稳定用于杀生物剂递送的脂质体乳液的方法

摘要

已发现了改善的稳定化的杀生物剂递送系统，所述杀生物剂递送系统通过使用在乙氧基化化合物中的脂质体乳液来增加将抗微生物化合物引入复杂的生物膜基质内的效率和功效，从而去除工业含水系统包括管道、热交换器、冷凝器、过滤系统和流体贮存罐中的生物污垢。脂质体乳液包含小泡封装的杀生物剂，通过掺入一种或多种稳定剂化合物，使所述杀生物剂经过比先前可能的时间更长的时间段相对于化学品和热降解稳定。

权利要求

1.一种用于将抗微生物组合物递送到生物污垢或生物膜内的杀生物剂递送组合物，所述生物污垢或生物膜为含有至少一个微生物物种并且存在于工业系统中的类型，其中(a)所述杀生物剂递送组合物包含至少一种稳定剂，所述稳定剂包含含有至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物；

(b)所述杀生物剂递送组合物包含泡状结构；和

(c)所述泡状结构在其中封装所述抗微生物组合物。

2.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂包含具有下式的至少一种乙氧基化化合物：其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50；a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。

3.根据权利要求2所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述乙氧基化化合物包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化C6-C12醇、乙氧基化C10-C18醇、乙氧基化-丙氧基化C6-C12醇、乙氧基化-丙氧基化C10-C18醇、聚氧乙烯2，6，8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇和聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。

4.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂具有范围为8至20的亲水亲油平衡值。

5.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂以范围为0.1重量％至10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

6.根据权利要求5所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂以范围为0.5重量％至5重量％的所述总杀生物剂递送组合物的量掺入。

7.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述泡状结构包含具有至少一种脂质的脂质体结构。

8.根据权利要求7所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述脂质包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、糖脂、甘油三酯、固醇、脂肪酸和鞘脂。

9.根据权利要求7所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包含

1.0重量％至20.0重量％的所述脂质。

10.根据权利要求9所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包含

5.0重量％至10.0重量％的所述脂质。

11.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述抗微生物组合物包含至少一种非氧化杀生物剂。

12.根据权利要求11所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述非氧化杀生物剂包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、胍或双胍盐、季铵盐、磷盐、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇(BNPD)、正烷基-二甲基苄基氯化铵、十二烷基胍盐酸盐和戊二醛。

13.根据权利要求11所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包含0.1重量％至90.0重量％的所述非氧化杀生物剂。

14.根据权利要求13所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂 递送组合物在其中包含1.5重量％至30.0重量％的所述非氧化杀生物剂。

15.根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物还包含稳定缓冲液。

16.根据权利要求15所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定缓冲液包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：柠檬酸盐、乙酸盐和氯酸盐。

17.根据权利要求15所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包含0.02重量％至20重量％的所述稳定缓冲液。

18.一种用于将杀生物剂组合物递送到具有生物污垢或生物膜的工业系统内的方法，所述方法包括：(d)形成具有泡状结构的脂质体，所述泡状结构封装至少一种抗微生物组合物；

(e)使所述脂质体与至少一种稳定剂组合，所述稳定剂包含含有至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物；和(f)将有效量的所述杀生物剂组合物引入所述工业系统中。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体积计0.01ppm至200ppm引入。

20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体积计0.05ppm至50ppm引入。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体积计0.05ppm至5ppm引入。

22.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述稳定剂包含具有下式的至少一种乙氧基化化合物：其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地 选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50；a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述乙氧基化化合物包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化C6-C12醇、乙氧基化C10-C18醇、乙氧基化-丙氧基化C6-C12醇、乙氧基化-丙氧基化C10-C18醇、聚氧乙烯2，6，8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化

2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇和聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。

24.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述稳定剂具有范围为8至20的亲水亲油平衡值。

25.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述稳定剂以范围为0.1重量％至10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述稳定剂以范围为0.5重量％至5重量％的所述总杀生物剂递送组合物的量掺入。

说明书

稳定用于杀生物剂递送的脂质体乳液的方法

技术领域

[0001] 本发明的领域一般涉及用于向工业系统提供产品或化合物例如化学品的杀生物剂递送系统。本发明还涉及用于在所述系统中使用的组合物。

背景技术

[0002] 细菌生物膜存在于天然、医学和工业环境中。生物膜对微生物提供选择优势，以确保微生物的存活或允许其在休眠状态下存在一定的时间直到出现合适的生长条件。不幸的是，该选择优势对健康或工业系统的效率和寿命造成严重威胁。生物膜必须降到最低或被破坏以改善工业系统的效率，或去除潜在的健康威胁。

[0003] 出于多种原因例如为了冷却系统，许多工业或商业操作依赖大量的水，或所述系统可产生大量废水，这导致需要进行处理的生物膜产生。这些工业包括但不限于农业、石油、石油钻探、石油管道、油贮存、天然气钻探、天然气管道、天然气贮存、化学、制药、采矿、金属喷镀、纺织、造纸、酿造、食品和饮料加工以及半导体工业。在这些操作中，天然存在的生物膜持续产生，并通常积聚在众多结构或设备表面上或者在天然或生物表面上。在工业设置中，这些生物膜的存在引起工业机器效率的下降，需要增加维护并呈现潜在的健康危害。一个例子是水冷却塔的表面，所述水冷却塔变得日益涂布有由广泛多样的微生物产生的生物膜粘液，所述生物膜粘液限制水流并减少热交换能力。具体地，在流动水或滞积水中，生物膜可引起严重问题，包括由于在生物膜下茁壮生长的微生物生长以及潜在有害的致病菌生长而导致的管道阻塞和设备侵蚀。水冷却塔的生物膜可形成使致病微生物例如嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)生长持续的避难所或储库。

[0004] 工业系统的其他例子是在食品和饮料工业中发现的那些系统。食品制备线照常规受在机器以及食物产品两者上积累的生物膜困扰，其中生物膜通常包括潜在病原体。工业生物膜例如在食品工业中发现的生物膜是富含不溶性多糖的生物聚合物的复杂集合体，所述复杂集合体通过表面定居的微生物产生并构建。更特别地，生物膜或微生物粘液由从某些微生物排出的多糖、蛋白质和脂多糖组成，允许微生物粘附至与水环境接触的固体表面，并且形成在保护性膜内茁壮成长的固着性细菌的持续菌落。该膜可允许厌氧物种生长，从而产生酸性或腐蚀性条件。为了控制这些问题，需要控制生物膜形成和生长的方法和抗微生物产品。生物膜的控制涉及微生物附着的防止和/或从表面去除现有生物膜。虽然在许多背景下的去除通过使用高腐蚀性试剂或氧化剂的短暂清洁处理实现，但最常用的控制生物膜的材料是杀生物剂和分散剂。

[0005] 在授予Hollis等人的美国专利5,411,666中，教导了去除生物膜或防止生物膜在固体基材上积累的方法，所述方法包括至少两种生物产生酶(例如酸性或碱性蛋白酶和葡糖淀粉酶或α淀粉酶)和至少一种表面活性剂的组合。授予Manyak等人的美国专利6,759,040教导了用于制备生物膜降解、多重特异性、水解酶混合物的方法，所述混合物靶向去除特异性生物膜，而授予Paterson等人的美国专利5,512,213教导了通过掺入稳定量的金属盐用于针对化学分解而稳定水溶液的方法，所述水溶液含有异噻唑啉(isothiazolin)化合物。所述金属盐的阳离子是碱金属，而阴离子选自由乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐组成的组。

[0006] 最后，授予Robertson等人的美国专利6,267,897涉及通过将一种或多种植物油加入系统中抑制商业和工业水系统中的生物膜形成的方法。然而，尽管杀生物剂有效控制分散的微生物悬浮液，即浮游微生物，但杀生物剂针对生物膜的基础即固着性微生物作用不佳。这是由于杀生物剂难以穿透围绕微生物细胞的多糖/蛋白质粘液层的事实。较厚的生物膜见很少的杀生物剂的穿透，并且结果是杀生物剂功效弱。尝试更好地控制生物膜的一种已知方法是向杀生物剂组合物中添加分散剂和湿润剂，以增强杀生物剂功效。生物分散剂可操作为保持浮游微生物的足够分散，使得它们不成团或者实现起始负责锚定至表面的细胞外过程或起始膜或菌落形成机制所需的局部密度。作为杀生物剂处理制剂中的组分，这些生物分散剂已帮助在生物膜中打开通道，以允许毒性试剂的更佳通透性，并允许更佳地分散已减弱并从表面处释放的微生物聚集物和凝块。然而，生物分散剂已证明在防止起始生物膜形成上比在去除现有生物膜上更有效。在许多情况下，即使当与杀生物剂组合使用时，生物分散剂的活性也仅负责25至30％从生物污垢表面处去除的生物量。

[0007] 因此，明确存在对用于递送抗微生物化合物的高效和有效方法的需要，该抗微生物化合物能够更好地穿透系统例如工业系统中的现有生物膜和生物膜基质，并且更有效杀死在生物膜基质内包含的微生物，因此杀死并消除生物膜，以及防止生物膜的未来形成和积累。降低微量过滤系统的污垢、和提供较低频率的清洁和/或替换，其将增强总体过滤过程，这也是应解决的需求。

发明内容

[0008] 本发明公开了杀生物剂递送组合物和使用方法。杀生物剂递送组合物是脂质体乳液，其中一些脂质颗粒分散在水中。脂质基质可以对pH、氧化还原电位、盐浓度或其他变化敏感。酸性抗微生物化合物例如异噻唑啉(pH 1～3)引起脂质体降解和最终的物理分离。脂质颗粒的弱分散还引起脂质体乳液的不可逆的相分离。在高温尤其是35-50℃下，这些降解和相分离过程加速，从而导致不适合于商业使用的不满意产品。脂质体杀生物剂递送组合物的贮存稳定性对于其商业应用是关键的。

[0009] 惊讶地发现脂质体乳液的贮存稳定性或“贮存期限”可通过稳定剂的添加而增加。用于脂质体乳液的合适稳定剂是含有环氧乙烷基团的聚合物。还可加入缓冲液组合物，以改善脂质体乳液的贮存稳定性。

[0010] 一个实施例公开了用于将抗微生物组合物递送到生物污垢或生物膜内的杀生物剂递送组合物，所述生物污垢或生物膜为含有至少一个微生物物种并且存在于工业系统中的类型，其中所述杀生物剂递送组合物包含至少一种稳定剂和在其中封装抗微生物组合物的泡状结构。

[0011] 稳定剂可包含含有至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物。在另一个实施例中，稳定剂包含至少一种乙氧基化化合物。乙氧基化化合物可具有式I中所示的结构：

[0012]

[0013] 其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50；a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。

[0014] 合适的乙氧基化化合物包括但不限于乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化醇(C10-C18)、乙氧基化-丙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化-丙氧基化醇(C10-C18)、聚氧乙烯2,6,8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇、聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。

[0015] 在另一个实施例中，稳定剂可具有范围为约8至约20的亲水亲油平衡值。

[0016] 在另一个实施例中，本发明公开了杀生物剂递送组合物，其中稳定剂以范围为约0.1重量％至约10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。作为另外一种选择，稳定剂可以范围为约0.5重量％至约5重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

[0017] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物的泡状结构包含具有至少一种脂质的脂质体结构。合适的脂质包括但不限于磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、糖脂、甘油三酯、固醇、脂肪酸和鞘脂。在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物在其中包含约1.0重量％至约20.0重量％的脂质。作为另外一种选择，杀生物剂递送组合物在其中包含约5.0重量％至约10.0重量％的脂质。

[0018] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物包含具有至少一种非氧化杀生物剂的抗微生物组合物。合适的非氧化杀生物剂包括但不限于5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、胍或双胍盐、季铵盐、鏻盐、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇(BNPD)、正烷基-二甲基苄基氯化铵、十二烷基胍盐酸盐、戊二醛及其组合。在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物在其中包含约0.1重量％至约90.0重量％的至少一种非氧化杀生物剂。作为另外一种选择，杀生物剂递送组合物在其中包含约1.5重量％至约30.0重量％的非氧化杀生物剂。

[0019] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物还包含稳定pH缓冲液。合适的稳定pH缓冲液包括但不限于柠檬酸盐、乙酸盐和氯酸盐。杀生物剂递送组合物可在其中包含约0.02重量％至约20重量％的稳定缓冲液。

[0020] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物用于其为水性系统的工业系统中。在另一个实施例中，工业系统可以是水分配系统、冷却塔、锅炉系统、淋浴装置、水族馆、洒水装置、温泉、清洁浴系统、净气器、巴氏消毒器、空调、流体输送管道、贮存罐、离子交换树脂、食品和饮料生产线、喷漆房、金属加工流体浴、煤炭和矿物泥浆、金属浸出液、废水处理设施、纸浆和造纸悬浮液、软体动物控制、酸性矿坑排水、石油钻探管、石油管道、石油贮存罐、天然气钻探管、天然气管道或者易于发生微生物诱导的生物膜形成或微生物诱导的腐蚀的任何工业应用。

[0021] 另一个实施例公开了用于将杀生物剂组合物递送到具有生物污垢或生物膜的工业系统内的方法。该方法包括：形成具有泡状结构的脂质体，所述泡状结构封装至少一种抗微生物组合物；使脂质体与至少一种稳定剂组合；并且将有效量的杀生物剂组合物引入工业系统中。

[0022] 在另一个实施例中，脂质体结构以按工业系统体积计约0.01ppm至约200ppm引入。在另一个实施例中，脂质体结构以按工业系统体积计约0.05ppm至约50ppm引入。作为另外一种选择，脂质体结构可以按工业系统体积计约0.05ppm至约5ppm引入。

[0023] 在另一个实施例中，稳定剂可包含含有至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物。在另一个实施例中，本发明公开了其中使用的稳定剂包含至少一种乙氧基化化合物的方法。乙氧基化化合物可具有式I中所示的结构：

[0024]

[0025] 其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50；a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。

[0026] 合适的乙氧基化化合物包括但不限于乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化醇(C10-C18)、乙氧基化-丙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化-丙氧基化醇(C10-C18)、聚氧乙烯2,6,8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇、聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。

[0027] 另一个实施例公开了其中稳定剂以范围为约0.1重量％至约10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入的方法。作为另外一种选择，稳定剂以范围为约0.5重量％至约5重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

具体实施方式

[0028] 细菌生物膜威胁工业系统例如冷却系统的效率和寿命。细菌生物膜必须降到最低、被破坏或去除。

[0029] 该组合物和方法公开了包含脂质体泡状载体的杀生物剂递送组合物。使用的杀生物剂和脂质体泡状载体具有由GE WPT拥有权利的美国专利7,824,557、U.S.2010/0239630A1和U.S.2011/0177147A1中公开的类型。上述专利和出版物以引用的方式并入本文。杀生物剂递送组合物是脂质体乳液，其中一些脂质颗粒分散在水中。脂质基质对pH、氧化还原电位、盐浓度或其他变化敏感。酸性抗微生物化合物例如异噻唑啉(pH 1～3)引起脂质体降解和最终的物理分离。脂质颗粒的弱分散还引起脂质体乳液的不可逆的相分离。在高温尤其是35-50℃下，这些降解和相分离过程加速，从而导致不适合于商业使用的不满意产品。脂质体杀生物剂递送系统的贮存稳定性对于其商业应用是关键的。

[0030] 惊讶地发现脂质体乳液的贮存稳定性或“贮存期限”可通过稳定剂的添加而增加。用于脂质体乳液的合适稳定剂是乙氧基化化合物。还可加入缓冲液组合物，以改善脂质体乳液的贮存稳定性。

[0031] 一个实施例公开了用于将抗微生物组合物递送到生物污垢或生物膜内的杀生物剂递送组合物，所述生物污垢或生物膜为含有至少一个微生物物种并且存在于工业系统中的类型，其中所述杀生物剂递送组合物包含至少一种稳定剂和在其中封装抗微生物组合物的泡状结构。

[0032] 在另一个实施例中，本发明公开了杀生物剂递送组合物，其中使用的稳定剂包含至少一种乙氧基化化合物。乙氧基化化合物可具有式I中所示的结构：

[0033]

[0034] 其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50；a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。

[0035] 合适的乙氧基化化合物包括但不限于乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化醇(C10-C18)、乙氧基化-丙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化-丙氧基化醇(C10-C18)、聚氧乙烯2,6,8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇、聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。乙氧基化化合物中指定的环氧乙烷摩尔(式I中的a、c或e)可重复。该数目通常指的是EO数或EO摩尔％。乙氧基化化合物的EO部分越大，该化合物越是水溶性的。水溶性的另一种指示剂是亲水亲油平衡值。一般地，具有大于10的亲水亲油平衡值的材料是水溶性的。还惊讶地发现其为水溶性的乙氧基化化合物是有效稳定剂。在另一个实施例中，稳定剂可具有约8至约20的亲水亲油平衡值。

[0036] 在另一个实施例中，本发明公开了杀生物剂递送组合物，其中稳定剂以范围为约0.1重量％至约10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。作为另外一种选择，稳定剂可以范围为约0.5重量％至约5重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

[0037] 脂质体(liposome)或脂质小体(lipid body)是其中将脂质加入水性缓冲液中形成封入一定体积的泡状结构的系统。脂质体可由选自由下述组成的组中的脂质组成：磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、糖脂、甘油三酯、固醇、脂肪酸、鞘脂或其组合。更具体而言，脂质体是显微镜下可见的小泡，最通常由磷脂和水组成。脂质体可由来源于不同来源(包括但不限于大豆和蛋)的磷脂制成。在适当混合后，磷脂自身排列成双层或多层，非常类似于细胞膜，围绕水性体积核心。

[0038] 可产生脂质体来携带在水性核心内的多种化合物或化学品，或所需化合物可在合适载体中配制以进入脂质层。脂质体可通过几种已知的方法进行制造。这些方法包括但不限于控制的蒸发、挤出、注射、微流体处理器和转子-定子混合器。脂质体可以多种大小产生，并且可以亚微米至多微米直径通常为约10纳米至大于约200微米进行制造。当以约100纳米至约20微米大小产生时，脂质体在大小和组成中非常类似于大多数微生物细胞。含有杀生物剂或抗微生物化合物的脂质体应以模仿细菌细胞的大小产生，例如，约0.05至约15μ，或可替代地约0.1至10.0μ。可在例如美国专利5,807,572和7,491,409中获得关于脂质体生产方法的细节。这两个专利均以引用的方式并入本文。脂质体制剂通常为直径为多种大小的颗粒的混合物，所述大小高达200微米，优选范围为约100纳米至约10微米。

[0039] 在另一个实施例中，脂质体乳液中的脂质以约1.0重量％至约20.0重量％的量存在。作为另外一种选择，脂质以约5.0重量％至约10.0重量％的量存在。

[0040] 尽管术语“抗微生物剂”或“杀生物剂”或“杀生物的”已用于描述由脂质体携带的试剂，但是这些试剂无需是由这些术语通常所理解的高生物活性的材料，而是可包括大量相对无害的材料，所述材料仅仅由于它们高度局部的释放的功效而变得高效。因此，例如，当局部释放时，表面活性剂或无害的铵或磷的卤化盐可影响细胞外菌落形成分泌的正常作用，并且会包括作为用于本发明目的的抗微生物剂或杀生物剂，并且相同机制可用于将其他处理化学品递送至靶向的生物膜位点。

[0041] 多种类型的抗微生物组合物可掺入脂质体内，并且有效杀死或破坏要求的微生物生物体。抗微生物组合物可以是杀生物剂、酶、细菌噬菌体等。杀生物剂可以是非氧化或氧化化合物或其组合。

[0042] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物包含具有至少一种非氧化杀生物剂的抗微生物组合物。合适的非氧化杀生物剂为5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、胍或双胍盐、季铵盐、鏻盐、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇(BNPD)、正烷基-二甲基苄基氯化铵、十二烷基胍盐酸盐和戊二醛。在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物在其中包含约0.1重量％至约90.0重量％的至少一种非氧化杀生物剂。作为另外一种选择，杀生物剂递送组合物在其中包含约1.5重量％至约30.0重量％的所述非氧化杀生物剂。

[0043] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物还包含稳定pH缓冲液。合适的稳定pH缓冲液包括但不限于柠檬酸盐、乙酸盐、氯酸盐或其组合。杀生物剂递送组合物可在其中包含约0.02重量％至约20重量％的稳定缓冲液。作为另外一种选择，稳定pH缓冲液可包含约2.0重量％至约10.0重量％。

[0044] 在另一个实施例中，缓冲液化合物还可包含选自由下述组成的组中的两种或更多种化合物的混合物：柠檬酸盐/氯酸盐缓冲液的金属盐、乙酸盐/氯酸盐缓冲液的金属盐、或柠檬酸盐/乙酸盐缓冲液。在另一个实施例中，缓冲液组合物包含柠檬酸钠缓冲液、乙酸钠缓冲液、氯酸钠缓冲液、或柠檬酸钠/氯酸钠缓冲液混合物。

[0045] 在另一个实施例中，杀生物剂递送组合物用于其为水性系统的工业系统中。在另一个实施例中，工业系统可以是水分配系统、冷却塔、锅炉系统、淋浴装置、水族馆、洒水装置、温泉、清洁浴系统、净气器、巴氏消毒器、空调、流体输送管道、贮存罐、离子交换树脂、食品和饮料生产线、喷漆房、金属加工流体浴、煤炭和矿物泥浆、金属浸出液、废水处理设施、纸浆和造纸悬浮液、软体动物控制、酸性矿坑排水、石油钻探管、石油管道、石油贮存罐、天然气钻探管、天然气管道或者易于发生微生物诱导的生物膜形成或微生物诱导的腐蚀的任何工业应用。

[0046] 另一个实施例公开了用于将杀生物剂组合物递送到具有生物污垢或生物膜的工业系统内的方法。该方法包括：形成具有泡状结构的脂质体，所述泡状结构封装至少一种抗微生物组合物；使脂质体与至少一种稳定剂组合；并且将有效量的杀生物剂组合物引入工业系统中。

[0047] 与微生物膜或细胞壁组成相似的脂质体容易被掺入到现有生物膜内，并且变得被夹带在生物膜基质内。由于在组成和结构中与生物膜相似，包含杀生物剂的脂质体改善对生物膜基质的穿透。一旦脂质体被掺入或夹带在现有生物膜基质内，脂质体就开始崩解。在脂质体的分解或程序性崩解后，在脂质体的水性核心内含有的杀生物剂化合物被释放，从而直接与生物膜所包裹的微生物反应，导致它们的死亡。在生物体死亡后，多糖/蛋白质基质快速分解，从而将污染微生物由表面释放。此外，脂质体结构可在其某些靶向位置处引入工业系统中。脂质体结构可包含杀生物剂例如2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇(BNPD)、和/或异噻唑啉杀生物剂，并且所述异噻唑啉杀生物剂可选自由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮及其混合物组成的组。

[0048] 在另外一个实施例中，将有效量的含有杀生物剂的脂质体乳液引入易于生物污垢和生物膜形成的工业系统中，或已显示出生物污垢或生物膜形成征兆的工业系统中。有效量将随抗微生物化合物或杀生物剂以及它加入其中的水性系统而变化。然而，一个实施例提供了加入以按工业系统体积计约0.01ppm至约200ppm的脂质体。在另一个实施例中，脂质体结构以按工业系统体积计约0.05ppm至约50ppm引入。作为另外一种选择，脂质体结构以按工业系统体积计约0.05ppm至约5ppm引入。

[0049] 在另一个实施例中，本发明公开了其中使用的稳定剂包含至少一种乙氧基化化合物的方法。乙氧基化化合物可具有式I中所示的结构：

[0050]

[0051] 其中R1和R2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100；b、d和f各自独立地选自0至50。

[0052] 合适的乙氧基化化合物包括但不限于乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化醇(C10-C18)、乙氧基化-丙氧基化醇(C6-C12)、乙氧基化-丙氧基化醇(C10-C18)、聚氧乙烯2,6,8-三甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇、聚(乙二醇共丙二醇)单烷基醚。

[0053] 在另一个实施例中，稳定剂可具有范围为约8至约20的亲水亲油平衡值。

[0054] 另一个实施例公开了其中稳定剂以范围为约0.1重量％至约10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入的方法。作为另外一种选择，稳定剂以范围为约0.5重量％至约5重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。

[0055] 在另外一个实施例中，缓冲液稳定剂可加入上述脂质体乳液中。缓冲液稳定剂可包含选自由下述组成的组中的两种或更多种化合物的混合物：柠檬酸盐、氯酸盐、乙酸盐和金属盐。在另一个实施例中，缓冲液组合物包含柠檬酸钠缓冲液、乙酸钠缓冲液、氯酸钠缓冲液、或柠檬酸钠/氯酸钠缓冲液混合物。加入脂质体制剂中的缓冲液组合物的量为约0.02重量％至约20.0重量％，并且可替代地，以约2.00重量％至约10.0重量％的量。

[0056] 在本公开内容，已发现通过使用脂质体载体增加将抗微生物化合物引入复杂的生物膜基质内的效率和有效性的递送系统，该递送系统可用于天然、医学和工业应用中。在工业应用中，该递送系统可使工业系统中的污垢降到最低或消除，所述工业系统包括但不限于水性系统。

[0057] 可用该方法处理的水性系统包括但不限于饮用水和非饮用水分配系统、冷却塔、锅炉系统、淋浴装置、水族馆、洒水装置、温泉、清洁浴、净气器、巴氏消毒器、空调、流体输送管道、贮存罐、离子交换树脂、食品和饮料生产线、金属加工流体浴、煤炭和矿物泥浆、金属浸出液、废水处理设施、软体动物控制、纸浆和造纸操作、酸性矿坑排水或易于由微生物物种引起的生物结垢的任何应用。例如石油钻探、石油贮存罐或石油管道的应用(其中生物膜在沿管道系统的不流动或聚集的水坑或水晶体(lense)中形成)也可被有效地处理。

[0058] 脂质体递送处理化学品的另外应用包括天然、医学和工业系统，例如但不限于一般的设备抗腐蚀处理，递送用于医学或兽医目的激素、维生素或抗氧化剂处理或抗生素和基因治疗，递送用于农业和商业居室用途的杀虫剂，食品添加剂和防腐剂的有效配制，化学和生物学检测系统的靶向递送，颜色和味道的增强，气味控制，杀真菌剂，杀啮齿类动物药，杀昆虫剂，霉变控制以及水栖害虫的管理。

[0059] 本发明现在将在下述实例中更具体地描述并详述，以向本领域的技术人员更好地显示如何最好地进行和实施本发明的边界(mete)和范围。需要强调的是它们仅用于举例说明的目的，并且不应解释为限制在随附的权利要求书中陈述的本发明的精神和范围。

[0060] 实例

[0061] 使用 6000G(150纳米平均直径，可得自Cargill,Minneapolis,MN)、 886F(可得自Rohm&Haas,Philadelphia,PA)和PROTECTOLTM BN(可得自
BASF,Florham Park,NJ)作为活性成分，制备含有杀生物剂的脂质体乳液。ECOSURFTMEH-40(EO数40，平均分子量2200，HLB 18.0，可得自Dow,Midland,MI)用于乙氧基化化合物。这些组分的电荷次序未限制。含有杀生物剂的脂质体乳液包含在其各自百分比范围内的下述组分。

[0062]

[0063] 制备多种含有杀生物剂的脂质体乳液，并在35℃和50℃下的加速贮存条件下测试。如果样品显示不可逆的相分离或明显的浊度降低，则贮存稳定性测试停止，并且记录贮存期。以如表1中所示的下述组分比率制备含有杀生物剂的脂质体乳液。乳状液的余量包含水并且未列出。

[0064] 表1

[0065]

[0066] 含有杀生物剂的脂质体乳液的降解可通过不溶性沉淀物的形成进行定性观察。使用高压液相色谱法(HPLC)分析来定量地测定在加速贮存条件下贮存的样品的活性浓度。将在35℃下经过90天或在50℃下经过30天的样品拿到环境温度并进行分析。这些脂质体乳液的稳定性如下测定。

[0067] 如表1中所示，与缓冲液组合的ECOSURF EH-40使脂质体乳液的贮存期限在35℃下从21天显著延长到超过110天，并且在50℃下从14天显著延长到超过30天。在35℃下90天或在50℃下30天后，对于样品中的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的活性降解进行HPLC分析。HPLC结果显示分别小于10％的活性降解，这指示良好的化学稳定性。

[0068] 用多种商购可得的乙氧基化化合物制备另外的含有杀生物剂的脂质体乳液，并且在35和50℃下的加速贮存条件下测试。对乳液赋予物理稳定性(其足以满足在35℃下90天或在50℃下30天的稳定性要求)的乙氧基化化合物分类为“良好”表现者，并且在表2中列出。赋予物理稳定性但不满足要求的乙氧基化化合物分类为“不足”表现者，并且也在表2中列出。对物理稳定性未显示正面作用的乙氧基化化合物在表3中列出。

[0069] 表2

[0070]

[0071] 表3

[0072]