一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途。该吖啶酰腙类衍生物的结构式为：该吖啶酰腙类衍生物的化学名称为2-呋喃基-9-吖啶酰腙，分子式为C19H13N3O2，相对分子量为315.33。制备该吖啶酰腙类衍生物的方法简便且合成率高，并且该吖啶酰腙类衍生物能够应用在制备抗肿瘤药物中，使制备得的抗肿瘤药物具备有效的预防和抑制肿瘤恶化的作用。

权利要求

1.一种吖啶酰腙类衍生物，其特征在于，所述吖啶酰腙类衍生物的结构式为：所述吖啶酰腙类衍生物的化学名称为：2-呋喃基-9-吖啶酰腙；

所述吖啶酰腙类衍生物的分子式为：C19H13N3O2；

所述吖啶酰腙类衍生物的相对分子量为：315.33。

2.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将9-吖啶苯甲酸加入二氯亚砜中，加热回流5h，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即得化合物9-吖啶甲酰氯(1)；

2)将9-吖啶甲酰氯(1)溶于氯仿中，滴加水合肼，回流反应2-3h后制得9-吖啶甲酰肼(2)；

3)将9-吖啶甲酰肼(2)溶于无水乙醇后加入呋喃甲醛，加热回流1-2h，析出黄色粉末，抽滤后将所述黄色粉末与乙腈重结晶后即得目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙(3)。

3.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物的用途，其特征在于，所述吖啶酰腙类衍生物作为制备抗膀胱癌T24细胞株、胃癌MGC-803细胞、肝癌BEL-7404细胞株或肺癌NCI-H460细胞药物的用途。

说明书

一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法，以及将吖啶酰腙类衍生物用于制备抗肿瘤药物上。

背景技术

[0002] 恶性肿瘤(癌症)是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。近几年的统计数据表明：全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体，其衍生物表现出重要的生物活性，对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为DNA嵌入剂和抗癌先导化合物等应用于新药研究中。人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。腙类化合物是指分子结构中含有腙基(-CONHN＝CH-)官能团的一类化合物，是酰肼与醛或酮发生亲核反应脱水的产物，因其本身具有特殊的生物活性如抗癌、杀菌等，在医药、农药等领域一直是人们广泛关注的对象，因此，研究和开发新型的酰腙类化合物，具有非常广阔的前景和实际意义。

发明内容

[0003] 本发明的一个目的是提供一种吖啶酰腙类衍生物，该吖啶酰腙类衍生物具有抗肿瘤活性。另一个目的是提供一种制备该吖啶酰腙类衍生物的方法，并且该吖啶酰腙类衍生物能够应用在制备抗肿瘤药物中，使制备得的抗肿瘤药物具备有效的预防和抑制肿瘤恶化的作用。

[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途。

[0005] 本发明的吖啶酰腙类衍生物的结构式为：

[0006]

[0007] 该吖啶酰腙类衍生物的化学名称为：2-呋喃基-9-吖啶酰腙；

[0008] 该吖啶酰腙类衍生物的分子式为：C19H13N3O2；

[0009] 该吖啶酰腙类衍生物的相对分子量为：315.33。

[0010] 通过以下方法可以简便可行地制备出该吖啶酰腙类衍生物，其包括如下步骤：

[0011] 1)将9-吖啶苯甲酸加入二氯亚砜中，加热回流5h，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即得化合物9-吖啶甲酰氯(1)；

[0012] 2)将9-吖啶甲酰氯(1)溶于氯仿中，滴加水合肼，回流反应2-3h后制得9-吖啶甲酰肼(2)；

[0013] 3)将9-吖啶甲酰肼(2)溶于无水乙醇后加入呋喃甲醛，加热回流1-2h，析出黄色粉末，抽滤后将所述黄色粉末与乙腈重结晶后即得目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙(3)。

[0014] 该吖啶酰腙类衍生物可以用于制备抗肿瘤药物，比如制成抗肿瘤的注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂中的一种或多种药品。

[0015] 本发明的有益效果：本发明的吖啶酰腙类衍生物以吖啶为母核，合成了目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙，该结构既具有吖啶的母体结构，又含酰腙基活性结构，能够增强其母核本身的抗肿瘤活性，使制备得的吖啶酰腙类衍生物具有很强的抗肿瘤活性。并且本发明的制备方法合成率高，副产品少，能有效应用到制备抗肿瘤药物中，且能对人胃癌细胞、肝癌细胞株、人肺癌细胞、人膀胱癌细胞株等产生很强抑制作用。

附图说明

[0016] 图1为本发明制备所述的吖啶酰腙类衍生物的方法路线示意图；

[0017] 图2为本发明吖啶酰腙类衍生物与其他抗肿瘤药物对肿瘤细胞株的半数有效浓度对比图。

具体实施方式

[0018] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

[0019] 实施例1

[0020] 图1为本发明制备所述吖啶酰腙类衍生物的方法路线示意图。结合图1，本发明吖啶酰腙类衍生物的制备方法包括如下具体步骤：

[0021] 1)将2.23g或10mmol 9-吖啶苯甲酸加入30ml二氯亚砜中，加热回流5h，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即得化合物9-吖啶甲酰氯(1)，其所得产率为100％；

[0022] 2)将2.24g或10mmol化合物9-吖啶甲酰氯(1)溶于30ml无水处理过的氯仿中，滴加3ml水合肼，回流反应2h，冷却去除溶剂后的物质与无水乙醇重结晶得到白色固体，即9-吖啶甲酰肼(2)，其所得产率为80％；

[0023] 3)将0.24g或1mmol 9-吖啶甲酰肼(2)溶于15ml无水乙醇后加入0.1g或1mmol呋喃甲醛，加热回流1h，析出黄色粉末，抽滤后将所述黄色粉末与乙腈重结晶后即得目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙(3)，其所得产率为78％。

[0024] 实施例2

[0025] 图1为本发明制备所述吖啶酰腙类衍生物的方法路线示意图。结合图1，本发明吖啶酰腙类衍生物的制备方法包括如下具体步骤：

[0026] 1)以22g9-吖啶甲酸为原料，300ml SOCl2作为溶剂，混合加热回流5h做酰基化反应，然后减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即得化合物9-吖啶甲酰氯(1)，其所得产率为98.2％；

[0027] 2)将22g9-吖啶甲酰氯(1)溶于300ml氯仿中，滴加30ml水合肼，回流反应3h后制得9-吖啶甲酰肼(2)，其所得产率为85％；

[0028] 3)将2.9g9-吖啶甲酰肼(2)溶于150ml无水乙醇后加入1g呋喃甲醛，加热回流2h，析出黄色粉末，抽滤后将所述黄色粉末与乙腈重结晶后即得目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙(3)，其所得产率为82％。

[0029] 上述实施例1和2制备得的吖啶酰腙类衍生物的结构式为：

[0030]

[0031] 该吖啶酰腙类衍生物的化学名称为2-呋喃基-9-吖啶酰腙，分子式为C19H13N3O2，相对分子量为315.33。经过理化分析仪得到其理化性质为：黄色晶体，FAB-MSm/z：316([M+H]+)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：9.26(s，1H，＝CH)，8.41(br，s，1H，-NH)，8.15～8.20(m，3H，ArH)，7.63(s，2H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，7.40(d，2H，J＝8.40Hz，呋喃环)，6.30(m，1H，呋喃环)，6.26(d，1H，J＝8.40Hz，呋喃环)。

[0032] 实施例3

[0033] 将上述实施例1和2制备得到的吖啶酰腙类衍生物进行体外抗肿瘤活性实验：

[0034] 采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1和2得到的目标产物2-呋喃基-9-吖啶酰腙与膀胱癌T24细胞株、人胃癌MGC-803细胞、肝癌BEL-7404细胞株、肺癌NCI-H460细胞分别作用时间24小时，本发明的吖啶酰腙类衍生物与其他的抗肿瘤药物在相同肿瘤细胞株和相同作用时间的情况下对肿瘤细胞株的半数有效浓度进行对比实验，结果如图2所示。

[0035] 从实施例3的结果可以看出，本发明的吖啶酰腙类衍生物经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性。本发明的2-呋喃基-9-吖啶酰腙可以制成抗肿瘤的注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂中的一种或多种药品。本发明的吖啶酰腙类衍生物及其制备成的药物都能对人胃癌细胞、肝癌细胞株、人肺癌细胞、人膀胱癌细胞株等产生很强抑制作用。从图2的对比数据可得，其对膀胱癌T24细胞株的抑制作用最为明显，治疗膀胱癌效果更好，本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。

[0036] 尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。