1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1，2-乙二酮衍生物的合成方法，能够在有机溶剂中，直接制备目标产物。该方法采用3-甲基吲哚(II)和R1(R2)-取代苯甲酰甲醛水合物(III)为原料，在有机溶剂中，于60-140℃条件下，经6-9小时，进行酰基化反应，反应式为：得到1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1，2-乙二酮衍生物(I)反应液。本发明无需任何金属催化剂，在有机溶剂中，R1(R2)-取代苯甲酰甲醛水合物为酰基化试剂，直接与3-甲基吲哚进行酰基化反应，体系不需要加入其它氧化剂或添加剂，反应条件较为温和，选择性好，收率高，成本低。

权利要求

1.一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法，其特征是该方法包括以下步骤：

1 2

a.采用3-甲基吲哚(Ⅱ)和R和R -取代苯甲酰甲醛水合物(Ⅲ)为原料，在有机溶剂冰醋酸和二氧六环的混合溶剂中，冰醋酸和二氧六环的体积比为8：1-1：1.25，于60-140℃条件下，经6-9小时，进行酰基化反应，反应式为：

1 2

得到1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物(I)反应液，式中R和R各自独立地表示氢、甲氧基、甲基、乙基、卤素和硝基中的一种，其中的卤素是指氟、氯、溴和

1 2

碘其中的一种，所述的3-甲基吲哚与R和R -取代苯甲酰甲醛水合物投料摩尔比为1.0：

1.0-1.0：1.6；

b.将反应液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，加入硅胶，旋转蒸发，得到粗产品；

c.粗产品经硅胶柱色谱法分离提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比：v/v＝200/1，得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物1

的合成方法，其特征是步骤a反应式所述的R为氢、甲氧基、甲基、卤素和硝基中的任意一2

种，R为氢或甲基。

3.根据权利要求1所述的一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法，其特征是所述的冰醋酸和二氧六环混合的有机溶剂，其重量比用量为3-甲基吲哚用量的10-50倍。

说明书

1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合

成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及吲哚类化合物的合成方法，特别是一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法。

背景技术

[0002] 吲哚类化合物是一类重要的生物碱，具有显著的生理活性，广泛存在于各 种 天 然 产 物 和 药 物 中 (R.J.Sundberg,The Chemistry of Indoles.Academic Press:New York,1970)。另外，1,2-二羰基化合物不但在光敏试剂(Matsuschita Electric Industrial Co.Ltd.JP Pat.,56098203,1981)、腐 蚀 抑 制 剂 (B.I.Ita et al.,Mater.Chem.Phys.,2001,70,330)以 及 光 激 发 剂 (B.Husár et al.J.Phys.Chem.B,2006,110,5315)等方面具有重要应用，而且也广泛存在于天然产物和药物 中 (K.C.Nicolaou et al.J.Am.Chem.Soc.,2004,126,613；R.M.Wadkins et al.J.Med.Chem.,2005,48,2906；B.M.Young et al.J.Med.Chem.,2010,53,8709；W.Mahabusarakam et al.Phytochemistry,2004,65,1185；M.D.Rozwadowska et al.Tetrahedron,1985,41,2885)，其还可作为多种化学转化的重要骨架(S.E.Wolkenberg et al.Org.Lett.,2004,6,1453；H.Li et al.Org.Lett.,2011,13,46；G.H.Spikes et al.Angew.Chem.,Int.Ed.,2008,47,2973；A.J.Herrera et al.J.Org.
Chem.,2008,73,3384；Y.Takada et al.Org.Lett.,2010,12,5204)。因此，合成含吲哚结构的1,2-乙二酮衍生物对于随后构筑生物活性和功能性化合物具有重要意义。

[0003] 查阅相关文献，目前仅有三种方法合成吲哚基1,2-乙二酮类化合物，均为湖南大学李金恒教授所开发，一种方法是使用无机铜化合物为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，采用取代吲哚与取代α-氨基酮为原料经C–H键氧化-偶联反应制备目标产物，所使用的α-氨基酮为仲胺取代的氨基酮(J.C.Wu et al.Angew.Chem.,Int.Ed.,2012,51,3453)，如下方程式所示：

[0004]

[0005] 另一种方法是使用贵金属钯催化剂，铜化合物为氧化剂，采用取代吲哚与取代α-氨基酮为原料仍经C–H键氧化-偶联反应制备目标产物，所使用的α-氨基酮为叔胺取代的氨基酮，如下方程式所示：

[0006]

[0007] 再有，是采用2-取代乙炔基苯胺在钯催化剂的作用下，首先原位生成2-取代吲哚，之后与叔胺取代的α-氨基酮在乙酸铜氧化剂的作用下也可生成2-位取代的该类目标产物(R.-Y.Tang et al.J.Org.Chem.,2013,78,11163)，方程式如下所示：

[0008]

[0009] 以上三种方法均可高选择性和高收率的制备吲哚基1,2-乙二酮类化合物，但是，需要使用贵金属催化剂，或同时使用较大用量的氧化剂。因此，开发低成本、高收率的含吲哚结构的1,2-乙二酮衍生物的合成方法显得尤为重要。

[0010] 前期，本发明人已经开发了一种吲哚3位无取代基的吲哚基1,2-乙二酮衍生物的合成方法(张志强等，一种吲哚基1,2-乙二酮衍生物的合成方法，专利申请号：201410131386.X)。但对于吲哚3位被占的3-甲基吲哚来说，其可与取代苯甲酰甲醛水合物反应，无需任何金属催化剂，在有机溶剂中，生成1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物，目前，该类化合物及其合成方法尚无人报道。

发明内容

[0011] 本发明提供了一种1-芳基-2-(3-甲基-1-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法，能够在有机溶剂中，直接制备目标产物。

[0012] 一种1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：

[0013] a.采用3-甲基吲哚(Ⅱ)和R1和R2-取代苯甲酰甲醛水合物(Ⅲ)为原料，在有机溶剂冰醋酸和二氧六环的混合溶剂中，冰醋酸和二氧六环的体积比为8：1-1：1.25，于60-140℃条件下，经6-9小时，进行酰基化反应，反应式为：

[0014]1

[0015] 得到1-芳基-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮衍生物(I)反应液，式中R和2
R各自独立地表示氢、甲氧基、甲基、乙基、卤素和硝基中的任意一种，其中的卤素是指氟、
1 2
氯、溴和碘其中的任意一种，所述的3-甲基吲哚与R和R -取代苯甲酰甲醛水合物投料摩尔比为1.0：1.0-1.0：1.6；

[0016] b.将反应液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，加入硅胶，旋转蒸发，得到粗产品；

[0017] c.粗产品经硅胶柱色谱法分离提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比：v/v＝200/1，得到目标产物。

[0018] 步骤a反应式所述的R1为氢、甲氧基、甲基、卤素和硝基中的任意一种，R2为氢或甲基。

[0019] 所述冰醋酸和二氧六环混合的有机溶剂，其重量比用量为3-甲基吲哚用量的10-50倍。

[0020] 本发明与现有同类技术相比，其显著的有益效果体现在：

[0021] 本发明无需任何金属催化剂，在有机溶剂中，R1和R2-取代苯甲酰甲醛水合物为酰基化试剂，直接与3-甲基吲哚进行酰基化反应，体系不需要加入其它氧化剂或添加剂，反应条件较为温和，选择性好，收率高，成本低。

具体实施方式

[0022] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

[0023] 实施例1-12：1-(4-溴苯基)-2-(3-甲基-2-吲哚基)-1,2-乙二酮的合成[0024] 将3-甲基吲哚0.5mmol，65.6mg、4-溴苯甲酰甲醛水合物，有机溶剂加入到装有磁力搅拌子的25mL两口瓶中，加热至目标温度反应，通过高效液相色谱和薄层色谱跟踪反应，经6-9小时酰基化反应，待原料消耗完毕，将反应液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，加入硅胶，旋转蒸发，粗产品经硅胶柱色谱法分离提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(v/v＝200/1)，得目标产物，真空干燥，称重，计算分离收率，结果如下表1所示：

[0025] 表1

[0026]

[0027] 注：HOAc、Dioxane的中文名称分别为冰醋酸、二氧六环。

[0028] 实施例13-21：1 2

[0029] 将3-甲基吲哚0.5mmol、R和R -取代苯甲酰甲醛水合物0.7mmol、冰醋酸4.0mL、二氧六环0.5mL，加入到装有磁力搅拌子的25mL两口瓶中，反应温度为100℃，经6-9小时酰基化反应。其它实验操作方法与步骤同实施例1，结果如下表2所示：

[0030] 表2

[0031]实施例 R1 R2 收率/％
13 Cl H 79
14 F H 77
15 I H 84
16 NO2 H 85
17 H H 76
18 CH3 H 72
19 H CH3 71
20 CH3 CH3 71
21 OCH3 H 60

[0032] 实施例1所得产物的结构表征数据为：

[0033] Yellow solid,m.p.:142.4-143.5 ℃ .1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),7.92-7.87(m,4H),7.75(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.47(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.40(dd,J ＝
7.5,8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ193.76,186.23,138.80,132.21,131.91,131.83,130.24,129.24,128.15,128.06,123.68,121.95,120.76,113.41,10.53.HRMS(ESI)calcd for C17H12NO2NaBr[M+Na]+363.9949,found m/z363.9947.

[0034] 实施例13所得产物的结构表征数据为：

[0035] Yellow solid,m.p.:131.4-132.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.16(s,0.1H),11.89(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,0.3H),7.71(m,3H),7.55(d,J＝ 8.5Hz,0.3H),7.44(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.36(dd,J ＝ 7.5,7.5Hz,1H),7.10(dd,J ＝7.5,7.5Hz,1H),2.31(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ193.53,186.24,140.86,138.80,
131.90,131.59,131.53,130.24,129.25,129.19,128.16,128.04,123.67,121.93,120.75,
113.41,10.52.HRMS(ESI)calcd for C17H12NO2NaCl[M+Na]+320.0454,found m/z 320.0462.[0036] 实施例14所得产物的结构表征数据为：

[0037] Yellow solid,m.p.:84.6-86.2 ℃ .1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.06(s,0.2H),11.91(s,1H),8.07(dd,J1＝ 5.5,3.5Hz,2H),8.01(dd,J 1＝ 5.5,3.5Hz,0.5H),7.73(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.39(dd,J ＝ 8.0,7.5Hz,1H),7.33(dd,J ＝8.5,9.0Hz,0.5H),7.12(dd,J＝7.5,7.0Hz,1H),2.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ1
93.21,186.47,167.66,166.82,166.37,165.63,164.38,138.76,133.34,133.26,132.59,1
32.51,129.65,129.63,129.31,128.16,127.98,123.51,121.91,120.72,117.41,117.23,
116.14,115.96,113.40,10.49.HRMS(ESI)calcd for C17H12NO2FNa[M+Na]+304.0750,found m/z 304.0747.

[0038] 实施例15所得产物的结构表征数据为：

[0039] Light yellow solid,m.p.:141.3-142.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.74-7.70(m,3H),7.46(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.10(m,1H),2.32(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.19,186.32,139.05,138.79,
132.11,131.44,129.28,128.16,128.04,123.62,121.94,120.75,113.40,105.31,10.52.HRMS(ESI)calcd for C17H12NO2NaI[M+Na]+411.9810,found m/z 411.9814.[0040] 实施例16所得产物的结构表征数据为：

[0041] Dark-red solid,m.p.:156.1-158.3 ℃ .1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J ＝ 6.5,8.0Hz,1H),7.11(dd,J ＝ 7.5,7.0Hz,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ193.04,185.36,151.52,138.96,137.22,131.62,129.05,128.23,
128.15,125.01,124.23,121.99,120.84,113.46,10.66.

[0042] 实施例17所得产物的结构表征数据为：