N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种式(II)所示的N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物，其制备方法为：将式(I)所示芳香溴代物与式(III)所示双胍盐酸盐混合加入溶剂1,4-二氧六环中，在碘化亚铜的催化作用下，以及2,2’-联吡啶和碳酸钾的存在下，于40～150℃下搅拌反应5～30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物；本发明所述的N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物可应用于制备治疗肝癌的药物；

权利要求

1.一种式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：将式(I)所示芳香溴代物与式(III)所示双胍盐酸盐混合加入溶剂1,4-二氧六环中，在碘化亚铜的催化作用下，以及2,2’-联吡啶和碳酸钾的存在下，于40～150℃下搅拌反应5～

30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物；

所述式(I)所示芳香溴代物与式(III)所示双胍盐酸盐、碘化亚酮、2,2’-联吡啶、碳酸钾的物质的量比为1：0.7～1.3：0.05～0.15：0.1～0.3：3～9；

式(I)、式(II)或式(III)中：

R3表示苯环上的一个或两个以上取代基，选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素；

R1，R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N、O的C4～C8的杂环。

2.如权利要求1所述的式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂1,4-二氧六环的体积用量以式(III)所示双胍盐酸盐的摩尔量计为10～50mL/mmol。

说明书

N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及制备方法和应用

(一)技术领域

[0001] 本发明涉及一类新的N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及其制备方法，以及在制备治疗肝癌药物中的应用。(二)背景技术

[0002] 双胍类化合物是重要的有机合成中间体，同时具有抗高血糖活性、抗肿瘤活性、抗细菌活性等多种生物活性，逐渐引起人们的重视。其中，对N-芳基取代双胍类化合物及其制备方法报道较少，主要包括通过二氰二胺与芳香胺反应，N,N’-二氰基肼与芳香胺反应，和氰基胍与芳香胺反应合成。因此，制备新颖的N-芳基取代的双胍类化合物并研究其抗肿瘤的活性具有一定的价值。(三)发明内容

[0003] 本发明采用如下技术方案：

[0004] 一种式(II)所示的N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物：

[0005]

[0006] 式(II)中：R1，R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N、O的C4～C8的杂环；优选R1，R2各自独立为甲基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成吗啉环；

[0007] R3表示苯环上的一个或两个以上取代基，选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素，优选R3为氢、甲基、甲氧基、氟或氯。

[0008] 本发明还提供了一种式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物的制备方法，所述的制备方法为：

[0009] 将式(I)所示芳香溴代物与式(III)所示双胍盐酸盐混合加入溶剂1,4-二氧六环中，在碘化亚铜的催化作用下，以及2,2’-联吡啶和碳酸钾的存在下，于40～150℃下搅拌反应5～30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物；

[0010] 所述式(I)所示芳香溴代物与式(III)所示双胍盐酸盐、碘化亚酮、2,2’-联吡啶、碳酸钾的物质的量比为1：0.7～1.3：0.05～0.15：0.1～0.3：3～9。

[0011]

[0012] 式(I)中：R3表示苯环上的一个或两个以上取代基，选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素，优选R3为氢、甲基、甲氧基、氟或氯；

[0013] 式(III)中：R1，R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N、O的C4～C8的杂环；优选R1，R2各自独立为甲基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成吗啉环。

[0014] 本发明所述的制备方法中，通常所述溶剂1,4-二氧六环的体积用量以式(III)所示双胍盐酸盐的摩尔量计为10～50mL/mmol。

[0015] 本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(II)。

[0016] 本发明还涉及所述N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物的抗肿瘤活性，以及在制备治疗肝癌药物中的应用。

[0017] 本发明的有益效果主要体现在：(1)N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物的新的制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。(2)本发明所提供的N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物显示出一定的抗肝癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。(四)具体实施方式

[0018] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。

[0019] 实施例1：化合物(II-1)的制备

[0020] 在反应容器中加入二甲双胍盐酸盐(0.165g，1.0mmol)，对甲氧基溴苯(0.187g，1mmol)，碘化亚铜(0.0190g，0.10mmol)，2,2’-联吡啶(0.0312g，0.20mmol)，磷酸钾(1.27g，
6.0mmol)，在1,4-二氧六环(10mL)中混合，110℃油浴下搅拌反应15小时；反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1，V:V)，收集Rf值0.25～0.30的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(II-1)0.180g，收率为57％。

[0021] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.52(s,2H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),3.71(s,3H),2.95(s,6H).

[0022]

[0023] 实施例2：

[0024] 将反应温度降低到40℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.0158g，收率为5％。

[0025] 实施例3：

[0026] 将反应温度升高到150℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.136g，收率为43％。

[0027] 实施例4：

[0028] 将反应时间缩短至5小时，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.032g，收率为10％。

[0029] 实施例5：

[0030] 将反应时间延长至30小时，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.158g，收率为50％。

[0031] 实施例6：

[0032] 将二甲双胍盐酸盐的量改为0.215g，1.3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.152g，收率为48％。

[0033] 实施例7：

[0034] 将二甲双胍盐酸盐的量改为0.116g，0.7mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.095g，收率为30％。

[0035] 实施例8：

[0036] 将碘化亚铜的量改为0.010g，0.05mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.120g，收率为38％。

[0037] 实施例9：

[0038] 将碘化亚铜的量改为0.029g，0.15mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.142g，收率为45％。

[0039] 实施例10：

[0040] 将2,2’-联吡啶的量改为0.016g，0.1mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.057g，收率为18％。

[0041] 实施例11：

[0042] 将2,2’-联吡啶的量改为0.047g，0.3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.066g，收率为21％。

[0043] 实施例12：

[0044] 将碳酸钾的量改为0.415g，3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.063g，收率为20％。

[0045] 实施例13：

[0046] 将碳酸钾的量改为1.244g，9mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)0.155g，收率为49％。

[0047] 实施例14：化合物(II-2)的制备

[0048] 操作同实施例1，只是将对甲氧基溴苯换成对甲基溴苯(0.256g，1.5mmol)，制得目标化合物(II-2)0.156g，收率为52％。

[0049] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.56(s,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(s,2H),2.96(s,6H),2.25(s,3H).

[0050]

[0051] 实施例15：化合物(II-3)的制备

[0052] 操作同实施例1，只是将对甲氧基溴苯换成溴苯(0.235g，1.5mmol)，制得目标化合物(II-3)0.180g，收率为63％。

[0053] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),7.62(s,2H),6.98-7.44(m,5H),6.81(s,2H),2.97(s,6H).

[0054]

[0055] 实施例16：化合物(II-4)的制备

[0056] 操作同实施例1，只是将对甲氧基溴苯换成3,4,5-三氟溴苯(0.316g，1.5mmol)，制得目标化合物(II-4)0.170g，收率为50％。

[0057] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.79(s,2H),7.36(d,J＝6.4Hz,1H),7.34(d,J＝6.4Hz,1H),6.85(s,2H),2.98(s,6H).

[0058]

[0059] 实施例17：化合物(II-5)的制备

[0060] 操作同实施例1，只是将对甲氧基溴苯换成对氯溴苯(0.191g，1mmol)，制得目标化合物(II-5)0.109g，收率为34％。

[0061] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.68(s,2H),7.40-7.46(m,2H),7.30-7.36(m,2H),6.87(s,2H),2.97(s,6H).

[0062]

[0063] 实施例18：化合物(II-6)的制备

[0064] 操作同实施例1，只是将对甲氧基溴苯换成溴苯(0.157g，1mmol)，二甲双胍盐酸盐换成吗啉胍盐酸盐(0.208g，1.0mmol)，制得目标化合物(II-6)0.194g，收率为59％。

[0065] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.68(s,2H),7.40-7.46(m,2H),7.30-7.36(m,2H),6.87(s,2H),2.97(s,6H).

[0066]

[0067] 实施例19：抗肝癌细胞BEL-7402生物活性测试

[0068] 体外抗肝癌细胞BEL-7402活性测试方法：MTT法

[0069] A原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。

[0070] B细胞：肝癌细胞BEL-7402(购自中国科学院上海生命科学院细胞库)[0071] C实验步骤：

[0072] 1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。

[0073] 2)细胞的培养