厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法

摘要

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ的制备方法。将盐酸厄洛替尼、碱与有机溶剂进行搅拌混合，或者将厄洛替尼碱与有机溶剂进行搅拌混合；将反应完成或者溶清后的溶液体系，在搅拌条件下，滴加到水中；搅拌下，降温至0-5℃；过滤，真空烘干得到厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ。本发明采用价廉易得、绿色环保的有机溶剂，在室温下进行结晶制备厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ，工艺路线安全环保，操作简单，成本低，重现性好且稳定，适合工业化生产，具有很高的经济价值。本发明所制备的厄洛替尼碱纯度高，可以制备高纯度的盐酸厄洛替尼。

权利要求

1.一种厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤如下：（1）将盐酸厄洛替尼、碱与有机溶剂进行搅拌混合，或者将厄洛替尼碱与有机溶剂进行搅拌混合；

（2）将反应完成或者溶清后的溶液体系，在搅拌条件下，滴加到水中；

（3）搅拌下，降温至0-5℃；

（4）过滤，真空烘干得到厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ；

步骤（1）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；

步骤（1）中所述的碱为三乙胺或氨水中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的盐酸厄洛替尼与碱的摩尔比为1.0：0.5-1.5。

3.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的盐酸厄洛替尼与有机溶剂的比例为1g：3-10ml。

4.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的厄洛替尼碱与有机溶剂的比例为1g：3-10ml。

5.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂与水的体积比为1：2-6。

6.根据权利要求1所述的厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的真空烘干的温度为20-50℃。

说明书

厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ的制备方法。

背景技术

[0002] 厄洛替尼碱，又称厄洛替尼，化学名：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-胺。厄洛替尼碱于2004年以盐酸盐的形式在美国上市，是一种可逆的表皮生长因子络氨酸酶(EGFR)抑制剂，适用于局部晚期和或转移性非小细胞肺癌。结构式如下所示：

[0003]

[0004] 专利US5747498最先公开了盐酸厄洛替尼的制备方法，专利提到的厄洛替尼碱的制备方法是用硅胶柱分离纯化的，并且专利中没有提到厄洛替尼碱的晶型问题。

[0005] 目前，已公开的制备厄洛替尼碱一水合物晶型I的工艺路线主要有以下两种：

[0006] 专利WO2008012105中最先提到了厄洛替尼碱的三种新晶型：Form I、Form II、FormIII，并且报道了Form I、Form III为水合物形式，Form II为无水物形式，其中Form I的制备方法是将盐酸厄洛替尼悬浮在乙酸乙酯/水(1:1,v/v)中，加入碱液以除去HCl，分液，干燥，蒸出溶剂，得到浅米色的结晶固体，即厄洛替尼碱一水合物晶型Form I。

[0007] 专利CN103145628A报道了一种制备晶型I的新的工艺路线，即首先制备厄洛替尼碱的正丁醇热溶液，然后自然冷却至室温，析出固体，得到厄洛替尼碱一水合物晶型Form I。

[0008] 上述两条均有较明显的缺陷，(1)法萃取、分液、干燥、蒸出溶剂的工艺路线，工业化过程操作复杂；(2)法中利用正丁醇的热溶液冷却析晶得到晶厄洛替尼碱一水合物晶型Form I，所用的溶剂类型单一，不具有广泛性。

发明内容

[0009] 本发明的目的是提供一种厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ的制备方法，制备工艺稳定，工业化操作难度小，易于工业化生产，反应条件温和，溶剂价廉易得，可选范围广。

[0010] 本发明所述的厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ的制备方法，步骤如下：

[0011] (1)将盐酸厄洛替尼、碱与有机溶剂进行搅拌混合，或者将厄洛替尼碱与有机溶剂进行搅拌混合；

[0012] (2)将反应完成或者溶清后的溶液体系，在搅拌条件下，滴加到水中；

[0013] (3)搅拌下，降温至0-5℃；

[0014] (4)过滤，真空烘干得到厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ。

[0015] 步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

[0016] 步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或氨水中的一种或多种；其中氨水优选15-30％氨水。

[0017] 步骤(1)中所述的盐酸厄洛替尼与碱的摩尔比为1.0：0.5-1.5，优选为1.0：0.8-1.2。

[0018] 步骤(1)中所述的盐酸厄洛替尼与有机溶剂的比例为1g：3-10ml，优选为1g：6-8ml。

[0019] 步骤(1)中所述的厄洛替尼碱与有机溶剂的比例为1g：3-10ml，优选为1g：4-6ml。

[0020] 步骤(2)中所述的有机溶剂与水的体积比为1：2-6，优选为1：3-5。

[0021] 步骤(4)中所述的真空烘干的温度为20-50℃，优选为25-30℃。

[0022] 本发明解决了相关专利报道的工艺条件繁琐、工业化难度大、溶剂类型单一等缺点，同时，本发明也可以对厄洛替尼碱进行纯化，制备高纯度的盐酸厄洛替尼。

[0023] 与现有技术相比，具有如下有益效果：

[0024] 本发明采用价廉易得、绿色环保的有机溶剂，在室温下进行结晶制备厄洛替尼碱一水合物晶型Form Ⅰ，本发明工艺路线安全环保，操作简单，成本低，重现性好且稳定，适合工业化生产，具有很高的经济价值。本发明所制备的厄洛替尼碱纯度高，可以制备高纯度的盐酸厄洛替尼。

附图说明

[0025] 图1是实施例1制备的厄洛替尼碱一水合物晶型Form I的X-粉末衍射图谱；

[0026] 图2是实施例1制备的厄洛替尼碱一水合物晶型Form I的DSC图谱；

[0027] 图3是实施例1制备的厄洛替尼碱一水合物晶型Form I的红外图谱。

具体实施方式

[0028] 以下结合实施例对本发明做进一步描述。

[0029] 实施例1

[0030] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，0.93g氢氧化钠，60ml甲醇，室温下搅拌0.5h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至120ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，8.2g，产率89.5％，HPLC纯度99.8％。

[0031] 实施例2

[0032] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，1.24g碳酸钠，60ml甲醇，室温下搅拌1.0h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至240ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，8.3g，产率90.6％，HPLC纯度99.7％。

[0033] 实施例3

[0034] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，1.4g氢氧化钠，30ml二氧六环，室温下搅拌1.0h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至60ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在50℃下真空烘干，得白色固体，8.1g，产率88.4％，HPLC纯度99.6％。

[0035] 实施例4

[0036] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，1.3g氢氧化钾，100ml甲醇，室温下搅拌0.5h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至600ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，7.9g，产率86.2％，HPLC纯度99.8％。

[0037] 实施例5

[0038] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，2.6g三乙胺，40ml丙酮，室温下搅拌0.5h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至120ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，8.0g，产率87.3％，HPLC纯度99.8％。

[0039] 实施例6

[0040] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g盐酸厄洛替尼，2.0g 25％氨水，50ml乙醇，室温下搅拌1h，取1.0ml反应液，加入0.5ml水，反应液变澄清说明反应完成，将反应液滴加至150ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在25℃下真空烘干，得白色固体，8.1g，产率88.4％，HPLC纯度99.6％。

[0041] 实施例6

[0042] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，30ml乙腈，室温下搅拌1h，反应液变澄清后，将反应液滴加至60ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在30℃下真空烘干，得白色固体，8.9g，产率89.0％，HPLC纯度99.8％。

[0043] 实施例7

[0044] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，100ml二氧六环，室温下搅拌0.5h，反应液变澄清后，将反应液滴加至600ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在50℃下真空烘干，得白色固体，9.1g，产率91.0％，HPLC纯度99.7％。

[0045] 实施例8

[0046] 向洁净干燥的250ml的反应瓶中加入10.0g厄洛替尼碱，50ml甲醇，室温下搅拌1h，反应液变澄清后，将反应液滴加至250ml水中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后，搅拌下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼在20℃下真空烘干，得白色固体，8.9g，产率89.0％，HPLC纯度99.8％。