一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，具体为将1-硝基-2-芳基乙烯衍生物、磷试剂、促进剂乙酸锰和催化剂乙酸铜溶于溶剂中，于20~100℃下反应，获得（E）-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物；本发明使用1-硝基-2-芳基乙烯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；本发明方法避免使用贵金属试剂和其他添加剂；同时，合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高，适合于规模化生产。

权利要求

1.一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-硝基-2-芳基乙烯衍生物、磷试剂、促进剂三乙酸锰和催化剂乙酸铜溶于溶剂中，于20～100℃下反应，获得（E）-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物；

所述1-硝基-2-芳基乙烯衍生物如下列化学结构通式所示：；

其中R1、R2和R3的选择采取以下方案之一：

(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2和R3都为氢；

(2) R2为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R3都为氢；

(3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R2都为氢；

所述磷试剂如下列结构通式所示：

；其中R4为以下基团中的一种：

 ；

所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种；

所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示：。

2.根据权利要求1所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述

1-硝基-2-芳基乙烯衍生物选自1-硝基-2-苯乙烯、1-硝基-2-（4-甲基苯基）乙烯、1-硝基-

2-（2-甲氧基苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-甲氧基苯基）乙烯、

1-硝基-2-（2-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氟苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-溴苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-溴苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-硝基苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-硝基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-硝基苯基）乙烯、1-硝基-

2-（4-甲酸甲酯基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氰基苯基）乙烯中的一种。

3.根据权利要求1所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。

4.根据权利要求1所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，1-硝基-2-芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶三乙酸锰∶乙酸铜为1∶（1～2）∶（1～3）∶0.05。

5.根据权利要求4所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，1-硝基-2-芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶三乙酸锰∶乙酸铜为1∶1∶1.5∶0.05。

6.根据权利要求1所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。

说明书

一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种膦酸酯衍生物的制备方法，具体涉及一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，属于有机化合物的制备技术领域。

背景技术

[0002] 烯基膦酸酯是合成a-氨基膦酸酯和a-氨基膦酸的重要原料。a-氨基膦酸的结构类似于a-氨基酸，它们是a-氨基酸的拮抗剂，它们与氨基酸竞争作用位点，故具有广泛的生理活性如抗菌、抗病毒、抗癌、止痛、调节血压、调节植物生长等作用，故可以作为抗菌剂、抗癌药物、医药和农药使用。含有芳基的乙烯基膦酸酯可以得到氨基芳乙基膦酸，氨基芳乙基膦酸用途广泛：1-氨基-2-芳乙基膦酸是荞麦病及花青素合成的抑制剂；1-氨基-2-苯乙基膦酸是苯丙氨酰基-t-RNA合成的抑制剂、亮氨酸氨基肽酶抑制剂、氨基酸代谢酶的抑制剂和肌肉丙酮酸酶的抑制剂；1-氨基-2-（4-羟基苯基）乙基膦酸是天然的a-氨基膦酸，具有降血压作用；1-氨基-2-（3，4-二羟基苯基）乙基膦酸是大脑神经递质多巴胺的类似物，它可以用于合成络氨酸酶。

[0003] 现有技术中，主要有三种方法可以合成芳基乙烯基膦酸酯：

[0004] 1、在铑和镐催化剂存在下，将炔烃与磷酸酯反应得到目标产物（参见：Chunbo Lai, Chanjuan Xi, Chao Chen, Mingming Ma and Xiaoyin Hong, Chem. Commun., 2003, 2736–2737）；该方法使用贵金属试剂，对底物适用范围窄；该反应方程式如下：

[0005]

[0006] 2、在钯催化剂存在下，将烯基硼酸酯与三烷基亚磷酸酯反应得到目标产物（参见：George W. Kabalka, Sankar K. Guchhait, Org. Lett., 2003, 5(5), 729）；该方法使用贵金属试剂，对底物适用范围窄；该反应方程式如下：

[0007]

[0008] 3、在镍/锌催化剂存在下，将卤代芳基乙烯与二烷基亚磷酸酯反应得到目标产物（参见：Liu Liu, Ye Lv, Yile Wu, Xiang Gao, Zhiping Zeng, Yuxing Gao, Guo Tang, Yufen Zhao, RSC Adv., 2014, 4, 2322–2326）；该方法中，卤代芳基乙烯难以制备，反应困难，并且需要加入有机配体，增加副反应；该反应方程式如下：

[0009]

[0010] 芳基乙烯基膦酸酯很有用，但是现有制备方法存在成本高、底物适用范围窄、操作困难的缺点。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、成本低、符合绿色化学要求的合成方法制备得到芳基乙烯基膦酸酯非常重要。

发明内容

[0011] 本发明的发明目的是提供一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法。

[0012] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将1-硝基-2-芳基乙烯衍生物、磷试剂、促进剂乙酸锰和催化剂乙酸铜溶于溶剂中，于20～100℃下反应，获得（E）-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物；

[0013] 所述1-硝基-2-芳基乙烯衍生物如下列化学结构通式所示：

[0014] ；

[0015] 其中R1、R2和R3的选择采取以下方案之一：

[0016] (1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2和R3都为氢；

[0017] (2) R2为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R3都为氢；

[0018] (3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R2都为氢；

[0019] 所述磷试剂如下列结构通式所示：

[0020] ；其中R4为以下基团中的一种：

[0021] ；

[0022] 所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种；

[0023] 所述(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示：

[0024] 。

[0025] 优选的技术方案中，所述1-硝基-2-芳基乙烯衍生物选自1-硝基-2-苯乙烯、1-硝基-2-（4-甲基苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-甲氧基苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-甲氧基苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氯苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氟苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-溴苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-溴苯基）乙烯、1-硝基-2-（2-硝基苯基）乙烯、1-硝基-2-（3-硝基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-硝基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-甲酸甲酯基苯基）乙烯、1-硝基-2-（4-氰基苯基）乙烯中的一种。

[0026] 上述技术方案中，按摩尔比，1-硝基-2-芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶乙酸锰∶乙酸铜为1∶（1～2）∶（1～3）∶0.05；优选为1∶1∶1.5∶0.05。

[0027] 本发明在制备(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物时，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束；反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。

[0028] 上述技术方案的反应过程可表示为：

[0029]

[0030] 由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

[0031] 1. 本发明使用1-硝基-2-芳基乙烯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；由此得到的产物(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。

[0032] 2. 本发明以1-硝基-2-芳基乙烯衍生物、亚磷酸酯为原料，在促进剂乙酸锰、催化剂乙酸铜的作用下得到了不含硝基的(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物，具有意想不到性。

[0033] 3. 本发明无需使用贵金属试剂和其他添加剂，原料利用率高，产物收率高，几乎没有副产物，有利于反应结束后的提纯。

[0034] 4. 本发明公开的制备方法底物适用范围广，对于多种1-硝基-2-芳基乙烯衍生物都有高的收率，有利于合成各种取代基产物，拓展了(E)-2-芳基乙烯基膦酸酯的应用。

[0035] 5．本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，反应过程稳定可控，催化效率高，大大减少了试剂的用量和反应废物的产生与排放，产物收率高，适合于规模生产。

具体实施方式

[0036] 下面结合实施例对本发明作进一步描述：

[0037] 实施例一（：E）-2-苯乙烯基膦酸甲酯的合成

[0038] 以1-硝基-2-苯乙烯、二甲基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下：

[0039] 在反应瓶中加入1-硝基-2-苯乙烯0.073 克（0.5 mmol）、二甲基亚磷酸酯 0.057 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.135克（0.5 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率63%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.69 – 7.32 (m, 6H), 6.20 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 6H)。

[0040] 实施例二（：E）-2-苯乙烯基膦酸乙酯的合成

[0041] 以1-硝基-2-苯乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：在反应瓶中加入1-硝基-2-苯乙烯0.073 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.68 – 7.35 (m, 6H), 
6.19 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。

[0042] 以（E）-2-苯乙烯基膦酸乙酯作为原料合成1-氨基-2-苯乙基膦酸，其反应步骤如下：

[0043] （1）在反应瓶中加入（E）-2-苯乙烯基膦酸乙酯(0.24 g, 1 mmol) ，氨水(0.35 g, 10 mmol)，溴化亚铜(0.014 g, 0.1 mmol) 和15mL 乙腈，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0044] （2）反应液浓缩除去部分溶剂，加入3mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩。在浓缩物中加入10mL乙腈，2mL水和2mL盐酸，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0045] （3）反应液浓缩除去部分溶剂，经冷冻-干燥得到目标产物(产率65%)。

[0046] 1-氨基-2-苯乙基膦酸分析数据：1H NMR (300 MHz, D2O): δ7.20-7.40 (m, 5H), 3.51-3.65 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H)。

[0047] 实施例三（：E）-2-苯乙烯基膦酸异丙酯的合成

[0048] 以1-硝基-2-苯乙烯、亚磷酸二异丙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0049] 在反应瓶中加入1-硝基-2-苯乙烯0.073 克（0.5 mmol）、亚磷酸二异丙酯0.12 克（0.75 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.70 – 7.40 (m, 6H), 6.21 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 1.27 (m, 12H)。

[0050] 实施例四（：E）-2-苯乙烯基膦酸苯酯的合成

[0051] 以1-硝基-2-苯乙烯、亚磷酸二苯酯作为原料，其反应步骤如下：

[0052] 在反应瓶中加入1-硝基-2-苯乙烯0.073 克（0.5 mmol）、亚磷酸二苯酯0.12 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率72%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.70 – 7.20 (m, 16H), 6.16 (t, J = 17.6 Hz, 1H)。

[0053] 实施例五（：E）-2-苯乙烯基膦酸苄酯的合成

[0054] 以1-硝基-2-苯乙烯、亚磷酸二苄酯作为原料，其反应步骤如下：

[0055] 在反应瓶中加入1-硝基-2-苯乙烯0.073 克（0.5 mmol）、亚磷酸二苄酯0.26 克（1 mmol）、乙酸锰0.27克（1 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率72%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.75 – 
7.15 (m, 16H), 6.18 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.99–5.12 (m, 4H)。

[0056] 实施例六（：E）-2-（4-甲基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0057] 以1-硝基-2-（4-甲基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0058] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-甲基苯基）乙烯0.081 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.14 克（1 mmol）、乙酸锰0.33克（1.25 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙醇，70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油1
醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下：H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 22.6, 17.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 17.8 Hz, 1H), 4.54 – 3.64 (m, 4H), 2.33 (s, 
3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0059] 实施例七（：E）-2-（4-甲氧基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0060] 以1-硝基-2-（4-甲氧基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0061] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-甲氧基苯基）乙烯0.091 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.14 克（1 mmol）、乙酸锰0.40克（1.5 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 22.8, 17.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 – 3.90 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。

[0062] 实施例八（：E）-2-（3-甲氧基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0063] 以1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0064] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）乙烯0.091 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙酸，30℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离1
(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率91%）。产物的分析数据如下：H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.49 (dd, J = 22.1, 17.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 
7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 17.4 Hz, 1H), 4.28 – 3.97 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 
6H)。

[0065] 实施例九（：E）-2-（2-甲氧基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0066] 以1-硝基-2-（2-甲氧基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0067] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（2-甲氧基苯基）乙烯0.091 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升丙酸，20℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.74 – 7.57 (m, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 1H), 7.12 – 6.94 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 19.2, 17.8 Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0068] 实施例十（：E）-2-（4-氯苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0069] 以1-硝基-2-（4-氯苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0070] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-氯苯基）乙烯0.092 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，40℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 – 7.31 (m, 3H), 6.64 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.10 – 3.95 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0071] 实施例十一（：E）-2-（4-氟苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0072] 以1-硝基-2-（4-氟苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0073] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-氟苯基）乙烯0.083 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升氯仿，30℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率79%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.79 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 22.7, 17.6 Hz, 
1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 
1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0074] 以（E）-2-(4-氟苯基)乙烯基膦酸乙酯作为原料合成1-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸，其反应步骤如下：

[0075] （1）在反应瓶中加入（E）-2-(4-氟苯基)乙烯基膦酸乙酯(0.26 g, 1 mmol) ，氨水(0.35 g, 10 mmol)，溴化亚铜(0.014 g, 0.1 mmol) 和15mL 乙腈，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0076] （2）反应液浓缩除去部分溶剂，加入3mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩。在浓缩物中加入10mL乙腈，2mL水和2mL盐酸，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0077] （3）反应液浓缩除去部分溶剂，经冷冻-干燥得到目标产物(产率70%)。

[0078] 1-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸分析数据：1H NMR (300 MHz, D2O): δ7.10-7.50 (m, 4H), 3.49-3.64 (m, 1H), 3.18-3.40 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H)。

[0079] 实施例十二（：E）-2-（4-溴苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0080] 以1-硝基-2-（4-溴苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0081] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-溴苯基）乙烯0.12 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升
1,2-二氯乙烷，80℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.65 (dd, J = 21.4, 8.5 Hz, 4H), 7.36 (dd, J = 22.6, 
17.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 4.11 – 3.93 (m, 4H), 1.26 (t, J = 
7.0 Hz, 6H)。

[0082] 实施例十三（：E）-2-（3-氯苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0083] 以1-硝基-2-（3-氯苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0084] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（3-氯苯基）乙烯0.092 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲苯，90℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.30 (m, 3H), 
6.73 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 4.19 – 3.76 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0085] 实施例十四（：E）-2-（2-氯苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0086] 以1-硝基-2-（2-氯苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0087] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（2-氯苯基）乙烯0.092 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲醇，40℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.95 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 22.9, 17.5 Hz, 
1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.73 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 
4.00-4.11 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0088] 实施例十五（：E）-2-（2-溴苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0089] 以1-硝基-2-（2-溴苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0090] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（2-溴苯基）乙烯0.12 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙腈，80℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 
6.68 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0091] 实施例十六（：E）-2-（4-硝基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0092] 以1-硝基-2-（4-硝基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0093] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-硝基苯基）乙烯0.097 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升丙酸，50℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率70%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 22.5, 17.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0094] 实施例十七（：E）-2-（2-硝基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0095] 以1-硝基-2-（2-硝基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0096] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（2-硝基苯基）乙烯0.097 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙酸，20℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率73%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 – 7.60 (m, 2H), 6.65 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 
4.00-4.11 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0097] 实施例十八（：E）-2-（3-硝基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0098] 以1-硝基-2-（3-硝基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0099] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（3-硝基苯基）乙烯0.097 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲苯，80℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率74%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 22.7, 7.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 22.6, 17.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 
4.16 – 3.94 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0100] 实施例十九（：E）-2-（4-甲酯基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0101] 以1-硝基-2-（4-甲酯基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0102] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-甲酯基苯基）乙烯0.101 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升氯仿，50℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 22.5, 17.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0103] 实施例二十（：E）-2-（4-氰基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0104] 以1-硝基-2-（4-氰基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0105] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-氰基苯基）乙烯0.087 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升甲苯，100℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率76%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 22.5, 17.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。

[0106] 实施例二十一（：E）-2-（4-羟基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0107] 以1-硝基-2-（4-羟基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0108] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（4-羟基苯基）乙烯0.083 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 22.8, 17.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 – 3.90 (m, 4H), 
1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

[0109] 以（E）-2-(4-羟基苯基)乙烯基膦酸乙酯作为原料制备1-氨基-2-（4-羟基苯基）乙基膦酸，其反应步骤如下：

[0110] （1）在反应瓶中加入（E）-2-(4-羟基苯基)乙烯基膦酸乙酯(0.26 g, 1 mmol) ，氨水(0.35 g, 10 mmol)，溴化亚铜(0.014 g, 0.1 mmol) 和15mL 乙腈，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0111] （2）反应液浓缩除去部分溶剂，加入3mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩。在浓缩物中加入10mL乙腈，2mL水和2mL盐酸，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；

[0112] （3）反应液浓缩除去部分溶剂，经冷冻-干燥得到目标产物(产率63%)。

[0113] 1-氨基-2-（4-羟基苯基）乙基膦酸分析数据：1H NMR (300 MHz, D2O): δ6.60-7.20 (m, 4H), 3.50-3.66 (m, 1H), 3.21-3.38 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H)。

[0114] 实施例二十二（：E）-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯基膦酸乙酯的合成

[0115] 以1-硝基-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：

[0116] 在反应瓶中加入1-硝基-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯0.091 克（0.5 mmol）、亚磷酸二乙酯0.069 克（0.5 mmol）、乙酸锰0.20克（0.75 mmol）、乙酸铜0.005克（0.025 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR