苦参碱衍生物及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及苦参碱衍生物及其制备方法与应用，具体涉及具有如下结构通式的一类新的苦参生物碱类化合物及其制备方法，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

权利要求

1.一种苦参碱衍生物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：

2.权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)

将苦参碱与质量比1：10～40的卤化剂混合，加热至40℃～100℃，反应12～48h，制备得到TSM-9；

其中，卤化剂选自：二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；

步骤(2)

将TSM-9溶于质量比1：10～30溶剂中，加入质量比1：0.5～2的碱和1：0.25～1的氯化锂，加热至80～150℃，反应12～48h，制备得到TSM-10；

其中，

溶剂选自：甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中的一种或几种；

碱选自：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯；

步骤(3)

将TSM-10溶于质量比为1：10～30的吗啉中，加热至80℃～120℃，反应12～48h，制备得到TSM-11。

3.权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将TSM-11溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-11质量比1：1～5的三氟乙酸酐和

1：1～5的碱，室温反应12～48h，制备得到TSM-12；

其中，

溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；

碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。

4.权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将TSM-12溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-12质量比为1：1～5的酸，室温反应6～24h，制备得到TSM-13；

其中，

溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；

酸选自：三氟乙酸、盐酸或硫酸；

将TSM-13溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-13质量比为1：1～10的水合肼和

1：1～10的酸，加热至60℃～100℃，反应12～48h，制备得到TSM-14；其中，溶剂选自：苯、甲苯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；

酸选自：三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。

5.权利要求1所述苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为脑胶质瘤、神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌细、宫颈癌或黑色素瘤。

说明书

苦参碱衍生物及其制备方法与应用

技术领域

[0001] 本发明设计医药技术领域，具体涉及一类新的苦参碱衍生物，以及制备方法，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。技术背景

[0002] 苦参生物碱常见的如：苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱等是一类独特的喹喏里西啶类生物碱，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中，是这几种常用中草药的主要有效成分（国家医药管理局中草药情报中心站编.植物药有效成分手册[M].北京：人民卫生出版社，1986，700.）。苦参生物碱具有广泛的抗菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗心率失常、消肿利尿、免疫集生物调节等作用，在临床上已经被大量的应用，具有非常广阔的应用前景（陈伟忠，朱木梁，张兴荣.中国新药与临床杂志[J]，2000，19(15)：410）。苦参类生物碱对多种实验性肿瘤具有抑制作用，且多为移植性实体瘤。他们对癌细胞有直接的杀伤作用，并且他们具有毒性低，无抑制骨髓和机体免疫功能的优点（Chen  B H,Zhou Y H,Qian W B.Study on anti-tumor mechanisms of matrine[J].Zhejiang J Integr Tradit Chin West Med（浙江中西医结合杂志），2010，20(8)：524-526.）。

[0003] 苦参碱(matrine)，结构如下：

[0004]

[0005] 苦参碱是由豆科植物苦参Sophora flavescens Ait的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制成的，苦参碱纯品为白色粉末。其具有抑制乙型肝炎HbeAg的复制，尚有抗癌及抗心律失常作用。

[0006] 关于抗癌方面，现有苦参碱氯化钠注射液产品上市，其适应症为:抗肿瘤辅助用药。用于预防肿瘤病人发生恶液质，改善肿瘤病人生存质量。规格:100ml:苦参碱80mg与氯化钠0.9g用法用量:静脉滴注。一日1次，每次100ml（1袋）。滴注时间不应少于40分钟。

[0007] 由于现有苦参碱的疗效尚无法令人满意，为提高现有苦参碱的抗肿瘤疗效指标，降低其副作用，同时解决药物制剂中的问题，如水溶性问题，稳定性问题等需要寻找在各项指标上更加优越的苦参碱类药物，为此本发明对苦参碱的结构进行了改造，意外的发现了在抗肿瘤效果上以及在其他指标上更加优越的苦参碱衍生物。

发明内容

[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种可用于制备抗肿瘤药物的苦参碱衍生物及其制备方法。

[0009] 本发明所述苦参碱衍生物，其结构如下：

[0010]

[0011] 本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法采用如下反应路线：

[0012] 路线1：

[0013]

[0014] 路线2：

[0015]

[0016] 涉及到每一个化合物，具体包括以下技术方案：：

[0017] （1）TSM-9的制备：

[0018]

[0019] 将苦参碱与质量比1：10～40的卤化剂混合，加热至40℃～100℃，反应12～48h，制备得到TSM-9；

[0020] 其中，卤化剂选自：二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。

[0021] （2）TSM-5或TSM-6的制备：

[0022]

[0023] 将TSS-9溶于质量比1：10～40的溶剂中，加入TSS-9质量1％～10％的催化剂，在氢气压力为0.1MPa～10MPa下，加热至40℃～100℃，反应12～48h，催化氢化，制备得到TSM-5和TSM-6；

[0024] 其中，

[0025] 溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；催化剂选自：钯碳、氢氧化钯或Renney Ni。

[0026] （3）TSM-7或TSM-8的制备：

[0027]

[0028] 将TSM-5或TSM-6溶于质量比1：10～30的溶剂中，再加入质量比1：1～5的乙酰化试剂，加热至40℃～140℃，反应12～48h，制备得到TSM-7或TSM-8；其中，

[0029] 溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中的一种或几种；

[0030] 乙酰化试剂选自：醋酸铵、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铷或醋酸铯。

[0031] （4）TSM-1或TSM-2的制备：

[0032]

[0033] 将TSM-7或TSM-8溶于质量比1：10～30的溶剂中，加入TSM-7或TSM-8质量1％～5％的碱，室温反应12～48h，制备得到TSM-1或TSM-2；

[0034] 其中，

[0035] 溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种；

[0036] 碱选自：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

[0037] （5）TSM-3或TSM-4的制备：

[0038]

[0039] 将TSM-1或TSM-2溶于质量比为1：10～30的溶剂中，冰水浴冷却至0℃～10℃，加入TSM-1或TSM-2质量比为1：1～5倍量的氟化试剂，自然升温反应12～48h，制备得到TSM-4或TSM-3。

[0040] 其中，

[0041] 溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2－二氯乙烷中的一种或几种；

[0042] 氟化试剂选自：DAST或Deoxofluor。

[0043] （6）TSM-10的制备：

[0044]

[0045] 将TSM-9溶于质量比1：10～30溶剂中，加入质量比1：0.5～2的碱和1：0.25～1的氯化锂，加热至80～150℃，反应12～48h，制备得到TSM-10；

[0046] 其中，

[0047] 溶剂选自：甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中的一种或几种；

[0048] 碱选自：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。

[0049] （7）TSM-11的制备：

[0050]

[0051] 将TSM-10溶于质量比为1：10～30的吗啉中，加热至80℃～120℃，反应12～48h，制备得到TSM-11。

[0052] （8）TSM-12的制备：

[0053]

[0054] 将TSM-11溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-11质量比1：1～5的三氟乙酸酐和1：1～5的碱，室温反应12～48h，制备得到TSM-12；

[0055] 其中，

[0056] 溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；

[0057] 碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。（9）TSM-13的制备：

[0058]

[0059] 将TSM-12溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-12质量比为1：1～5的酸，室温反应6～24h，制备得到TSM-13；

[0060] 其中，

[0061] 溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；

[0062] 酸选自：三氟乙酸、盐酸或硫酸。

[0063] （10）TSM-14的制备：

[0064]

[0065] 将TSM-13溶于质量比为1：10～30的溶剂中，加入TSM-13质量比为1：1～10的水合肼和1：1～10的酸，加热至60℃～100℃，反应12～48h，制备得到TSM-14；其中，[0066] 溶剂选自：苯、甲苯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；

[0067] 酸选自：三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。

[0068] 本发明还包括，所述苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所 述肿瘤为脑胶质、神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌细、宫颈癌或黑色素瘤。

[0069] 本发明还包括，含有本发明苦参碱衍生物的药物组合物，所述药物组合物以本发明的苦参碱衍生物作为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。根据临床需要，本发明的药物组合物中，还可以包括能够和本发明的苦参碱衍生物配伍的其他药物，优选抗肿瘤药物。

[0070] 本发明的药物制剂组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中本发明的苦参碱衍生物作为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。

[0071] 本发明的药物制剂组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂、冻干粉针以及相关的缓控释制剂，包埋剂等。

[0072] 本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

[0073] 适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

[0074] 可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

[0075] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体（它们可以包括食用 油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

[0076] 对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

[0077] 本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

[0078] 本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片或支，每剂1mg-1000mg。

[0079] 以下通过实验进一步说明本发明的有益效果。

[0080] 药理实验

[0081] 用MTT法测试衍生物对SHG-44（人脑胶质瘤细胞），U251（人神经胶质瘤细胞），HepG2(人肝癌细胞)，A549（人肺腺癌细胞），HCT-8（人结肠癌细胞），BGC823（人胃癌细胞），MS751（人宫颈癌细胞），WM-266-4（人黑色素瘤细胞）的体外抗肿瘤活性。收集生长良好的肿瘤细胞，用含10%小牛血清的DMEM及RPMI1640培养基分别配制成1.0～1.5×104/mL细胞悬液，于96孔培养板内接种，每孔100μl，置37℃，5%CO2温箱内培养24h后加药，实验设空白对照，受试样品设3个浓度，每浓度3个平行孔，置37℃，5%CO2温箱内培养4天。弃去培养液，每孔加入MTT溶液（0.4mg/mL，无血清RPMI1640配制） 100μl，37℃孵育4h。弃去上清液，每孔加入DMSO150μl，溶解Fomazan颗粒，轻度振荡后，用550型酶标仪在检测波长540nm,参考波长405nm下测定OD值，并计算细胞抑制率。实验结果如下表：

[0082] （1）100μg/mL浓度下衍生物体外抗肿瘤活性

[0083]

[0084] a:衍生物浓度为100μg/mL；b:5-FU浓度为1μg/mL

[0085] （2）不同浓度下衍生物对胃癌细胞BGC823的抑制活性

[0086]

[0087] a:5-FU浓度为10μg/mL

[0088] 药理实验结果表明：合成的系列苦参生物碱衍生物均有抗肿瘤活性作用，在以苦参碱或槐定碱为对照药，与合成的TSM系列化合物同时给药的情况下，通过对比它们的抑制率发现，化合物TSM-1,TSM-4,TSM-5,TSM-6,TSM-7,TSM-8,TSM-9,TSM-10,TSM-11,TSM-12,TSM-13,TSM-14的抗肿瘤活性都优于对照药。

[0089] 本发明的在于提供了一种有望成为高效低毒的抗肿瘤药物，给广大癌症患者多一种治疗的选择。具体实施方式：

[0090] 下面结合实施例对本发明作进一步描述，制备方法如下：

[0091] 实施例1化合物TSM-9的制备

[0092] 在500mL四颈烧瓶中加入5g苦参碱，200g二氯亚砜，于80℃加热24h。自然冷却至室温，将反应液倒入1L冰水中，不断搅拌，用6N的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，用500mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:1）纯化，可得到化合物TSM-94.3g，收率67％。化合物TSM-9MS:m/z339[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ3.54-3.47(m,2H),3.28-3.21(dd,1H),2.89-2.86(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.27-
2.17(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.01-1.79(m,6H),1.74-1.59(m,2H),1.58-1.45(m,3H),
1.13-1.02(m,1H).

[0093] 实施例2化合物TSM-9的制备

[0094] 在500mL四颈烧瓶中加入5g苦参碱，50g三氯氧磷，于100℃加热16h。自然冷却至室温，将反应液倒入1L冰水中，不断搅拌，用6N的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，用500mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:1）纯化，可得到化合物TSM-95.5g，收率85％。化合物TSM-9MS:m/z339[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ3.54-3.47(m,2H),3.28-3.21(dd,1H),2.89-2.86(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.27-
2.17(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.01-1.79(m,6H),1.74-1.59(m,2H),1.58-1.45(m,3H),
1.13-1.02(m,1H).

[0095] 实施例3化合物TSM-5和TSM-6的制备

[0096] 将5g TSM-9溶于100g无水乙醇中，加入200mg钯碳催化剂，在氢气压力为1.0MPa压力下，加热80℃反应24h，停止反应，过滤除去钯碳。浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=2:1）纯化，可分别得到化合物TSM-51.7g和TSM-62.2g，总收率88％。化合物TSM-5MS:m/z305[M+ 1
+Na] ；H NMR(CDCl3):δ4.58-4.47(m,2H),3.68-3.61(t,1H),3.59-3.47(m,2H),3.19-3.17(d,1H),2.71-2.66(m,2H),2.36-2.24(m,4H),2.15-2.11(m,4H),1.97-1.62(m,7H).化合物TSM-6MS:m/z305[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.39-4.32(m,2H),4.00-3.95(m,1H),3.19-3.13(t,1H),2.86-2.78(dd,2H),2.36-2.26(m,2H),2.13(bs,1H),2.06-1.93(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.74-1.38(m,10H).

[0097] 实施例4化合物TSM-5和TSM-6的制备

[0098] 将5g TSM-9溶于60g二氧六环中，加入80mg Renney Ni催化剂，在氢气压力为10MPa压力下，加热90℃反应48h，停止反应，过滤除去钯碳。浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):
V(EA)=2:1）纯化，可分别得到化合物TSM-51.3g和TSM-61.8g，总收率88％。化合物TSM-5MS:
m/z305[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.58-4.47(m,2H),3.68-3.61(t,1H),3.59-3.47(m,2H),
3.19-3.17(d,1H),2.71-2.66(m,2H),2.36-2.24(m,4H),2.15-2.11(m,4H),1.97-1.62(m,
7H).化合物TSM-6MS:m/z305[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.39-4.32(m,2H),4.00-3.95(m,
1H),3.19-3.13(t,1H),2.86-2.78(dd,2H),2.36-2.26(m,2H),2.13(bs,1H),2.06-1.93(m,
3H),1.89-1.86(m,1H),1.74-1.38(m,10H).

[0099] 实施例5化合物TSM-7和TSM-8的制备

[0100] 将2g TSM-5（TSM-6）溶于50g二甲基甲酰胺中，加入醋酸铯5g，于100℃加热反应24h。将反应液倒入200ml水中，用100mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:3）纯化，可得到化合物TSM-71.8g收率82％（TSM-8）。化合物TSM-
7MS:m/z329[M+Na]+； 1H NMR(CDCl3):δ4.83-4.61(m,2H),4.13-4.09(m,1H),3.82-3.75(m,
1H),3.68-3.62(m,2H),3.28-3.26(d,2H),2.69-2.66(m,2H),2.41-2.25(m,8H),2.13-2.11 (m,3H),1.91-1.58(m,7H).化合物TSM-8MS:m/z329[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.41-4.34(m,
1H),4.22-4.16(m,2H),3.75(s,1H),3.25-3.19(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.33-2.27(m,
3H),2.26-1.96(m,6H),1.85-1.68(m,5H),1.64-1.42(m,5H).

[0101] 实施例6化合物TSM-7和TSM-8的制备

[0102] 将2g TSM-5（TSM-6）溶于20g异丙醇中，加入醋酸铵2g，于80℃加热反应48h。将反应液倒入200ml水中，用100mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:3）纯化，可得到化合物TSM-71.8g收率82％（TSM-8）。化合物TSM-7MS:m/z329[M+Na]+；1HNMR(CDCl3):δ4.83-4.61(m,2H),4.13-4.09(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.68-3.62(m,2H),3.28-3.26(d,2H),2.69-2.66(m,2H),2.41-2.25(m,8H),2.13-2.11(m,+ 1
3H),1.91-1.58(m,7H).化合物TSM-8MS:m/z329[M+Na] ；H NMR(CDCl3):δ4.41-4.34(m,
1H),4.22-4.16(m,2H),3.75(s,1H),3.25-3.19(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.33-2.27(m,
3H),2.26-1.96(m,6H),1.85-1.68(m,5H),1.64-1.42(m,5H).

[0103] 实施例7化合物TSM-1和TSM-2的制备

[0104] 将200mg TSM-7（TSM-8）溶于6g甲醇中，加入5mg甲醇钠，于室温反应12h，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:6）纯化，可得到化合物TSM-1150mg收率88％（TSM-2）。化合物TSM-1MS:m/z287[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.53-4.40(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.71-3.64(t,1H),3.58-3.51(m,2H),3.18-3.16(d,2H),2.68(bs,2H),2.37-2.25(m,5H),2.11-
2.07(m,3H),1.89-1.59(m,7H).化合物TSM-2MS:m/z287[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.20-
4.15(dd,1H),4.04-3.97(m,2H),3.73(s,1H),3.20-3.13(t,1H),2.85-2.78(m,2H),2.19(bs,1H),2.11-1.88(m,6H),1.80-1.66(m,5H),1.60-1.39(m,5H).

[0105] 实施例8化合物TSM-1和TSM-2的制备

[0106] 将200mg TSM-7（TSM-8）溶于2g二氧六环中，加入5g水，10mg氢氧化钠，于室温反应24h，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:6）纯化，可得到化合物TSM-1123mg收率72％+ 1
（TSM-2）。化合物TSM-1MS:m/z287[M+Na] ；  H NMR(CDCl3):δ4.53-4.40(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.71-3.64(t,1H), 3.58-3.51(m,2H),3.18-3.16(d,2H),2.68(bs,2H),2.37-2.25(m,5H),2.11-2.07(m,3H),1.89-1.59(m,7H).化合物TSM-2MS:m/z287[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.20-4.15(dd,1H),4.04-3.97(m,2H),3.73(s,1H),3.20-3.13(t,1H),2.85-
2.78(m,2H),2.19(bs,1H),2.11-1.88(m,6H),1.80-1.66(m,5H),1.60-1.39(m,5H).[0107] 实施例9化合物TSM-3和TSM-4的制备

[0108] 在50mL单颈瓶中加入0.9g TSM-2（TSM-1），30g CH2Cl2，冰浴冷却至0℃。加入1g Deoxo-fluor，自然升至室温反应，TLC检测原料反应完全。加入20mL水，用20mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=2:1）纯化，可得化合物TSM-30.4g收率44％（TSM-4）。化合物TSM-3MS:m/z289[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.93-4.78(dt,
1H),4.28-4.23(dd,1H),4.08-4.06(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.28-3.21(m,3H),2.93-
2.88(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.93-1.83(m,4H),1.79-1.55(m,8H).19F NMR(CDCl3):δ-
186.0.化合物TSM-4MS:m/z289[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ5.17-5.05(dt,1H),4.71(s,1H),
4.31-4.26(dd,1H),3.70-3.67(m,1H),3.53(bs,1H),3,37-3.31(m,2H),3.02-2.99(m,2H),
2.20-2.00(m,6H),1.82-1.89(m,8H).19F NMR(CDCl3):δ-196.6.

[0109] 实施例10化合物TSM-3和TSM-4的制备

[0110] 在50mL单颈瓶中加入0.9g TSM-2（TSM-1），10g1,2-二氯乙烷，冰浴冷却至0℃。加入2g DAST，自然升至室温反应，TLC检测原料反应完全。加入20mL水，用20mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=2:1）纯化，可得化合物TSM-30.55g收率60％（TSM-4）。化合物TSM-3MS:m/z289[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ4.93-4.78(dt,
1H),4.28-4.23(dd,1H),4.08-4.06(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.28-3.21(m,3H),2.93-
19
2.88(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.93-1.83(m,4H),1.79-1.55(m,8H). F NMR(CDCl3):δ-
186.0.化合物TSM-4MS:m/z289[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ5.17-5.05(dt,1H),4.71(s,1H),
4.31-4.26(dd,1H),3.70-3.67(m,1H),3.53(bs,1H),3,37-3.31(m,2H),3.02-2.99(m,2H),
2.20-2.00(m,6H),1.82-1.89(m,8H).19F NMR(CDCl3):δ-196.6.

[0111] 实施例11化合物TSM-10的制备

[0112] 在50mL单颈瓶中加入200mg TSM-9，5g二甲基甲酰胺，100mg碳酸锂和50mg氯化锂，保持80℃反应8h。加入50mL水，用50mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:1）纯化，可得化合物TSM-10168mg收率94％。化合物TSM-10MS:m/z303[M+Na]+； 1H NMR(CDCl3):δ3.67-3.60(m,1H),3.23-3.17(dd,1H),2.91-2.88(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.28-2.12(m,3H),2.07-1.74(m,6H),1.73-1.46(m,
5H),1.18-1.07(m,1H).

[0113] 实施例12化合物TSM-10的制备

[0114] 在50mL单颈瓶中加入200mg TSM-9，3g二甲苯，200mg碳酸锂和100mg氯化锂，保持100℃反应48h。加入50mL水，用50mL×3CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:1）纯化，可得化合物TSM-10152mg收率85％。化合物TSM-10MS:m/z303[M+Na]+；1H NMR(CDCl3):δ3.67-3.60(m,1H),3.23-3.17(dd,1H),2.91-2.88(m,1H),
2.83-2.77(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.28-2.12(m,3H),2.07-1.74(m,6H),1.73-1.46(m,
5H),1.18-1.07(m,1H).

[0115] 实施例13化合物TSM-11的制备

[0116] 在500mL单颈瓶中加入5.4g TSM-10，加入150g吗啉，加热80℃24h停止反应，加入500mL二氯甲烷，用250mL×3的3N盐酸洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:4）纯化，可得化合物TSM-113.7g收率69％，化合物TSM-11MS:m/z332+ 1
[M+1] ；H NMR(CDCl3):δ5.48(dd,1H),4.19(dd,1H),3.88-3.80(m,4H),3.20(t,1H),3.03-
2.94(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.00(brs,3H),1.87-
1.69(m,7H),1.61-1.44(m,5H).

[0117] 实施例14化合物TSM-11的制备

[0118] 在500mL单颈瓶中加入5.4g TSM-10，加入60g吗啉，加热120℃48h停止反应，加入500mL二氯甲烷，用250mL×3的3N盐酸洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:4）纯化，可得化合物TSM-114.4g收率82％，化合物TSM-11MS:m/z332[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ5.48(dd,1H),4.19(dd,1H),3.88-3.80(m,4H),3.20(t,1H),3.03-
2.94(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.00(brs,3H),1.87-
1.69(m,7H),1.61-1.44(m,5H).

[0119] 实施例15化合物TSM-12的制备

[0120] 在100mL单颈瓶中加入1g TSM-11，30g二氯甲烷，4g三氟乙酸酐，5g三乙胺，于室温反应24h。加入200mL二氯甲烷，用250mL×3的3N盐酸洗涤，再用250mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可得化合物TSM-120.9g收率70％。化合物TSM-12MS:m/z428[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ4.44-4.10(m,1H),3.96-3.93(m,3H),3.82-3.57(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.24-3.22(m,3H),3.18-3.05(m,1H),3.02-2.60(m,3H),2.53-2.16(m,2H),2.01-1.42(m,9H),1.32-1.17(m,1H).[0121] 实施例16化合物TSM-12的制备

[0122] 在100mL单颈瓶中加入1g TSM-11，10g1,2-二氯乙烷，2g三氟乙酸酐，3g三乙胺，于室温反应14h。加入200mL二氯甲烷，用250mL×3的3N盐酸洗涤，再用250mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可+ 1得化合物TSM-120.7g收率54％。化合物TSM-12MS:m/z428[M+1] ；H NMR(CDCl3):δ4.44-
4.10(m,1H),3.96-3.93(m,3H),3.82-3.57(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.24-3.22(m,3H),
3.18-3.05(m,1H),3.02-2.60(m,3H),2.53-2.16(m,2H),2.01-1.42(m,9H),1.32-1.17(m,
1H).

[0123] 实施例17化合物TSM-13的制备

[0124] 在100mL圆底烧瓶中加入200mg TSM-12，加入6g二氯甲烷，0.3g三氟乙酸，室温搅拌24h，停止反应。加入200mL二氯甲烷，用250mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可得化合物TSM-13150mg收率89％。化合物TSM-13MS:m/z359[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ3.87(s,1H),3.28-2.23(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.19-2.15(m,1H),2.04(s,
1H),1.95-1.83(m,2H),1.71-1.63(m,6H),1.50-1.37(m,3H),1.28-1.25(m,1H),1.12-1.04(m,1H).

[0125] 实施例18化合物TSM-13的制备

[0126] 在100mL圆底烧瓶中加入200mg TSM-12，加入3g四氢呋喃，0.8g浓盐酸，室温搅拌6h，停止反应。加入200mL二氯甲烷，用250mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可得化合物TSM-13126mg收率
75％。化合物TSM-13MS:m/z359[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ3.87(s,1H),3.28-2.23(m,1H),
2.88-2.81(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.19-2.15(m,1H),2.04(s,1H),
1.95-1.83(m,2H),1.71-1.63(m,6H),1.50-1.37(m,3H),1.28-1.25(m,1H),1.12-1.04(m,
1H).

[0127] 实施例19化合物TSM-14的制备

[0128] 在100mL圆底烧瓶中加入500mg TSM-13，加入15g甲苯，水合肼2g，三氟乙酸0.5g，加热回流24h，加入200mL乙酸乙酯，用100mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可得化合物TSM-14350mg收率71％。化合物TSM-14MS:m/z355[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ4.41-4.32(m,2H),3.41-3.34(t,
1H),3.24-3.18(dd,1H),2.92-2.83(m,3H),2.20-2.18(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.82-
1.77(m,2H),1.73-1.67(m,3H),1.62-1.55(m,1H),1.50-1.44(m,2H).

[0129] 实施例20化合物TSM-14的制备

[0130] 在100mL圆底烧瓶中加入500mg TSM-13，加入5g二氧六环，水合肼5g，浓盐酸5g，加热回流48h，加入200mL乙酸乙酯，用100mL×3的饱和碳酸氢 钠洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩滤液，经硅胶柱层析（V(PE):V(EA)=1:2）纯化，可得化合物TSM-14409mg收率83％。化合物TSM-14MS:m/z355[M+1]+；1H NMR(CDCl3):δ4.41-4.32(m,2H),3.41-3.34(t,
1H),3.24-3.18(dd,1H),2.92-2.83(m,3H),2.20-2.18(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.82-
1.77(m,2H),1.73-1.67(m,3H),1.62-1.55(m,1H),1.50-1.44(m,2H)。