厄洛替尼碱晶型FormV及其制备方法

摘要

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种厄洛替尼碱晶型Form V及其制备方法。该晶型的X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于6.675±0.2，8.677±0.2，11.149±0.2，13.028±0.2，17.114±0.2，18.115±0.2，19.688±0.2，21.609±0.2，23.958±0.2，25.756±0.2，28.861±0.2度。本发明采用超声波的方法制备出了厄洛替尼碱的新晶型Form V，制备工艺简单可控，操作时间短，非常适合工业化生产，且该方法制备出的产品晶型单一、稳定，通过考察厄洛替尼碱晶型FormV的稳定性，发现该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性，且纯度高，非常适合长时间储存，以及制备高纯度的盐酸厄洛替尼。

权利要求

1.一种厄洛替尼碱晶型Form 的制备方法，其特征在于该晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1；

步骤如下：

（1）将厄洛替尼碱粗品，加入到有机溶剂中，混合均匀；

（2）开启超声波发生器，环境温度下超声；

（3）超声完毕后降温至0-5℃；

（4）抽滤，淋洗滤饼，真空烘干，得到厄洛替尼碱晶型Form ；

步骤（1）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种或多种；

步骤（2）中所述的超声波发生器的功率为500-1500W，频率为20-40KHz。

2.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form  的制备方法，其特征在于所述的晶型的DSC特征峰位于152.17-154.96℃。

3.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form  的制备方法，其特征在于所述的晶型的红外吸收图谱如图3。

4.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form  的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的厄洛替尼碱与有机溶剂的比例为1g：10-50ml。

5.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form  的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的超声时间为10-30min。

6.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form  的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的真空烘干温度为20-50℃。

说明书

厄洛替尼碱晶型Form V及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种厄洛替尼碱晶型Form V及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸厄洛替尼是美国OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，于2004年在美国批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼碱，又称厄洛替尼，化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]喹唑啉-4-胺，结构式如下所示：

[0003]

[0004] 专利US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼碱的制备方法，其中厄洛替尼碱的分离纯化是用快速柱层析的方法实现的，精制的厄洛替尼碱在溶剂中与HCl反应生成盐酸厄洛替尼，但是文中并未提到厄洛替尼碱晶型的问题。

[0005] 专利WO2008012105最先报道了厄洛替尼碱的三种新晶型：Form I、Form II、Form III，并且公开了Form I、Form III为水合物形式，Form II为无水物形式，其中Form II是在无水条件下利用异丙醇对厄洛替尼碱进行重结晶或者将正庚烷加入到厄洛替尼碱的丙酮溶液中进行沉淀得到的，Form I、Form III的结晶是在含水的体系中得到，Form I是在环境温度下的水/乙醇/丙酮的混合物(2:1:1V/V/V)中结晶，FormIII是在环境温度下从水/丙酮(3:10V/V)进行结晶。

[0006] 专利WO2009024989也报道了一种厄洛替尼碱水合物新晶型(含水量1～10％)，但是从专利中公开的XRD可以明显的看出，该专利所得到厄洛替尼碱水合物晶型的是Form I和Form II的混晶，并不是晶型单一的新晶型。

[0007] 专利CN101914068报道了一种新的厄洛替尼碱晶型Form IV，专利所公开的方法是将厄洛替尼碱热溶于脂类溶剂中，降温析晶得到Form IV，该制备方法中没有水的参与，所以该专利所报道的厄洛替尼碱晶型Form IV是以无水物的形式存在的。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种厄洛替尼碱晶型Form V，晶型稳定、纯度高、更适合用于工业化生产；本发明同时提供了厄洛替尼碱晶型Form V的制备方法，低碳环保、所用的溶剂价廉易得、低毒、工艺路线稳定性好、操作性强。

[0009] 本发明所述的厄洛替尼碱晶型Form V的X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于6.675±0.2，8.677±0.2，11.149±0.2，13.028±0.2，17.114±0.2，18.115±0.2，19.688±0.2，21.609±0.2，23.958±0.2，25.756±0.2，28.861±0.2度。其中，XRD图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。

[0010] 所述的晶型的DSC特征峰位于152.17-154.96℃。

[0011] 所述的晶型的红外吸收图谱特征峰位于792，1030，1128，1208，1245，1461，1481，1512，1534，1569，1630，3283，3569cm-1。

[0012] 本发明所述的厄洛替尼碱晶型Form V的制备方法，步骤如下：

[0013] (1)将厄洛替尼碱粗品，加入到有机溶剂中，混合均匀；

[0014] (2)开启超声波发生器，环境温度下超声；

[0015] (3)超声完毕后降温至0-5℃；

[0016] (4)抽滤，淋洗滤饼，真空烘干，得到厄洛替尼碱晶型Form V。

[0017] 步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种或多种，优选为乙醇。

[0018] 步骤(1)中所述的厄洛替尼碱与有机溶剂的比例为1g：10-50ml，优选为1g：15-20ml。

[0019] 步骤(2)中所述的超声波发生器的功率为500-1500W，优选为800-1200W；频率为20-40KHz，优选为25-28KHz。

[0020] 步骤(2)中所述的超声时间为10-30min，优选为15-20min。

[0021] 步骤(4)中所述的真空烘干温度为20-50℃，优选为25-30℃。

[0022] 本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

[0023] 本发明采用超声波的方法制备出了厄洛替尼碱的新晶型Form V，制备工艺简单可控，操作时间短，非常适合工业化生产，且该方法制备出的产品晶型单一、稳定，通过考察厄洛替尼碱晶型FormV的稳定性，发现该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性，且纯度高，非常适合长时间储存，以及制备高纯度的盐酸厄洛替尼。

附图说明

[0024] 图1是实施例1制备的厄洛替尼碱晶型Form V的X-粉末衍射图谱；

[0025] 图2是实施例1制备的厄洛替尼碱晶型Form V的DSC图谱；

[0026] 图3是实施例1制备的厄洛替尼碱晶型Form V的红外图谱。

具体实施方式

[0027] 以下结合实施例对本发明做进一步描述。

[0028] 实施例1

[0029] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，100ml甲醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1500W超声波发生器中，频率为40KHz，超声10min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用20ml甲醇淋洗，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，9.5g，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。

[0030] 实施例2

[0031] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，300ml乙醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1000W超声波发生器中，频率为30KHz，超声20min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用20ml乙醇淋洗，滤饼在25℃下真空烘干，得白色固体，9.3g，产率93.0％，HPLC纯度99.9％。

[0032] 实施例3

[0033] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，500ml异丙醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入500W超声波发生器中，频率为20KHz，超声30min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用15ml异丙醇淋洗，滤饼在50℃下真空烘干，得白色固体，8.9g，产率89.0％，HPLC纯度99.8％。

[0034] 实施例4

[0035] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，150ml正丙醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1000W超声波发生器中，频率为28KHz，超声15min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用15ml正丙醇淋洗，滤饼在50℃下真空烘干，得白色固体，8.8g，产率88.0％，HPLC纯度99.7％。

[0036] 实施例5

[0037] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，500ml丙酮，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1000W超声波发生器中，频率为28KHz，超声15min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用20ml丙酮淋洗，滤饼在25℃下真空烘干，得白色固体，9.2g，产率92.0％，HPLC纯度99.8％。

[0038] 实施例6

[0039] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，500ml甲醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1500W超声波发生器中，频率为20KHz，超声20min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用20ml甲醇淋洗，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，9.1g，产率91.0％，HPLC纯度99.7％。

[0040] 实施例7

[0041] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，100ml乙醇，室温下搅拌混合均匀，将反应瓶放入1000W超声波发生器中，频率为40KHz，超声20min，超声完毕后，搅拌下降温至0～5℃，抽滤，用20ml乙醇淋洗，滤饼在25℃下真空烘干，得白色固体，9.5g，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。

[0042] 厄洛替尼碱晶型Form V的稳定性试验

[0043] 将实施例2和实施例5制备出的厄洛替尼碱晶型Form V样品密闭存放在稳定性试验箱中，温度40℃，湿度75％，分别于30天，45天，60天，75天，90天，取样检测其有关物质的变化，厄洛替尼碱纯度的相关数据见表1。

[0044] 表1厄罗替尼碱晶型Form V的稳定性考查数据

[0045]

[0046] 取稳定性考察90天的样品测定其XRD，图谱与图1对比一致，说明超声波法制备的厄洛替尼碱晶型Form V具有良好的稳定性。