比拉斯汀关键中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种比拉斯汀关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法，该方法是2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯在催化剂作用下进行还原羰基反应，后在碱性溶液中发生成环反应、催化剂作用下发生还原反应，得到2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。该方法避免了现有技术中的苛刻条件，且原料易得，操作简单，成本较低，对环境友好，适合工业化生产。

权利要求

1.一种比拉斯汀关键中间体，2-（4-羟乙基）苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法，其特征在于其制备路线如下：其中，X为Cl，R为乙基，

包括以下步骤：

a. 在溶剂中，2-（4-氯乙酰基）苯基-2-甲基丙酸乙酯在催化剂作用下进行还原反应，还原羰基生成2-（4-氯-2-羟乙基）苯基-2-甲基丙酸乙酯；

b. 碱性溶液中，2-（4-氯-2-羟乙基）苯基-2-甲基丙酸乙酯成环反应，得到2-（4-环氧乙烷基）苯基-2-甲基丙酸乙酯；

c.于2L的氢化釜中分别加入2-(4-环氧乙烷基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(425g，

1.8mol)、500mL乙醇溶液、42.5g 5％钯-氧化铝、氢氧化钠(1.1g，27.5mmol) 和22mL 水，搅拌，加入1M氢气压，室温下反应一段时间，待TLC检测反应完成后滤去不溶物，滤液浓缩至干，加入4L乙酸乙酯充分溶解该浓缩物，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩干燥，得到2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或水；所述的催化剂为硼氢化钠或铝氢化锂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中所述的碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃；所述的催化剂为硼氢化钠。

说明书

比拉斯汀关键中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明为药物制备领域，具体涉及一种2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法。

背景技术

[0002] 比拉斯汀(Bilastine)，为西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年在欧盟获得批准，是当年全球批准的15个新分子实体之一。作为第2代抗组胺药物，比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘，较第1代抗组胺药有较低的中枢神经系统镇静作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。

[0003] 比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：

[0004]

[0005] cas：202189-78-4。

[0006] WIPO国际公开文本第WO2009102155中报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：

[0007]

[0008] 该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚苄基丙酮)钯、三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。

[0009] 该反应主要存在以下不足：(1)原料1-甲氧基-1(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚苄基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；(2)该反应需要奇迹严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；(3)反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。

[0010] 综上所述，该路线成本较高，操作困难，污染大，很难实现工业化生产。因此，寻找成本低、操作简便、对环境友好的合成方法在医药领域有非常重要的意义。

发明内容

[0011] 本发明提供了一种制备比拉斯汀重要中间体的制备方法，该方法避免了现有技术中的苛刻条件，且原料易得，操作简单，成本较低，对环境友好，适合工业化生产。

[0012] 为此，本发明采用的技术方案如下：

[0013]

[0014] 其中，X为Cl或Br，R为C1-3烷基，

[0015] 包括以下步骤：

[0016] a.在溶剂中，2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯在催化剂作用下进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；

[0017] b.碱性溶液中，2-(4-卤-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯成环反应，得到2-(4-环丙基)苯基-2-甲基丙酸酯；

[0018] c.2-(4-环丙基)苯基-2-甲基丙酸酯在催化剂作用下发生还原反应，得到2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。

[0019] 进一步的，步骤a中所述的2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯是由2，2-二甲基苯乙酸进行酰化反应后与卤乙酰卤酰化反应得到的，其合成路线如下：

[0020]

[0021] 进一步地，步骤a中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或水；所述的催化剂为硼氢化钠或铝氢化锂；步骤a的反应温度为室温，反应时间为1h-5h。

[0022] 进一步地，步骤b中所述的碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，步骤b的反应温度为室温，反应时间为2h-10h。

[0023] 进一步地，步骤c中所述的催化剂为钯和氧化铝的组合物；步骤c是在一定的压力条件下进行还原反应，反应温度为室温，反应时间为8-14h。

[0024] 优选地，所述的卤乙酰卤为氯氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰溴或溴乙酰溴。

[0025] 进一步优选地，步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃；所述的催化剂为硼氢化钠；所述的还原反应时间为2h；步骤b中所述的碱性溶液为氢氧化钠；步骤c中所述的还原剂为5％钯-氧化铝；所述的压力条件为1M氢气压；所述的还原反应时间为12h。

具体实施方式

[0026] 下面以具体的实施例对本发明的内容作进一步详细地说明，但本发明的保护范围不限于此。

[0027] 实施例1：2，2-二甲基苯乙酸乙酯的合成

[0028] 于10L的反应烧瓶中加入2，2-二甲基苯乙酸(500g，3.1mol)，2.5L二氯甲烷溶液，室温下搅拌，加入氯化亚砜(750g，6.3mol)，升温至体系回流状态下反应15h，再缓慢滴加400mL无水乙醇后搅拌一段时间，待TLC检测反应完成后用NaOH溶液调节pH值至9-10，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤2次，饱和氯化钠洗涤2次后浓缩干燥，得到2，2-二甲基苯乙酸乙酯(560g，96％)。

[0029] 实施例2：2-(4-氯乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0030] 于5L的反应烧瓶中，加入2，2-二甲基苯乙酸乙酯(542g，2.8mol)，2L二氯甲烷溶液，搅拌，加入无水三氯化铝(600g，4.5mol)，再滴加含氯乙酰氯(318.6g，2.8mol)的500mL二氯甲烷混合液，后反应一段时间，待TLC检测反应完成后停止反应，分出有机层，对有机层分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，后浓缩干燥，得到2-(4-氯乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(660g，87％)。

[0031] 实施例3：2-(4-溴乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0032] 按照实施例2的操作，用溴乙酰溴替换实施例2中的氯乙酰氯，得到2-(4-溴乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(黄色液体，86％)。

[0033] 实施例4：2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0034] 于5L的反应烧瓶中加入2-(4-氯乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(656g，2.4mol)，3L四氢呋喃溶液溶液，室温下搅拌，分批次加入硼氢化钠(185g，4.9mol)后反应一段时间，待TLC检测反应完成后停止反应。浓缩至干，加入适量乙酸乙酯和水，搅拌，分出有机层，对有机层分别用水、饱和氯化钠分别洗涤，浓缩干燥，得到2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(615g，93％)。

[0035] 实施例5：2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0036] 按照实施例4的操作，用铝氢化锂替换实施例4中的硼氢化钠，得到2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(黄色液体，89％)。

[0037] 实施例6：2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0038] 按照实施例4的操作，用甲醇溶液替换实施例4中的四氢呋喃溶液，得到2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(黄色液体，87％)。

[0039] 实施例7：2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成

[0040] 按照实施例4的操作，用水替换实施例4中的四氢呋喃溶液，得到2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯(黄色液体，80％)。

[0041] 实施例8：2-(4-氯-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成