈30-60％)，得到标题化合物。tR：1.02分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
554.2/556.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH 92.5:7.5)。

[2456] 实施例203：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2457]

[2458] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例159的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA，30×250mm。流速140g/分钟。scCO2/(MeOH/DCM，9:1+0.1％IPAm)，60:40)。
tR：4.3分钟(柱：Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/(MeOH/DCM，9:1+1％IPAm)，65:35)。

[2459] 实施例204：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2460]

[2461] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例159的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA，30×250mm。流速140g/分钟。scCO2/(MeOH/DCM，9:1+0.1％IPAm)，60:40)。
tR：3.1分钟(柱：Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/(MeOH/DCM，9:1+1％IPAm)，65:35)。

[2462] 实施例205：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2463]

[2464] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例37的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA，30×250mm。流速140g/分钟。scCO2/MeOH，72:28)。tR：4.35分钟(柱：
Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/MeOH，70:30)。

[2465] 实施例206：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2466]

[2467] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例37的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak IA，30×250mm。流速140g/分钟。scCO2/MeOH，72:28)。tR：3.22分钟(柱：
Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/MeOH，70:30)。

[2468] 实施例207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺

[2469]

[2470] 向中间体AF(75mg，0.16mmol)的DME/水/EtOH(1mL，286μL，143μL)溶液中加入中间体M(72mg，0.32mmol)和Na2CO3(52mg，0.49mmol)。将混合物脱气5分钟，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.02mmol)。将反应混合物在120℃的微波辐射下搅拌20分钟。加入EtOAc和水，并且分离各相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：564.2/566.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2471] 实施例208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2472]

[2473] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体G和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈30-70％)，得到标题化合物。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2474] 实施例209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2475]

[2476] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤209.1的产物和中间体M。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型手性SFC分离实施例37的外消旋产物而纯化(柱：Diol，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/MeOH，梯度：6分钟内MeOH 23-28％)，得到标题化合物。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：591.1/593.1[M+H]+(LC-MS2)。

[2477] 步骤209.1：(R)-2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2478]

[2479] 标题化合物是在制备型手性SFC分离外消旋中间体E后获得的(柱：Chiralcel OD-H，30×250mm。流速140g/分钟。scCO2/MeOH，70:30)。tR：5.1分钟(柱：Chiralcel OD-H，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/MeOH，70:30)。

[2480] 实施例210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2481]

[2482] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用中间体AG和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：524.2/526.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2483] 实施例211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈

[2484]

[2485] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用中间体AG和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：517.2/519.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2486] 实施例212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸

[2487]

[2488] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体E和4-羧基-2-甲氧基苯基硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×
100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-100％)，得到标题化合物。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2489] 实施例213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2490]

[2491] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用中间体O和步骤214.1的产物。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.4[M+H]+(LC-MS 2)。

[2492] 实施例214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2493]

[2494] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用步骤214.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.29分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2495] 步骤214.1：2-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2496]

[2497] 标题化合物是以类似于实施例64所描述的方法制备的，但使用步骤214.2的产物。反应是用饱和的NaHCO3猝灭，然后用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，9:1)，得到标题化合物。tR：1.28分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：478.2/480.1/482.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2498] 步骤214.2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(3-氯-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2499]

[2500] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤214.3的产物。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且+浓缩，得到标题化合物。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：496.1/498.1/500.2[M+H](LC-MS 
2)。

[2501] 步骤214.3：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(3-氯-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2502]

[2503] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，使用中间体C和3-氯苯胺。将反应混合物稀释在DCM/水中，并且分离各相。将有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，9:1)，得到标题化合物。tR：1.47分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：524.0/526.0/528.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2504] 实施例215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈

[2505]

[2506] 标题化合物是以类似于实施例207所描述的方法制备的，但使用步骤214.1的产物和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈35-100％)，得到标题化合物。tR：1.29分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：531.3/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2507] 实施例216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈

[2508]

[2509] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体E和S。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-100％)，得到标题化合物。tR：1.23分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
531.2/533.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2510] 实施例217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺[2511]

[2512] 标题化合物是在制备型手性色谱法分离外消旋的实施例11后获得的(柱：Chiralcel OD，30×250mm，庚烷/EtOH，85:15+0.1％DEA)。tR：1.10/1.12分钟(LC-MS 2)；
ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2513] 实施例218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺[2514]

[2515] 标题化合物是在制备型手性色谱法分离外消旋的实施例11后获得的(柱：Chiralcel OD，30×250mm，庚烷/EtOH，85:15+0.1％DEA)。tR：1.10/1.12分钟(LC-MS 2)；
+
ESI-MS：607.3/609.3[M+H](LC-MS 2)。

[2516] 实施例219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺[2517]

[2518] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体F和步骤219.1的产物。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过SFC纯化(柱：DEAP，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/MeOH，梯度：6分钟内MeOH 20-25％)。tR：1.09/1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：607.4/609.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2519] 步骤219.1：(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)硼酸

[2520]

[2521] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用4-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和乙醇胺。除去溶剂，然后加入水和EtOAc。分离各相，并且水相用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物并且干燥(Na2SO4)，并且浓缩。残留物在乙腈中研磨，得到标题化合物。tR：0.42分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：240.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2522] 实施例220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺

[2523]

[2524] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体F和步骤220.1的产物。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-100％)。残留物通过SFC纯化(柱：DEAP，30×
250mm。流速100mL/分钟。scCO2/MeOH，梯度：6分钟内MeOH 15至20％)，得到标题化合物。tR：
1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：605.4/607.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2525] 步骤220.1：(4-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)硼酸

[2526]

[2527] 标题化合物是以类似于中间体K所描述的方法制备的，使用4-羧基-2-甲氧基苯基硼酸和异丙基胺。除去溶剂，然后加入水和EtOAc。分离各相，并且水相用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物并且干燥(Na2SO4)，并且浓缩。残留物在乙腈中研磨，得到标题化合物。tR：0.63分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：238.5[M+H]+(LC-MS 2)。

[2528] 实施例221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2529]

[2530] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体F和2-乙基苯基硼酸。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，95:5→1:1)。残留物通过SFC纯化(柱：NH2 Reprosil 70，30×250mm。流速100mL/分钟。scCO2/MeOH，梯度：6分钟内MeOH15-20％)，得到标题化合物。tR：1.42/1.47分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2/520.2[M+H]+(LC-MS 
2)。

[2531] 实施例222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺[2532]

[2533] 标题化合物是在制备型手性色谱法分离外消旋的实施例9后获得的(柱：Chiralcel OD，30×250mm，庚烷/EtOH，65:35)。tR：1.17/1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
+
591.3/593.3[M+H](LC-MS 2)。

[2534] 实施例223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺[2535]

[2536] 标题化合物是在制备型手性色谱法分离外消旋的实施例9后获得的(柱：Chiralcel OD，30×250mm，庚烷/EtOH，65:35)。tR：1.17/1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2537] 实施例224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2538]

[2539] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体I和步骤224.1的产物。将反应混合物稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物通过制备型色谱法纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈50-90％)。残留物通过SFC纯化(柱：2-EP，30×
250mm。流速100mL/分钟。scCO2/MeOH，梯度：6分钟内MeOH 20至25％)，得到标题化合物。tR：
1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2540] 步骤224.1：(4-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)硼酸

[2541]

[2542] 标题化合物是以类似于实施例18所描述的方法制备的，使用5-甲酰基-2-甲氧基-苯基硼酸。将反应混合物倒入冰-水中，并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.49分钟(LC-MS2)；ESI-MS：364.6[M+H]+(LC-MS 2)。

[2543] 实施例225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2544]

[2545] 标题化合物是在制备型手性SFC分离外消旋的实施例12后获得的(柱：Chiralcel OD-H，30×250mm。流速80mL/分钟。scCO2/EtOH/2-丙基胺，75:25:0.25)。tR：8.06分钟(柱：Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/EtOH/2-丙基胺，80:20:0.2).ESI-MS：
605.3.3/607.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2546] 实施例226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺

[2547]

[2548] 标题化合物是在制备型手性SFC分离外消旋的实施例12后获得的(柱：Chiralcel OD-H，30×250mm。流速80mL/分钟。scCO2/EtOH/2-丙基胺，75:25:0.25)。tR：4.67分钟(柱：Chiralpak IA，4.6×250mm。流速3mL/分钟。scCO2/EtOH/2-丙基胺，80:20:0.2).ESI-MS：
605.3.3/607.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2549] 实施例227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2550]

[2551] 向步骤227.1的产物(100mg，0.18mmol)和HATU(106mg，0.28mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入DIPEA(66μL，0.38mmol)，并且将混合物在105℃的微波辐射下搅拌30分钟。粗品通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.25分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2552] 步骤227.1：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2553]

[2554] 向步骤227.2的产物(220mg，0.39mmol)的二 烷/H2O(3.7mL，4:1)溶液中加入LiOH.H2O(25mg，0.60mmol)，并且将混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物倒入10％柠檬酸溶液中并且搅拌10分钟。混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc)。tR：1.16分钟(LC-MS2)；ESI-MS：539.2/541.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2555] 步骤227.2：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2556]

[2557] 向步骤227.6的产物(300mg，0.576mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入步骤227.3的产物(200mg，1.403mmol)，并且将混合物在40℃搅拌20小时。将反应混合物稀释在EtOAc中并且用柠檬酸(10％)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc)。tR：1.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2558] 步骤227.3：5-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺

[2559]

[2560] 标题化合物是以类似于实施例100.4所描述的方法制备的，使用步骤227.4的产物。反应是在EtOH中在室温进行20小时。萃取后，产物无需纯化而使用。tR：0.42分钟(LC-MS2)；ESI-MS：143.0/145.0[M+H]+(LC-MS2)。

[2561] 步骤227.4：5-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶

[2562]

[2563] 向步骤227.5的产物(9.9g，23.4mmol)的H2O(25mL)中加入浓HCl(25mL，304mmol)，并且将混合物在100℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并且用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。tR：0.80分钟(LC-MS 2)。

[2564] 步骤227.5：2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯

[2565]

[2566] 向NaH(2g，50mmol)的DMF(30mL)溶液中加入丙二酸二乙酯(7.9mL，52mmol)，并且将混合物在室温搅拌10分钟。加入2,5-二氯-3-硝基吡啶(5g，25.9mmol)的DMF(10mL)溶液，并且将混合物在40℃搅拌2小时。浓缩反应混合物。将残留物溶于H2O中并且用2M HCl将pH调至7。水溶液用Et2O萃取。有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc)。tR：1.07分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：317.2/319.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2567] 步骤227.6：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-甲磺酰基氧基-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2568]

[2569] 在0℃向中间体D(3.3g，7.6mmol)和Et3N(2.6mL，18.7mmol)的CH2Cl2溶液中加入MsCl(1.2mL，15.4mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：1.44分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：457(与MeOH反应)[M+H]+(LC-MS 2)。

[2570] 实施例228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羟基-乙酰胺

[2571]

[2572] 将步骤228.1的产物(106mg，0.16mmol)和K2CO3(56mg，0.41mmol)溶于MeOH(2.7mL)中。将反应混合物在室温搅拌3小时。将其稀释在EtOAc/水中并且用EtOAc萃取两次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物。tR：1.15分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2573] 步骤228.1：乙酸{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基氨基甲酰基}-甲酯[2574]

[2575] 将实施例16的产物(90mg，0.16mmol)和TEA(27μL，0.20mmol)溶于THF(1.6mL)中，然后加入乙酰氧基乙酰氯(19μL，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将其浓+缩，得到标题化合物。tR：1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：649.3/651.2[M+H](LC-MS 2)。

[2576] 实施例229：5-[5-氯-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2577]

[2578] 标题化合物是以类似于实施例227所描述的方法制备的，使用步骤229.1的产物。反应是在110℃进行45分钟。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS 
2)。

[2579] 步骤229.1：5-[[5-氯-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2580]

[2581] 标题化合物是以类似于步骤227.1所描述的方法制备的，使用步骤229.2的产物。tR：0.93分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：585.2/587.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2582] 步骤229.2：5-[[5-氯-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2583]

[2584] 标题化合物是以类似于步骤227.2所描述的方法制备的，使用步骤227.6和229.3的产物。tR：1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：613.2/615.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2585] 步骤229.3：5-氨基-3-氯-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡啶-2-酮

[2586]

[2587] 将步骤229.4制备的化合物(3.4g，18.1mmol)、铁粉(3g，54.3mmol)、EtOH(68mL)和饱和的NH4Cl水溶液(17mL)的混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，99:1)，得到标题化合物。ESI-MS：189[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH，99:1)。

[2588] 步骤229.4：3-氯-1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[2589]

[2590] 将2-溴-乙醇(17.2g，138mmol)滴加到冷的(0℃)步骤229.5制备的化合物(12g，69mmol)和K2CO3(19g，138mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。将反应混合物温至室温，搅拌48小时，冷却至0℃，通过缓慢加入冰水猝灭，并且搅拌2小时。产生的沉淀物通过真空过滤收集，得到11g标题化合物。ESI-MS：217[M-H]-(LC-MS 2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[2591] 步骤229.5：3-氯-5-硝基-吡啶-2-醇

[2592]

[2593] 向温的(50℃)2-羟基-5-硝基-吡啶(17g，121mmol)的浓HCl(80mL)溶液中滴加NaClO3(4.5g，42.5mmol)的水(70mL)溶液，保持内部温度低于60℃。将反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。产生的沉淀物通过真空过滤收集并且干燥，得到19.7g标题化合物。ESI-MS：173[M-H]-(LC-MS 2)；Rf＝0.55(己烷/EtOAc，1:1)。

[2594] 实施例230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2595]

[2596] 标题化合物是以类似于实施例227所描述的方法制备的，使用步骤230.1的产物。粗品通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：581.2/
583.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2597] 步骤230.1：5-[[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2598]

[2599] 标题化合物是以类似于步骤227.1所描述的方法制备的，使用步骤230.2的产物。将反应混合物溶于CH2Cl2中，并且加入二甲基胺盐酸盐(1当量)和一滴MeOH。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物悬浮于CH2Cl2中并且过滤。浓缩母液。粗品通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-
100％)，得到标题化合物。tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：599.3/601.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2600] 步骤230.2：5-[[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2601]

[2602] 标题化合物是以类似于步骤227.2所描述的方法制备的，使用步骤227.6和230.3的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.28分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：627.3/629.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2603] 步骤230.3：5-氨基-3-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮

[2604]

[2605] 标题化合物是以类似于步骤229.4所描述的方法制备的，但使用步骤230.4制备的化合物。粗物质通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，得到标题化合物。ESI-MS：203[M++H](LC-MS 2)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，99.75:0.25)。

[2606] 步骤230.4：3-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[2607]

[2608] 标题化合物是以类似于步骤229.5所描述的方法制备的，但使用1-溴-2-甲氧基-乙烷。将反应混合物温至室温，搅拌4小时，加热至70℃，搅拌4小时，并且通过加入冰水猝灭。产生的沉淀物通过真空过滤收集，得到标题化合物。ESI-MS：233[M-H]-(LC-MS 2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH，95:5)。

[2609] 实施例231：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2610]

[2611] 标题化合物是以类似于实施例227所描述的方法制备的，使用步骤231.1的产物。反应是在110℃进行45分钟。粗品通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，
5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2612] 步骤231.1：5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2613]

[2614] 标题化合物是以类似于步骤230.1所描述的方法制备的，使用步骤231.2的产物。tR：0.97分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.2/557.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2615] 步骤231.2：5-[(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2616]

[2617] 标题化合物是以类似于步骤227.2所描述的方法制备的，使用步骤227.6和J3的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：583.2/585.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2618] 实施例232：5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2619]

[2620] 标题化合物是以类似于实施例227所描述的方法制备的，使用步骤232.1的产物。反应是分别在100℃和110℃的微波辐射下进行5.5小时和4小时。将反应混合物倒入10％柠檬酸溶液中并且搅拌10分钟。混合物用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。
粗品通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)，得到标题化合物。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/
553.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2621] 步骤232.1：5-[(5-氯-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸阴离子

[2622]

[2623] 标题化合物是以类似于步骤227.1所描述的方法制备的，使用步骤232.2的产物。完成后，浓缩反应混合物。产生的锂盐无需进一步纯化而使用。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；
ESI-MS：569.2/571.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2624] 步骤232.2：5-[(5-氯-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2625]

[2626] 标题化合物是以类似于步骤227.2所描述的方法制备的，使用步骤227.6和232.3的产物。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，7:3→0:100)。tR：1.30分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2627] 步骤232.3：5-氨基-3-氯-1-乙基-1H-吡啶-2-酮

[2628]

[2629] 标题化合物是以类似于步骤229.4所描述的方法制备的，但使用步骤232.4制备的化合物。粗物质通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，95:5)，得到标题化合物。tR：2.39分钟(HPLC 3)；Rf＝0.14(CH2Cl2/MeOH，9:1)。

[2630] 步骤232.4：3-氯-1-乙基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[2631]

[2632] 标题化合物是以类似于步骤229.5所描述的方法制备的，但使用碘乙烷。粗物质通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，92:8)，得到标题化合物。tR：3.49分钟(HPLC 2)；ESI-MS：+
203[M+H](LC-MS 2)；Rf＝0.49(己烷/EtOAc，1:1)。

[2633] 实施例233：2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2634]

[2635] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用中间体G和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。后处理后，残留物在Et2O和己烷中研磨，得到标题化合物。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：496.2/498.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2636] 实施例234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2637]

[2638] 在0℃向步骤234.1的产物(90mg，0.17mmol)的THF(3mL)溶液中加入异丙基溴化镁1M(1.1mL，1.1mmol)，并且将混合物在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用H2O猝灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→20:80)，得到标题化合物。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：582.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2639] 步骤234.1：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醛

[2640]

[2641] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体G和5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸。粗品通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)，然后通过MPLC纯化(柱：xBridge C18，30×100mm，流速：30mL/分钟。4分钟内5-60％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝在CH3CN中的0.1％TFA)中，得到标题化合物。tR：1.17分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
+
538.3/540.3[M+H](LC-MS 2)。

[2642] 实施例235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2643]

[2644] 标题化合物是以类似于实施例234所描述的方法制备的，使用甲基溴化镁。萃取后，残留物通过MPLC纯化(柱：xBridge C18，30×100mm、流速：30mL/分钟。4分钟内5-60％B，3分钟内至100％B；A＝在水中的0.1％TFA，B＝在CH3CN中的0.1％TFA)，得到标题化合物。tR：
1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)。

[2645] 实施例236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2646]

[2647] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体G和2-甲氧基-5-吡啶硼酸。产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-80％)，得到标题化合物。tR：1.20分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
511.3[M+H]+(LC-MS2)。

[2648] 实施例237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺

[2649]

[2650] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体G和步骤237.1的产物。反应是在90℃进行的。萃取后，产物通过制备型MPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-80％)，得到标题化合物。tR：
1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：583.1/585.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2651] 步骤237.1：(6-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)锌

[2652]

[2653] 标题化合物是以类似于步骤96.2所描述的方法制备的，使用步骤237.2的产物。

[2654] 步骤237.2：6-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺

[2655]

[2656] 在5℃向6-甲氧基哒嗪-3-甲酸(1.56g，10.12mmol)的THF(21mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.87mL，14.17mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。加入在THF中的二甲基胺2M(20.2mL，40.5mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.46分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：182.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2657] 实施例238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈

[2658]

[2659] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤238.1和238.4的产物。将反应混合物稀释在EtOAc中并且用饱和的NaHCO3溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→40:60)。tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：577.1/579.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2660] 步骤238.1：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮

[2661]

[2662] 标题化合物是以类似于步骤91.1所描述的方法制备的，但使用步骤238.2的产物。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：509.0/511.0/513.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2663] 步骤238.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2664]

[2665] 标题化合物是以类似于步骤227.1所描述的方法制备的，但使用步骤238.3的产物。反应是在室温进行的。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：527.0/529.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2666] 步骤238.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2667]

[2668] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤100.4的产物和中间体C。反应混合物用H2O萃取。有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.26分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.0/557/0.559.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2669] 步骤238.4：2-(5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙腈

[2670]

[2671] 标题化合物是以类似于中间体S所描述的方法制备的，使用2-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈。反应是在90℃进行的。反应混合物用甲苯稀释并且经Hyflo过滤，得到标题化合物。

[2672] 实施例239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苄腈

[2673]

[2674] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤239.1和238.4的产物。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90:9.5:0.5→15:81:4)。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→90:10)，得到标题化合物。tR：1.01分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：555.2/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2675] 步骤239.1：4-(2-溴-5-(3-氯-2-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苄腈

[2676]

[2677] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤239.2的产物。完成后，反应混合物用饱和的NaHCO3溶液萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物在己烷中研磨，得到标题化合物。tR：1.06分钟(LC-MS 2)；
ESI-MS：487.0/489.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2678] 步骤239.2：2-溴-5-((3-氯-2-氟苯基氨基)(4-氰基-2-甲基苯基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2679]

[2680] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤239.3的产物。+
tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：505.0/507.0[M+H](LC-MS2)。

[2681] 步骤239.3：2-溴-5-((3-氯-2-氟苯基氨基)(4-氰基-2-甲基苯基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2682]

[2683] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤182.4的产物和3-氯-2-氟苯胺。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，90:10→0:100)。tR：
1.30分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.0/535.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2684] 实施例240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苄腈

[2685]

[2686] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤238.4的产物和中间体AC。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90:9.5:0.5→15:81:4)。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)。tR：1.00分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2687] 实施例241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[2688]

[2689] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤241.1和238.4的产物。反应是在80℃进行的。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90:9.5:0.5→15:81:4)。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18，30×100mm，5μm；
0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈5-100％)。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/
552.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[2690] 步骤241.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2691]

[2692] 标题化合物是以类似于实施例AK所描述的方法获得的，但使用步骤241.2的产物。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，2:1)。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：482.1/
484.1/486.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2693] 步骤241.2：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

[2694]

[2695] 标题化合物是以类似于步骤AK1所描述的方法获得的，但使用中间体B和3-氯-4-氟苯胺。完成后，将反应混合物稀释在EtOAc中并且用1M柠檬酸溶液萃取。有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2)。tR：1.43分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：500.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2696] 实施例242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈

[2697]

[2698] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤186.1和238.4的产物。反应是在80℃进行的。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100:0→97:3)。残留物在CH2Cl2/TBME中研磨，得到标题化合物。tR：1.05分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
551.2/553.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2699] 实施例243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[2700]

[2701] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤262.1和105.1的产物。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈20-40％)。残留物通过SFC色谱法纯化(Column DEAP，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：历经6分钟10-15％)，得到标题化合物。tR：0.89分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：519.2/521.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2702] 实施例244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2703]

[2704] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法获得的，但使用中间体G和步骤244.1的产物。反应是在90℃进行1.5小时。通过制备型HPLC纯化后，残留物通过SFC色谱法纯化(柱：Reprosil 70NH2，250×30mm，5μm，流速100mL/分钟，梯度：5-50％)，得到标题化合物。tR：1.14分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：542.1/544.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2705] 步骤244.1：(3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)锌

[2706]

[2707] 标题化合物是以类似于步骤96.2所描述的方法制备的，使用步骤244.2的产物。

[2708] 步骤244.2：6-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮

[2709]

[2710] 标题化合物是以类似于步骤105.2所描述的方法获得的，但使用3-氯-6-甲氧基哒嗪。反应是在50℃进行2小时。加入1M NaOH溶液，并且将混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用H2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.48分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：141.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2711] 实施例245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2712]

[2713] 标题化合物是以类似于实施例29所描述的方法制备的，但使用步骤245.1的产物和中间体W。萃取后，粗品通过制备型HPLC纯化。残留物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合+物。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3[M+H](LC-MS 2)。

[2714] 步骤245.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2715]

[2716] 向步骤245.2的产物(440mg，638mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入Mo(CO)6(253mg，958mmol)，并且将混合物在80℃搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：479.0/481.1/
483.1[M+H]+(LC-MS2)。

[2717] 步骤245.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2718]

[2719] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤245.3的产物。完成后，将反应混合物用MeOH猝灭并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：0.96分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：494.9/497.0/499.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2720] 步骤245.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2721]

[2722] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤245.4的产物。pH调至5后，浓缩混合物，并且过滤产生的混悬液。干燥产生的固体，得到标题化合物。tR：1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：513.0/515.0/517.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2723] 步骤245.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2724]

[2725] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤245.5的产物和5-氯-2-甲基苯胺。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：
1.24分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.0/543.1/545.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2726] 步骤245.5：2-溴-5-[(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2727]

[2728] 在0℃向步骤245.6的产物(12.7g，31.5mmol)的CHCl3溶液中加入m-CPBA(17.7g，103mmol)，并且将混合物在室温搅拌5小时。反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和的Na2CO3溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。tR：
0.78分钟(LC-MS2)；ESI-MS：418.0/420.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2729] 步骤245.6：2-溴-5-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2730]

[2731] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，但使用5-氯-2-甲酰基吡啶。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→0:100)，得到标题化合物。tR：1.00分钟(LC-MS2)；ESI-MS：402.0/404.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2732] 实施例246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2733]

[2734] 标题化合物是以类似于步骤91.1所描述的方法制备的，但使用步骤246.1的产物和中间体Z。反应是在100℃进行的。残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈15-65％)，然后通过制备型TLC纯化(EtOAc/MeOH，85:15)，得到标题化合物。tR：1.03(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.32(EtOAc/MeOH，85:15)。

[2735] 步骤246.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2736]

[2737] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法获得的，但使用步骤246.2的产物。萃取后，残留物在MeOH中研磨并且过滤，得到标题化合物。剩余的母液通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈30-
80％)，得到标题化合物。tR：1.07(LC-MS 2)；ESI-MS：491.1/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2738] 步骤246.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2739]

[2740] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法获得的，但使用步骤246.3的产物。tR：1.13分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：509.3/511.1/513.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2741] 步骤246.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2742]

[2743] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤167.4的产物和3-氯-2-氟苯胺。混合物用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0→0:100)。tR：1.31分钟(LC-MS 2)；ESI-+
MS：537.2/539.2/541.2[M+H](LC-MS 2)。

[2744] 实施例247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2745]

[2746] 标题化合物是以类似于步骤91.1所描述的方法制备的，但使用步骤246.1的产物和中间体W。反应是在100℃进行的。萃取后，残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈38-60％)，然后在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物。tR：1.13(LC-MS 2)；ESI-MS：564.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2747] 实施例248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈

[2748]

[2749] 标题化合物是以类似于步骤91.1所描述的方法制备的，但使用步骤246.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。反应是在100℃进行的。萃取后，残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：20分钟内乙腈40-65％)，然后通过制备型TLC纯化(EtOAc/EtOH，85:15)，得到标题化合物。tR：1.06(LC-MS 
2)；ESI-MS：551.1/553.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.41(EtOAc/EtOH，85:15)。

[2750] 实施例249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺

[2751]

[2752] 标题化合物是以类似于步骤96.1所描述的方法获得的，但使用中间体G和步骤249.1的产物。反应是在90℃进行的。萃取后，残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)，得到标题化合物。tR：1.06(LC-MS2)；ESI-MS：583.1/585.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2753] 步骤249.1：(2-(二甲基氨基甲酰基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)锌

[2754]

[2755] 标题化合物是以类似于步骤96.2所描述的方法获得的，但使用步骤249.2的产物。反应是在室温进行16小时。

[2756] 步骤249.2：5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺

[2757]

[2758] 标题化合物是以类似于步骤237.2所描述的方法获得的，但使用5-甲氧基-2-嘧啶甲酸。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O萃取。向水层加入NaCl并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.44分钟(LC-MS 2)；ESI-+MS：182.1[M+H](LC-MS 2)。

[2759] 实施例250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[2760]

[2761] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例136的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，流速140g/分钟，CO2/EtOH 75:25，检测：UV 210nm，循环时间
12分钟)。tR：4.25分钟(柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，流速3mL/分钟。CO2/EtOH 7:3，检测：UV 210nm)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz) ppm 8.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49-7.20(m，7H)，6.58(s，1H)，4.22(s，
2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.93(s，3H)，1.34(d，3H)，0.50(d，3H)。

[2762] 实施例251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈

[2763]

[2764] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例136的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，流速140g/分钟，CO2/EtOH 75:25，检测：UV 210nm，循环时间
12分钟)。tR：5.27分钟(柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，流速3mL/分钟。CO2/EtOH 7:3，检测：UV 210nm)。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz) ppm 8.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49-7.20(m，7H)，6.58(s，1H)，4.22(s，
2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.93(s，3H)，1.34(d，3H)，0.50(d，3H)。

[2765] 实施例252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2766]

[2767] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例135的外消旋产物后获得的(柱：IA 20μm，30×500mm，流速60mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH66:17:17，检测：UV 210nm)。tR：13.01分钟(柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm，流速1mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH 70:15:15，检测：UV 
220nm)。tR：1.01分钟(LC-MS 2)。ESI-MS：537.2/538.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 8.58(s，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.57-7.49(m，3H)，7.21-7.12(m，2H)，6.74(s，1H)，4.22(s，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.94(s，3H)，1.93(s，3H)，1.33(d，3H)，0.55-0.43(m，3H)。

[2768] 实施例253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2769]

[2770] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例135的外消旋产物后获得的(柱：IA 20μm，30×500mm，流速60mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH66:17:17，检测：UV 210nm)。tR：25.19分钟(柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm，流速1mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH 70:15:15，检测：UV + 1
220nm)。tR：1.01分钟(LC-MS 2)。ESI-MS：537.2/538.2[M+H](LC-MS 2)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 8.58(s，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.57-7.49(m，3H)，7.21-7.12(m，2H)，6.74(s，1H)，4.22(s，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.94(s，3H)，1.93(s，3H)，1.33(d，3H)，0.55-0.43(m，3H)。

[2771] 实施例254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2772]

[2773] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例134的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AS-H 5μm，20×250mm，流速15mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH 80:10:10，检测：UV 
210/254nm)。tR：17.82分钟(柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm，流速1mL/分钟。庚烷/EtOH/+
MeOH80:10:10，检测：UV 210nm)。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H](LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.35(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.37-
7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.58(s，1H)，4.10(s，2H)，4.08(s，1H)，3.89(s，3H)，1.35(d，3H)，
0.52(d，3H)。

[2774] 实施例255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2775]

[2776] 标题化合物是在制备型手性HPLC分离实施例134的外消旋产物后获得的(柱：Chiralpak AS-H 5μm，20×250mm，流速15mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH 80:10:10，检测：UV 
210/254nm)。tR：23.77分钟(柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm，流速1mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH80:10:10，检测：UV 210nm)。tR：0.98分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.35(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.37-
7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.58(s，1H)，4.10(s，2H)，4.08(s，1H)，3.89(s，3H)，1.35(d，3H)，
0.52(d，3H)。

[2777] 实施例256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2778]

[2779] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤256.1的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.00/1.02分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：563.2/565.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.07(庚烷/EtOAc，1:4)。

[2780] 步骤256.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2781]

[2782] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤256.2的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.00/1.03分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：503.0/505.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.14(庚烷/EtOAc，1:2)。

[2783] 步骤256.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2784]

[2785] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤256.3的产物。萃取后产物无需纯化而使用。tR：1.08分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：519.0/521.0[M+H]+(LC-MS 
2)。

[2786] 步骤256.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2787]

[2788] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤256.4的产物和3-氯-2-氟苯胺。完成后，反应混合物用H2O萃取并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→52:48)。tR：
1.27分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：549.1/551.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.31(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2789] 步骤256.4：2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2790]

[2791] 标题化合物是以类似于步骤111.6所描述的方法制备的，但使用步骤256.5的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→20：80)。tR：0.92分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：422.0/424.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.33(庚烷/EtOAc，1:2)。

[2792] 步骤256.5：2-溴-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2793]

[2794] 标题化合物是以类似于中间体A所描述的方法制备的，但使用步骤256.6的产物。反应是在室温进行6天。产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0→40:60)。tR：0.76分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：291.0/293.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.0.41(CH2Cl2/MeOH，20:1)。

[2795] 步骤256.6：1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2796]

[2797] 标题化合物是以类似于步骤100.5所描述的方法获得的，但使用步骤111.9的产物。萃取后，残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/CH2Cl2/MeOH，100:0:0→85:14:1)，得到标题+化合物。tR：0.60(LC-MS 2)；ESI-MS：213.1[M+H](LC-MS 2)。

[2798] 实施例257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2799]

[2800] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤257.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.02/1.04分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：559.1/561.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.09(庚烷/EtOAc，1:4)。

[2801] 步骤257.1：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈

[2802]

[2803] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤257.2的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→0:100)。tR：1.03/1.04分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：499.0/501.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.18(庚烷/EtOAc，1:2)。

[2804] 步骤257.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2805]

[2806] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤257.3的产物。萃取后产物无需纯化而使用。tR：1.12分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：517.0/519.0[M+H]+(LC-MS 
2)。

[2807] 步骤257.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2808]

[2809] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤256.4和5-氯-2-甲基苯胺。完成后，反应混合物用H2O萃取并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤，将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→1:1)。tR：1.30/1.32分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：545.1/547.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.30(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2810] 实施例258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2811]

[2812] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤258.1的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→5:95)。tR：1.14/1.16分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：572.1/574.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.09(庚烷/EtOAc，1:4)。

[2813] 步骤258.1：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2814]

[2815] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤258.2的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→25:75)。tR：1.15/1.17分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：512.0/514.0/516.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.09(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2816] 步骤258.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2817]

[2818] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤258.3的产物。萃取后产物无需纯化而使用。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：530.1/531.9/534.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2819] 步骤258.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2820]

[2821] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤258.4的产物和3-氯-2-氟苯胺。完成后，反应混合物用饱和的NaHCO3溶液萃取并且用H2O洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，90:10→0:100)。tR：
+
1.40/1.46分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：558.0/560.0/562.0[M+H](LC-MS 2)；Rf＝0.37(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2822] 步骤258.4：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2823]

[2824] 标题化合物是以类似于中间体B所描述的方法获得的，但使用4-氯苯甲醛和步骤256.5的产物。完成后，反应混合物用1M NH4Cl溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→20:80)，得到标题化合物。tR：1.08分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：431.1/433.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2825] 实施例259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2826]

[2827] 标题化合物是以类似于步骤97.1所描述的方法制备的，但使用步骤259.1的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1→0:100)。tR：1.16/1.18分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：572.1/574.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.10(庚烷/EtOAc，1:4)。

[2828] 步骤259.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2829]

[2830] 标题化合物是以类似于步骤93.1所描述的方法制备的，但使用步骤259.2的产物。萃取后，产物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，80:20→25:75)。tR：1.17/1.20分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：511.9/514.0/516.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.11(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2831] 步骤259.2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸

[2832]

[2833] 标题化合物是以类似于步骤93.2所描述的方法制备的，但使用步骤259.3的产物。萃取后产物无需纯化而使用。tR：1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：530.0/532.0/534.0[M+H]+(LC-MS 2)。

[2834] 步骤259.3：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2835]

[2836] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用步骤258.4的产物和3-氯-4-氟苯胺。完成后，反应混合物用饱和的NaHCO3溶液萃取，并且用H2O洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，90:10→0:100)。tR：
1.37/1.41分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：558.0/560.0/562.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf＝0.37(庚烷/EtOAc，1:1)。

[2837] 实施例260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2838]

[2839] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤260.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，
30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)。tR：1.16分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：522.2/524.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2840] 步骤260.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2841]

[2842] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤260.2的产物。萃取是在CH2Cl2中进行的。产物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.18分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：462.1/464.1[M+H]+(LC-MS2)。

[2843] 步骤260.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2844]

[2845] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤260.3的产物。tR：1.19分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：480.0/482.0[M+H]+(LC-MS2)。

[2846] 步骤260.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2847]

[2848] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和4-氟-3-甲基苯胺。完成后，反应混合物用HCl萃取并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：1.37分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：508.1/510.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2849] 实施例261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2850]

[2851] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤261.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，
30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)。tR：1.14分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：534.2/536.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2852] 步骤261.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2853]

[2854] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤261.2的产物。萃取是在CH2Cl2中进行的。产物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.16分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：474.0/476.0[M+H]+(LC-MS2)。

[2855] 步骤261.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2856]

[2857] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤261.3的产物。tR：1.21分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：492.0/494.1[M+H]+(LC-MS2)。

[2858] 步骤261.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2859]

[2860] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和2-甲氧基-5-甲基苯胺。完成后，反应混合物用HCl萃取并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：1.40分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：
520.1/522.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2861] 实施例262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2862]

[2863] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤262.1的产物和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，
30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈20-40％)。tR：1.07分钟(LC-MS 
2)；ESI-MS：520.2/522.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2864] 步骤262.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2865]

[2866] 标题化合物是以类似于实施例91.1所描述的方法制备的，但使用步骤262.2的产物。萃取是在CH2Cl2中进行的。产物在Et2O中研磨，得到标题化合物。tR：1.10分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：460.0/462.0/464.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2867] 步骤262.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2868]

[2869] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，但使用步骤262.3的产物。酸性后处理后，产物在水层中。向水层加入饱和的NaHCO3溶液并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。tR：0.76分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：478.1/480.1[M+H]+(LC-MS2)。

[2870] 步骤262.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2871]

[2872] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，但使用中间体B和4-氨基-2,6-二甲基嘧啶。完成后，反应混合物用1M HCl萃取并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。tR：0.82分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：506.0/508.1[M+H]+(LC-MS 2)。

[2873] 实施例263：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2874]

[2875] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例193的外消旋产物后获得的(柱：IC 20μm，50×106mm，流速50mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH，60:20:20，UV检测210nm)。tR：7.15分钟(柱：Chiralpak IC，20μm，4.6×250mm。流速：2mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH，75:15:15，UV检测220nm)。

[2876] 实施例264：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2877]

[2878] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例193的外消旋产物后获得的(柱：IC 20μm，50×106mm，流速50mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH，60:20:20，UV检测210nm)。tR：18.22分钟(柱：Chiralpak IC，20μm，4.6×250mm。流速：2mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH，75:15:15，UV检测220nm)。

[2879] 实施例265：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2880]

[2881] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例192的外消旋产物后获得的(柱：IC 20μm，50×106mm，流速30mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH，50:25:25，UV检测210nm)。tR：5.67分钟(柱：Chiralpak IC，20μm，4.6×250mm。流速：2mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH，50:25:25，UV检测220nm)。

[2882] 实施例266：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2883]

[2884] 标题化合物是在制备型手性SFC分离实施例192的外消旋产物后获得的(柱：IC 20μm，50×106mm，流速30mL/分钟，庚烷/EtOH/MeOH，50:25:25，UV检测210nm)。tR：15.35分钟(柱：Chiralpak IC，20μm，4.6×250mm。流速：2mL/分钟。庚烷/EtOH/MeOH，50:25:25，UV检测220nm)。

[2885] 实施例267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2886]

[2887] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤260.1和105.1的产物。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)。tR：1.03分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS2)。

[2888] 实施例268：6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2889]

[2890] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，但使用步骤261.1和105.1的产物。萃取后，产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sun Fire C18，30×100mm，5μm；0.1％TFA-水/乙腈；梯度：16分钟内乙腈40-60％)。将残留物溶于MeOH中并且经Stratosphere SPE柱过滤(PL-Thiol MP SPE)，除去钯。tR：1.01分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2/535.2[M+H]+(LC-MS 2)。

[2891] 实施例269：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2892]

[2893] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体J的产物和(2-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸作为原料。反应是在PdCl2(dppf)(15mol％)作为催化剂存在下进行的。tR：0.90分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：527.0[M+H]+(LC-MS 4)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.85(s，2H)，7.93(d，J＝6.60Hz，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.39(d，J＝7.09Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.42(quin，J＝6.66Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.45(s，3H)，1.40(d，J＝6.72Hz，3H)，0.67(d，J＝6.72Hz，3H)。

[2894] 实施例270：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2895]

[2896] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用中间体J的产物和(2-甲氧基-吡啶-3-基)硼酸作为原料。反应是在PdCl2(PPh3)2(20mol％)作为催化剂存在下进行的。tR：0.98分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：526.3[M+H]+(LC-MS 4)。

[2897] 实施例271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2898]

[2899] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用步骤271.1的产物和(2-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸作为原料。反应是在PdCl2(dppf)(15mol％)作为催化剂存在下进行的。tR：0.87分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：505.3[M+H]+(LC-MS 4)。

[2900] 步骤271.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2901]

[2902] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，使用步骤271.2的产物作为原料。tR：0.92分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：477.2[M+H]+(LC-MS4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm 7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.06(d，J＝8.59Hz，2H)，7.03(d，J＝2.34Hz，1H)，6.69(dd，J＝
2.73Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.58(quin，J＝6.83Hz，1H)，3.40(s，3H)；2.05(s，3H)，1.45(d，J＝7.03Hz，3H)，0.82(d，J＝7.03Hz，3H)。

[2903] 步骤271.2：2-溴-5-[(-4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

[2904]

[2905] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，使用步骤271.3的产物。tR：0.91分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：495.2[M+H]+(LC-MS 4)。

[2906] 步骤271.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2907]

[2908] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK2的产物)和步骤271.4的产物作为原料。tR：1.09分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：523.2[M+H]+(LC-MS 4)。

[2909] 步骤271.4：5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡啶-2-酮

[2910]

[2911] 将步骤271.5制备的化合物(15.6g，93mmol)溶于THF/MeOH(1:1，400mL)中，并且在室温经Pd-C(10％BASF 4505D/R；2.0g，18mmol)氢化4.5小时。经硅藻土和硅胶垫2次连续过滤除去催化剂。浓缩滤液并且干燥，得到标题化合物，为棕色固体。tR：0.23分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：139.1[M+H]+(LC-MS 4)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 6.94(s，1H)，6.70(s，1H)，
4.14(bs，2H)，3.29(s，3H)，1.92(s，3H)。

[2912] 步骤271.5：1,3-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

[2913]

[2914] 将碘甲烷(9.1mL，146mmol)加入到冷的(0℃)3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(15g，97mmol)和K2CO3(26.9g，195mmol)的DMF(100mL)混合物中。将反应混合物温至室温，搅拌12小时，通过加入水猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并且干燥，得到标题化合物，为白色固体。tR：0.58分钟(LC-MS 4)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)δppm 9.05(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09-7.98(m，1H)，3.45(s，3H)，2.05(s，3H)。

[2915] 实施例272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2916]

[2917] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用步骤271.1的产物和(2-甲氧基-吡啶-3-基)硼酸作为原料。反应是在PdCl2(dppf)(15mol％)作为催化剂存在下进行的。tR：0.95分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：504.3[M+H]+(LC-MS 4)。

[2918] 实施例273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2919]

[2920] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用步骤271.1的产物和(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸作为原料。tR：0.92分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：535.3[M+H]+(LC-MS 4)。

[2921] 实施例274：6-(4-氯-2-苯基)-1-环丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2922]

[2923] 标题化合物是以类似于实施例1所描述的方法制备的，使用步骤274.1的产物和+(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸作为原料。tR：0.96分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：547.3[M+H](LC-MS 4)。

[2924] 步骤274.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-环丁基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

[2925]

[2926] 标题化合物是以类似于中间体F所描述的方法制备的，使用步骤274.2的产物作为原料。tR：0.96分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：489.2[M+H]+(LC-MS4)。

[2927] 步骤274.2：2-溴-5-[(-4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸

[2928]

[2929] 标题化合物是以类似于步骤E1所描述的方法制备的，使用步骤274.3的产物。tR：0.94分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：507.0[M+H]+(LC-MS 4)。

[2930] 步骤274.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

[2931]

[2932] 标题化合物是以类似于步骤E2所描述的方法制备的，使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤AK2的产物)和步骤271.4的产物作为原料。tR：1.13分钟(LC-MS 4)；ESI-MS：535.3[M+H]+(LC-MS 4)。

[2933] 根据本文描述的方法或已知的文献方法使用适合的原料和本领域技术人员所知的方法合成下列实施例：

[2934]

[2935]

[2936]

[2937]

[2938]

[2939]

[2940]

[2941]

[2942]

[2943]

[2944]

[2945]

[2946]

[2947]

[2948]

[2949]

[2950]

[2951]

[2952]

[2953]

[2954]

[2955]

[2956]

[2957]

[2958]

[2959] 将所选的化合物结晶并且进一步表征。下面列出了试验方法和仪器以及方法描述：

[2960] 仪器名称：X-射线衍射仪

[2961] 型号：D8Advance

[2962] 厂商：Bruker AXS GMBH

[2963] 波长：1.5406A(Cu)

[2964] 供电装置：30Kv；40mA

[2965] 单色仪

[2966] 检测器：PSD-Lynx Eye

[2967] 试验方法：

[2968] 2-θ开始：2.0度

[2969] 2-θ截止：40.0度

[2970] 积分步长：0.0157度

[2971] 扫描时间：13.02分钟

[2972] 温度：室温

[2973] 下列方法A至G公开了获得本文描述的实施例化合物的某些结晶形式的方法。

[2974] A.4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈(实施例79)结晶形式A

[2975]

[2976] 将实施例79的化合物在二异丙基醚中研磨并且在室温搅拌过夜。过滤混悬液，并且将无色固体在高真空和室温干燥过夜，得到结晶物形式A。

[2977]

[2978] B.4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈(实施例199)结晶形式A

[2979]

[2980] 将实施例199的化合物(2.20g)在搅拌下溶于25mL乙酸乙酯。再次形成无色固体，并且将混悬液再搅拌1小时。在搅拌下加入25mL二异丙基醚，并且将混合物搅拌5分钟。过滤混悬液，并且残留物用二异丙基醚洗涤(两次，10mL)。将无色固体在高真空泵下在50℃干燥过夜，得到2.03g无色结晶形式A。

[2981]

[2982] C.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(实施例102)结晶形式A(乙醇溶剂化物)

[2983]

[2984] 将实施例102的化合物(2.02g，ee 99.8％)溶于乙醇中，并且将混合物在搅拌下加热至回流，得到澄清溶液(所用的乙醇总量：48mL)。将澄清淡黄色溶液冷却至环境温度，搅拌过夜。过滤沉淀物，并且在高真空下干燥，得到1.78g无水固体形式A，乙醇溶剂化物。固体包含7.5％乙醇(1当量)，通过1H-NMR观察。

[2985]

[2986] D.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(实施例102)结晶形式B(琥珀酸共晶)

[2987] 将实施例102的化合物(100mg)溶于2mL乙酸乙酯中并且温至55℃。向溶液中加入25.5mg(1.2当量)琥珀酸，并且将混合物冷却至5℃，再温至55℃，一天内重复4次。过滤形成的沉淀物，并且在40℃和真空下干燥4小时，得到产物，为无色粉末形式B琥珀酸形式(NMR化学计量1.04琥珀酸比1游离形式)。

[2988]

[2989] E.(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(实施例102)结晶形式C(水合物)

[2990] 将实施例102的化合物(10mg)在振摇或50℃加热下溶于0.1mL IPA(异丙醇)。超声5秒后形成白色固体，并且将混悬液在室温搅拌2天。离心分离固体，并且在40℃真空下干燥
2天，得到IPA溶剂化物。将IPA溶剂化物(8mg)悬浮于0.2mL MeOH:H2O(1:9，v/v)中，并且在室温搅拌2天。通过离心分离产生的固体，并且空气干燥2小时，得到形式C水合物，为白色粉末。

[2991] 或者，将方法C的乙醇溶剂化物溶于甲醇，并且在室温连续搅拌10分钟后得到澄清溶液。加入水，并且在室温10分钟后观察到沉淀，然后再加入水并且搅拌至多24小时。通过离心分离产生的固体，然后在室温干燥，得到形式C水合物。

[2992]

[2993] F.4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈(实施例160)结晶形式A

[2994]

[2995] 将实施例160的化合物(473mg)在乙醚中研磨并且搅拌。1小时后，过滤固体并且干燥，得到结晶无色物形式A。

[2996]

[2997] G.(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(实施例317)结晶形式A[2998]

[2999] 将实施例317的化合物(486mg，0.849mmol)在24mL水/乙醇(95/5)的混合物中研磨2小时，然后超声，再在室温搅拌4天。过滤固体，并且用水洗涤，并且在50℃高真空下干燥24小时，得到416mg无水固体形式A。

[3000]

[3001] 附图描述：

[3002] 图1公开了使用本文方法A由实施例79获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3003] 图2公开了使用本文方法B由实施例199获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3004] 图3公开了使用本文方法C由实施例102获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3005] 图4公开了使用本文方法D由实施例102获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3006] 图5公开了使用本文方法E由实施例102获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3007] 图6公开了使用本文方法F由实施例160获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3008] 图7公开了使用本文方法G由实施例317获得的固体形式的X-射线粉末衍射数据。

[3009] 下面描述了多个本发明第一个方面的实施例(EX)。

[3010] EX1：在本发明的一个实施方案中，提供了下列任何一个的结晶形式：

[3011] 4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[3012] 4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，

[3013] (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，

[3014] 4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈，[3015] (S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。

[3016] EX2：EX1的结晶形式，其基本上由本文描述的所述形式组成。

[3017] EX3：EX1的结晶形式，其中本文描述的所述形式基本上是纯的形式。

[3018] EX4：EX1至EX3任何一个的4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：6.54±0.2、14.29±0.2、15.72±0.2、16.78±0.2、17.82±0.2、19.41±0.2、20.10±0.2°、20.67±0.2、23.65±0.2和25.82±0.2，温度约为22℃，特别是16.78±0.2、19.41±0.2、23.65±0.2和25.82±0.2。

[3019] EX5：EX1至EX3任何一个的4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：6.25±0.2、10.34±0.2、
14.83±0.2、15.33±0.2、15.84±0.2、19.16±0.2、19.50±0.2°、20.94±0.2、22.32±
0.2、25.05±0.2和25.74±0.2，温度约为22℃。

[3020] EX6：EX1至EX3任何一个的(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.89±0.2、12.33±0.2、14.61±0.2、16.21±0.2、16.66±0.2、17.50±0.2、17.78±0.2、19.83±0.2、20.56±0.2、22.35±0.2、22.98±0.2°，温度约为22℃。

[3021] EX7：EX1至EX3任何一个的(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式B，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.04±0.2、17.27±0.2、19.52±0.2、20.85±0.2、21.14±0.2、23.42±0.2、23.67±0.2、24.54±0.2、26.95±0.2°，温度约为22℃。

[3022] EX8：EX1至EX3任何一个的(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮的结晶形式C，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：
10.09±0.2、14.52±0.2、14.88±0.2、16.93±0.2、17.56±0.2、19.18±0.2、20.46±0.2、
20.87±0.2、21.86±0.2、25.00±0.2、25.68±0.2、28.57±0.2、32.17±0.2°，温度约为22℃。

[3023] EX9：EX1至EX3任何一个的4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：7.57±0.2、9.11±0.2、10.25±0.2、11.16±0.2、12.18±0.2、14.47±0.2、17.38±0.2、18.37±0.2、19.03±0.2、20.78±0.2、21.94±0.2、23.53±0.2和24.09±
0.2°，温度约为22℃。

[3024] EX10：EX1至EX3任何一个的(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的结晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2θ值：9.98±0.2、12.56±0.2、14.58±0.2、14.95±0.2、15.55±0.2、17.08±0.2、17.44±0.2、19.72±0.2、23.83±0.2、25.78±0.2、26.26±0.2°，温度约为22℃，特别是14.58±0.2、17.08±0.2和17.44±0.2。

[3025] 在本发明的另一个方面，提供了本文定义的任何化合物，其盐或固体形式。

[3026] 生物学数据：

[3027] 时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)分析

[3028] p53-MDM2和p53-MDM4相互作用的抑制是通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定的。荧光能量转移(或Foerster共振能量转移)描述了供体和受体荧光分子之间的能量转移。对于本分析，将C-端生物素部分标签的人MDM2蛋白质(氨基酸2-188)和人MDM4蛋白质(氨基酸2-185)与作为供体荧光团的铕标记的链霉亲和素(Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA，USA)组合使用。p53衍生的Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53aa18-26)是能量受体。供体分子在340nm处激发，MDM2或MDM4和p53肽的结合相互作用诱导能量转移，并且增强受体在665nm处发射波长的响应。由于抑制剂分子结合到MDM2或MDM4的p53结合位点破坏了p53-MDM2或p53-MDM4复合物的形成，导致供体在620nm处发射增加。参比FRET分析读数是由时间分辨模式中测量的两个不同荧光信号的原始数据计算的(荧光665nm/荧光620nm×1000)。

[3029] 试验是在白色384孔板(Greiner Bio-One，reference 781207)中进行，总体积60μL，将1μL稀释在100％DMSO中不同浓度的试验化合物(1.7％最终DMSO浓度)加入到反应缓冲液(PBS，125mM NaCl，0.001％Novexin(由碳水化合物聚合物组成)，设计用于增加蛋白质的溶解度和稳定性；Expedeon Ltd.，Cambridgeshire，United Kingdom)、0.01％Gelatin、0.01％0.2％Pluronic F-127(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)、1mM DTT)中。分别加入
0.1nM MDM2-生物素化或2.5nM MDM4-生物素化(内部制备，MDM2和MDM4是在肽构建体的C-端生物素化)和0.1nM(p53-MDM2分析)或0.625nM(p53-MDM4分析)铕标记的链霉亲和素(Perkin Elmer)后，将溶液在室温预温育15分钟，然后加入10nM Cy5-p53肽(内部制备，Cy5染料直接结合到p53肽构建体的N-端部分)，然后在室温温育15分钟，然后读板。为了测量样品，在下面设置的p53-MDM4分析中使用Victor II微孔板读数器(Perkin Elmer)：激发
340nm，发射供体620nm和发射受体665nm。Tecan genios Pro用作p53-MDM2分析中荧光测量的微孔板读数器。IC50值是通过使用XLfit曲线拟合计算的。如果没有说明，试剂购自Sigma-Aldrich Chemie GmBH，Buchs，瑞士。

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[3041] n.d.＝未测定

[3042] 还进行了用于证明本发明化合物在细胞背景下的作用的分析。

[3043] 基于 碘化物染色的在SJSA-1和SAOS-2细胞中的细胞增殖分析

[3044] PPI(蛋白质-蛋白质相互作用)抑制剂对p53野生型或突变细胞的细胞生长的作用是在基于 碘化物染色的增殖分析中评价的(J Immunol Methods.1995；185(2)：249-58)。该分析的原理是使用DNA-嵌入染料 碘化物，其在结合DNA
后发出强烈的荧光信号。此外，该染料无法渗透细胞膜，因此在相同分析中可以区分凋亡细胞和活细胞群。由于不能细胞渗透，染料仅能进入开始凋亡的细胞内。用裂解缓冲液处理细胞后，可以估算总细胞数。

[3045] 为了测定PPI抑制剂对细胞生长，将SJSA-1细胞(p53野生型细胞)和SAOS-2细胞(p53裸细胞)铺在96孔微孔板中，并且用降低浓度的化合物处理。72小时温育期后，向细胞中直接加入2.5μM 碘化物，并且第一次读数是用标准荧光板读数器(过滤设置485/530nm)进行，揭示凋亡细胞的相对数量。随后，通过直接添加包含去污剂NP40、EDTA和EGTA的裂解缓冲液以获得最终浓度分别为0.01％和5mM可渗透化处理细胞。完成可渗透化处理后，使用相同设置的荧光板读数器进行第二次读数，定量总细胞数量。

[3046] 本发明进一步包括本发明方法的任何变通实施方案，其中任何阶段可获得的中间体产物用作原料，并且进行剩余步骤，或其中原料是在反应条件下原位形成的，或其中反应组分是以它们的盐或旋光纯物质形式使用。

[3047] 本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员熟知的方法相互转化。

[3048] 下列实施例用于说明本发明，而不对本发明构成限制。温度是以摄氏度给出。如果没有另外说明，所有蒸发是在减压下进行，通常在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构是通过标准分析方法确证的，例如微量分析和光谱表征，例如MS、IR、NMR。所用的缩略语是本领域常规的那些。

[3049] 用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂或是可商购获得的或是可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备的(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如下列实施例所示。

[3050] 体内试验

[3051] 还进行了证实式(I)化合物体内抗肿瘤活性的试验。

[3052] 例如，s.c.移植的人骨肉瘤SJSA-1肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定p53/MDM2相互作用抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，对于口服 (1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，Germany)麻醉的动物，在动物左胁腹上的皮肤注射3×106个细胞。当肿瘤达到体积为100mm3时，将小鼠随机分成每组6-8只动物，并且开始处理。处理进行2-3周，以设定剂量口服、静脉内或腹膜内施用在适合介质中的式(I)化合物，每天两次(或更低频率)。用游标卡尺测量肿瘤，每周两次，并且计算肿瘤体积。

[3053] 作为细胞系SJSA-1的选择，还可以以相同方式使用其它细胞系，例如：

[3054] ·HCT116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL-247)；

[3055] ·LNCaP克隆FGC前列腺癌细胞系(ATCC No.CRL-1740)；

[3056] ·RKO结肠癌细胞系(ATCC No.CRL-2577)；

[3057] ·HT1080纤维肉瘤细胞系(ATCC No.CCL-121)；

[3058] ·A375恶性黑素瘤细胞系(ATCC No.CRL-1619),

[3059] ·NCI-H460大细胞肺癌细胞系(ATCC No.HTB-177)；

[3060] ·JEG-3绒毛膜癌(ATCC No.HTB-36)

[3061] ·ZR-75-1乳导管癌(ATCC No.CRL-1500)