3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法

摘要

本发明提供了一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其以5-溴吲哚与4，4′-二氯二苯二硫醚为原料，将其溶解于醇类-水混合溶剂中，在强碱存在下，于80～140℃、5～15个压力条件下反应30～60小时，再经后处理得到净化提纯的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚。本发明具有反应条件温和，反应过程无需加入金属催化、无需气体保护，降低了反应后处理的难度，大大降低了反应成本，还减小了对环境的污染，减少了废弃物的排放。

权利要求

1.一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：以式I所示的

5-溴吲哚与式II所示的4，4′-二氯二苯二硫醚为原料，将原料溶于醇类-水混合溶剂中，在强碱存在条件下，在80～140℃、5～15个压力条件下反应30～60小时，得到式III粗产物，该化学反应式如下所示：所述4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比为1∶0.25～4，所述5-溴吲哚与强碱的物质的量比为1∶0.2～1，醇类与水的体积比为1∶0.5～5，混合溶剂的体积用量与4，4′-二氯二苯二硫醚的质量之比为50～100mL/g。

2.根据权利要求1所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述强碱为四正丁基氢氧化铵或氢氧化钠、氢氧化钾中的其中一种。

3.根据权利要求2所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述5-溴吲哚与四正丁基氢氧化氨的物质的量比为1∶0.4～0.8。

4.根据权利要求1所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇，且醇类与水的体积比为1∶1.5～1.6。

5.根据权利要求1所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比为1∶0.5～1。

6.根据权利要求1所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂的体积用量与4，4′-二氯二苯二硫醚的质量之比为70～80mL/g。

7.根据权利要求1所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：所述反应全过程经TLC跟踪监测。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：还包括对粗产物进行提纯处理，该提纯处理包括以下步骤：反应结束后，反应液冷却至室温待固体析出，经抽滤得滤液和滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层干燥、蒸除溶剂得到固体，将固体与滤饼合并，得粗产品经硅胶柱进行提纯；所述提纯是先以沸程

60～90℃的石油醚洗一遍硅胶柱，然后将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶2的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚。

说明书

3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，尤其是一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法。

背景技术

[0002] 吲哚及其衍生物是具有生物活性的物质，尤其是3位硫芳化的吲哚及其衍生物，具有很强的生物活性，其用途广泛，首先可以作为药物中间体，合成可以治疗比如心脏病、肥胖症、癌症、过敏症、细菌的感染等疾病的药物；其次，有些3位硫芳化的吲哚及其衍生物甚至可以直接药用，例如可以作为环氧酶抑制剂等；此外，3位硫芳化的吲哚及其衍生物在染料、农用化学品等方面也有一定的应用。

[0003] 3位硫芳化的吲哚及其衍生物是吲哚及其衍生物与二硫化物或硫醇合成出来的，现有技术中主要有四大相对成熟的体系来合成3位硫芳化的吲哚及其衍生物：第一类，二硫化物作为硫源与吲哚及其衍生物反应；第二种，硫酚作为硫源；第三种，N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺作为硫源；第四种，芳基磺酰氯作为硫源。

[0004] 1988年，Joseph G.Atkinson等人就对吲哚及其衍生物同二芳基二硫化物的反应进行了研究，该反应中不使用任何过渡金属只加入NaH即可，对反应机理进行了初步的探讨，认为由于芳基硫阴离子具有很好的基团离去能力才使得3位硫芳化吲哚得以合成。

[0005]

[0006] 2004年，Yasunari Maeda等发现，在钒催化下吲哚与硫醇反应得到3位硫芳化的产物，反应需要O2氛围，用N2保护无任何产物生成，加入自由基抑制剂BHT产率有明显提高。故提出的反应机理认为，O2参与催化循环过程为必须物，由于反应过程中硫醇会优先形成二硫化物而加入BHT能有效抑制这一过程，从而使硫醇与吲哚反应，故能在很大程度上提高反应收率。

[0007]

[0008] 2006年，Matthew Tudge等人，用N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺与吲哚及其衍生物反应，在卤素离子的催化下，得到了一系列3位硫芳化的相应产物。由于反应中加入了MgBr2，故起初探讨机理时认为，金属离子与酰亚胺的羰基配位削弱了N-S键并增强了S的亲电性而易于与吲哚反应。但进一步的实验证明，金属盐并不能有效催化反应，而是卤素离子在起作用，在它的催化下N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺的N-S键断裂并与之形成磺酰氯，磺酰氯再同吲哚反应，脱掉卤素离子的同时得到目标产物。故从机理来看，磺酰氯的形成是最关键的。

[0009]

[0010] 1980，Morton Raban等人用磺酰氯和吲哚反应值得了3位硫烃化的吲哚收率达到50％以上。

[0011]

[0012] 对于以上的反应方法，虽然能得到相当量的3位硫芳化吲哚及其衍生物，但仍存在很多不足，例如这些反应大多需要使用贵金属或过渡金属，例如Pd、Cu、Ni、Co等，在金属的催化下反应才得以完成；经常使用DMF、DMSO、乙腈、苯、甲苯等有毒溶剂；有些反应还需要气体保护。首先，金属的使用不仅会对环境造成很大的污染，使反应的后处理更为复杂，也增大了反应成本；其次，有毒溶剂易挥发，它的使用不仅对环境也对人造成很大的健康威胁；反应气体保护，条件较苛刻，不易于生产规模的扩大化。以上这些问题导致反应难以实现规模化，很难在实际生产中得以应用，无法将科技转化成经济利益，这就在很大程度上降低了科学研究的意义。

发明内容

[0013] 为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，该合成方法具有反应条件简单，成本低，易于大规模扩大化生产且对环境友好污染少的优点。

[0014] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：以式I所示的5-溴吲哚与式II所示的4，4′-二氯二苯二硫醚为原料，将原料溶于醇类-水混合溶剂中，在强碱存在条件下，在80～140℃、5～15个压力条件下反应30～60小时，得到式III粗产物，该化学反应式如下所示：

[0015]

[0016] 所述4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比为1∶0.25～4，所述5-溴吲哚与强碱的物质的量比为1∶0.2～1，醇类与水的体积比为1∶0.5～5，混合溶剂的体积用量与4，4′-二氯二苯二硫醚的质量之比为50～100mL/g。

[0017] 作为本发明的进一步设置，所述强碱为四正丁基氢氧化氨、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

[0018] 作为本发明的进一步设置，所述5-溴吲哚与四正丁基氢氧化氨的物质的量比为1∶0.4～0.8。

[0019] 作为本发明的进一步设置，所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇，且醇类与水的体积比为1∶1.5～1.6。

[0020] 作为本发明的进一步设置，所述4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比为1∶0.5～1。

[0021] 作为本发明的进一步设置，所述混合溶剂的体积用量与4，4′-二氯二苯二硫醚的质量之比为70～80mL/g。

[0022] 作为本发明的进一步设置，所述反应全过程经TLC跟踪监测。

[0023] 作为本发明的进一步设置，还包括对粗产物进行提纯处理，该提纯处理包括以下步骤：反应结束后，反应液冷却至室温待固体析出，经抽滤得滤液和滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层干燥、蒸除溶剂得到固体，将固体与滤饼合并，得粗产品经硅胶柱进行提纯；所述提纯是先以沸程60～90℃的石油醚洗一遍硅胶柱，然后将粗产品上样，再用沸程60～
90℃的石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶2的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚。

[0024] 采用上述方案，本发明克服了现有技术中合成3位硫芳化吲哚及其衍生物的方法的各种缺陷，找到了一种较为理想的合成3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的方法。本反应在比较温和的条件下进行，制备了一种理想的吲哚类具有生物活性的药物中间体3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚。且反应过程无需加入金属催化、无需气体保护，在相对温和的条件下完成了各反应并以较高的产率得到了目标产物。此反应体系区别于其他反应体系最显著的特点在于不加入任何金属催化、反应溶剂对环境几乎无污染、空气条件下即可进行、不需要气体保护氛围。

[0025] 该反应机理如下所示：

[0026]

[0027] 在碱性水溶液条件下，4，4′-二氯二苯二硫醚中的S-S发生断裂，生成一个带正电的硫离子和一个带负电的硫离子，但在碱性条件下带正电的硫离子与氢氧根离子结合，生成一种活泼的类似于硫酰氯得中间体如化学式IV所示，式IV进攻5-溴吲哚活泼的3位，发生亲电取代，生成产物III和水。其中四正丁基氢氧化氨不但提供碱性环境，而且起到缓冲剂的作用，能够维持溶液的pH值，稳定反应环境。同时，四正丁基氢氧化氨还起到相转移催化剂的作用，可以促进溶解，使反应物充分接触，所以效果最好，但此外其他强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱也可以，但由于该类无机强碱没有四正丁基氢氧化氨的缓冲液和相转移催化剂的作用，所以加入该类无机强碱的反应产率和效率没有四正丁基氢氧化氨的高。另外，由于该反应中所生成的带正电的硫在碱性环境下不稳定，所以生成的数量较少，因此4，4′-二氯二苯二硫醚在反应中需要过量。但通过这种反应，不需要金属配位和气体保护来实现反应，还是非常简单易行的，上述反应得到的粗产物还需要通过后处理进行提纯净化处理得到真正所需要的产物。

[0028] 上述5-溴吲哚与四正丁基氢氧化氨的物质的量比，优选的为1∶0.4～0.8，该比例的设置考虑了效率和成本的双重因素，如果再增加四正丁基氢氧化氨的量，其效率提高的不多但成本反而会大大增加，少了，则效率不高，故该比较为优选设置。醇类溶剂为乙醇或异丙醇，且醇类与水的体积比为1∶1.5～1.6，乙醇与异丙醇对物质具有良好的溶解性、有利于二硫键的断裂，此外，其他醇类如甲醇异戊醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、己醇等也适用，但效率没有乙醇和异丙醇好，其它有机溶剂只要与水互溶也都可以适用，但是考虑到乙醇和异丙醇的效率高、成本低和对环境的友好性等特点，选择乙醇和异丙醇作为溶剂。

[0029] 本发明的有益效果是：

[0030] 1、环境污染小：整个反应过程未曾用到金属催化剂，杜绝了金属污染，且反应产生的污染少可控制，可实现绿色生产。并且所用溶剂为水和醇类，对环境几乎无污染。

[0031] 2、3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚不但具有吲哚的生物活性，而且在苯环和吲哚环上分别有一个卤素原子，为进下一步合成或基团修饰提供了活性反应位点，是理想的药物中间体。

[0032] 3、该反应体系有很强的优势，降低了反应后处理的难度，大大降低了反应成本，提高了产率，还减小了对环境的污染，减少了废弃物的排放。对于这进一步扩大生产规模和有效提高经济效益起到了关键作用。

[0033] 下面结合附图对本发明作进一步描述。

附图说明

[0034] 附图1为本发明合成产物的核磁共振H谱；

[0035] 附图2为本发明合成产物的核磁共振C谱；

[0036] 附图3为本发明合成产物的高分辨谱图。

具体实施方式

[0037] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

[0038] 以式I所示的5-溴吲哚与式II所示的4，4′-二氯二苯二硫醚为原料，在水、乙醇或异丙醇体积比为1∶1.5～1.6的混合溶剂中，在四正丁基氢氧化氨存在下，在80～140℃、5～15个压力条件下反应30～60小时，TLC跟踪监测至反应完全，反应结束后，反应液冷却至室温，有固体析出，抽滤得滤液和滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层干燥、蒸除溶剂得到固体，与所述滤饼合并，得粗产品经硅胶柱进行提纯；所述提纯是先以沸程60～90℃的石油醚洗一遍硅胶柱，然后将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶2的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚。

[0039] 产品的检测条件为：其中13C NMR和1H NMR用Bruker Aance-500核磁共振仪测定；产物用柱层析(硅胶200-300目)纯化分离；化合物的熔点由上海申光仪器仪表有限公司生产的WRS-1B数字熔点仪测定；高分辨质谱用Bruker公司ESI-Q-q-TOF质谱仪测定。

[0040] 表1

[0041]

[0042]

[0043] 按照表1进行物料的配比，得到以下具体实施例：

[0044] 实施例1

[0045] 将0.235mmol(0.046g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.047mmol(0.012g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.050g，产率63％。黄褐色固体，mp：257-259℃。

[0046] 1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.95(s，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)；13CNMR(126MHz，DMSO)δ137.8，135.5，134.3，
130.4，129.6，128.9，127.0，124.9，120.2，114.6，113.，98.6.MS(ESI-Qq-TOF)m/z(amu)calcd for C14H10BrClNS[M+H]+：337.9405.Found：337.9400.Anal.calcd for C14H9BrClNS(％)：C，49.65；H，2.68；N，4.14.Found：C，49.72；H，2.71；N，4.23.

[0047] 实施例2

[0048] 将3.760mmol(0.736g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.752mmol(0.192g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.582g，产率46％。

[0049] 实施例3

[0050] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.094mmol(0.024g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.108g，产率68％。

[0051] 实施例4

[0052] 将0.940mmol(0.184g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.188mmol(0.048g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.133g，产率42％。

[0053] 实施例5

[0054] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.188mmol(0.048g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6).微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.111g，产率70％。

[0055] 实施例6

[0056] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.376mmol(0.096g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.114g，产率72％。

[0057] 实施例7

[0058] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.110g，产率70％。

[0059] 实施例8

[0060] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.4700.235mmol(0.118g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.115g，产率73％。

[0061] 实施例9

[0062] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶0.2)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.071g，产率45％。

[0063] 实施例10

[0064] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.110g，产率70％。

[0065] 实施例11

[0066] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶3)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.090g，产率57％。

[0067] 实施例12

[0068] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.079g，产率50％。

[0069] 实施例13

[0070] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V异丙醇∶V水＝1∶0.2)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.074g，产率47％。

[0071] 实施例14

[0072] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V异丙醇∶V水＝1∶1.5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.109g，产率69％。

[0073] 实施例15

[0074] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V异丙醇∶V水＝1∶3)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.095g，产率60％。

[0075] 实施例16

[0076] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V异丙醇∶V水＝1∶5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.081g，产率51％。

[0077] 实施例17

[0078] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液15ml(V乙醇∶V水＝1∶5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.076g，产率48％。

[0079] 实施例18

[0080] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液30ml(V乙醇∶V水＝1∶5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.064g，产率41％。

[0081] 实施例19

[0082] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.059g)四正丁基氢氧化氨，再加入乙醇和水的混合溶液24ml(V乙醇∶V水＝1∶5)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.080g，产率50％。

[0083] 实施例20

[0084] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.010g)氢氧化钠，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.100g，产率63％。

[0085] 实施例21

[0086] 将0.470mmol(0.092g)5-溴吲哚和0.940mmol(0.284g)4，4′-二氯二苯二硫醚放入烧杯，加0.235mmol(0.013g)氢氧化钾，再加入乙醇和水的混合溶液21ml(V乙醇∶V水＝1∶1.6)微热搅拌，然后将混合溶液转入30ml带Teflon衬里的不锈钢压力釜里，加热至130℃，在自动升压下反应48h，TLC跟踪测定反应物5-溴吲哚消失，然后自然冷却到室温，有黄褐色固体生成，抽滤取固体，同时母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。将两部分固体混合即为粗产品。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用体积比为5∶2的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1氢-吲哚，0.102g，产率65％。

[0087] 上述具体实施例1-4，其变量为5-溴吲哚与4，4′-二氯二苯二硫醚的物质的量比，通过实施例1-4可以得知4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比1∶0.5为优选配比，见实施例3，其产率为68％；具体实施例5-8中，其变量为四正丁基氢氧化氨与5-溴吲哚的物质的量比，其优选配比为1∶0.5，见实施例8，其产率为73％；具体实施例7、9-12中，其变量为混合溶剂中，乙醇与水的体积比，优选为1∶1.5-1.6，见实施例7和实施例10，其产率均达到70％；具体实施例13-16可见，异丙醇与水的体积比1∶1.5为优选配比。