一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：用溴代试剂与2-丙酮基-3-甲氧基哌啶进行取代反应生成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶，然后2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶再和氯甲酸乙酯反应合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯。本发明中使用溴代试剂，活性较好，且选择性较好，在中等极性溶剂就可以进行取代反应，大大降低了反应的难度，提高了反应收率；且溴代试剂对环境友好，不会造成环境污染，廉价易得，能够大大降低成本。

权利要求

1.一种2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：①2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的制备：2-丙酮基-3-甲氧基哌啶用中等极性溶剂溶解，降温到-15℃～0℃，然后滴加溴代试剂，所述2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1～1.05；溴化结束后过滤，减压蒸掉溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶；

②2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备：将2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶用氯仿溶解，再加碳酸氢钠和水搅拌均匀；然后滴加含有氯甲酸乙酯的氯仿溶液，用薄层色谱检测至反应原料消失即停止反应，反应温度为0℃～25℃；分层，分取下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液再洗一遍有机相，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯；所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2，所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.5；

步骤①中所述的溴代试剂为三溴异氰尿酸、二溴异氰尿酸或二溴海因；

步骤①中所述的中等极性溶剂为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮。

2.根据权利要求1所述的2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤①的溴化温度为-10℃～0℃。

3.根据权利要求2所述的2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤①的溴化温度为-5℃～0℃。

4.根据权利要求1所述的2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤①中所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1。

5.根据权利要求1所述的2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤①中所述的中等极性溶剂为丙酮。

6.根据权利要求1所述的2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤②中的反应温度为0℃～5℃。

说明书

一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

[0002] 常山酮(Halofuginone)是从药用植物常山中提取出来的一种生物碱，又名卤夫酮、海乐福精，是一种广谱高效杀虫药，对球虫子孢子、第1代裂殖体和第2代裂殖体均有明显抑杀作用，它对球虫生活周期的作用范围较大，使早期病变不继续发展，保持肠道正常吸收机能，从而对动物增重起良好的保证作用，因而在抗球虫效果上具有绝对的优势。

[0003] 常山酮与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性；且由于常山酮的较强杀虫作用，使其不易产生抗药性，药效稳定不易减弱，药效作用不可逆。同时常山酮在组织中代谢很快，并随粪便排出体外，肉品中几乎没有药物残留，安全性较好，毒性小。与其它抗球虫剂相比，常山酮具有独到的优势。

[0004] 常山酮具有如下结构：

[0005]

[0006] 合成常山酮有两个关键中间体，其中一个，6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，结构如下：

[0007]

[0008] 另一个中间体2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，结构如下：

[0009]

[0010] 美国专利US2775597公开了2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的合成方法：(1)将2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(式四)加到含溴化氢的乙酸溶液中，然后滴加含溴的乙酸溶液，在室温反应2小时候后减压旋转蒸干溶剂，得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶(式五)，(2)用氯仿溶解2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶，分2次加饱和碳酸氢钠和氯甲酸乙酯，在0℃反应，(3)氯仿层用盐酸清洗，干燥即得2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(式三)。具体反应如下：

[0011]

[0012] 现有技术存在以下缺点：由于溴素的活性较低，以及选择性较差，取代氢需要较高的温度，而且要在极性很强的溶剂中才有理想的收率；溴素有毒，且挥发性极强，对皮肤，粘膜等有极强刺激和腐蚀，对环境很不友好，不利于大规模的生产。

发明内容

[0013] 有鉴于此，有必要针对上述的问题，提供一种改进的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法。

[0014] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0015] 一种2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

[0016] ①2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的制备：2-丙酮基-3-甲氧基哌啶用中等极性溶剂溶解，降温到-15℃～0℃，然后滴加溴代试剂，所述2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1～1.05；溴化结束后过滤，减压蒸掉溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶；

[0017] ②2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备：将2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶用氯仿溶解，再加碳酸氢钠和水搅拌均匀；然后滴加含有氯甲酸乙酯的氯仿溶液用，用薄层色谱检测至反应原料消失即停止(反应)，反应温度为0℃～25℃；分层，分取下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液再洗一遍有机相，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯；所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2，所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.5。

[0018] 优选地，步骤①中所述的溴代试剂为三溴异氰尿酸、二溴异氰尿酸或二溴海因。

[0019] 优选地，步骤①的溴化温度为-10℃～0℃。

[0020] 更优选地，步骤①的溴化温度为-5℃～0℃。

[0021] 优选地，步骤①中所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶与溴元素的摩尔比1:1。

[0022] 优选地，步骤①中所述的中等极性溶剂为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮。

[0023] 更优选地，步骤①中所述的中等极性溶剂为丙酮。

[0024] 优选地，步骤②中的反应温度为0℃～5℃。

[0025] 与现有技术相比，本发明2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制备方法，具有明显的有益效果：

[0026] 1)现有技术使用的是溴素进行取代反应，由于溴素的活性较低，以及选择性较差，取代氢需要较高的温度，而且要在极性很强的溶剂中才有理想的收率；本发明中使用溴代试剂，活性较好，且选择性好，在中等极性溶剂就可以进行取代反应，大大降低了反应的难度，提高了反应收率。

[0027] 2)溴代试剂比溴素氧化性较强，在较高温度下会氧化哌啶环，不利于溴化取代反应的进行，因此本发明中溴化时的温度不宜太高；但是如果温度太低，溴代试剂会在溶剂中析出，很难溶解，反应也变缓慢甚至基本上不发生溴化取代反应，因此本发明中溴化取代时的温度为-15℃～0℃。

[0028] 3)本发明中所用到的溴代试剂对环境友好，不会造成环境污染；而且溴代试剂廉价易得，能够大大降低成本。

具体实施方式

[0029] 为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例作进一步说明。如无特别说明，以下实施例中所采用的各种原料均来源于市售。所采用的方法均为常规技术手段。

[0030] 本发明用溴代试剂与2-丙酮基-3-甲氧基哌啶进行取代反应生成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶，然后2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶再和氯甲酸乙酯反应合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯。

[0031] 本发明中使用的溴代试剂为三溴异氰尿酸(式六)、二溴异氰尿酸(式七)或二溴海因(式八)，具体结构式如下：

[0032]

[0033] 三溴异氰尿酸与2-丙酮基-3-甲氧基哌啶合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的路线如下：

[0034]

[0035] 二溴异氰尿酸与2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的路线如下：

[0036]

[0037] 二溴海因与2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的路线如下：

[0038]

[0039] 2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶与氯甲酸乙酯合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的路线如下：

[0040]

[0041] 实例1

[0042] ①3.42克(0.02摩尔)的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶解在80毫升的丙酮中，然后降温到0℃～-5℃，再将溶有2.56克(0.007摩尔)三溴异氰尿酸的80毫升丙酮溶液用30分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续搅拌10分钟，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，过滤，除去尿酸，然后减压蒸掉丙酮，柱层析(硅胶柱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1)得到产品2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶4.3克，GC含量98.8％，收率86％。

[0043] ②取5克(0.02摩尔)的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶加50毫升氯仿，1.7克的碳酸氢钠，50毫升水搅拌均匀，然后降温到0℃，将含有2.39克(0.022摩尔)氯甲酸乙酯的50毫升氯仿溶液用1个小时滴加进去，滴加结束后继续搅拌2个小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，分层，分取下层有机相，将有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液50毫升洗一遍，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析(硅胶柱，洗脱液中正己烷与乙酸乙酯的体积比为2.5:1)得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯6.12克，经GC分析含量97.3％，收率95％。

[0044] 实施例2

[0045] ①取3.42克(0.02摩尔)的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶解在80毫升的丙酮中，然后降温到-5℃～-10℃，再将溶有2.56克(0.007摩尔)三溴异氰尿酸的80毫升丙酮溶液用30分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续搅拌3个小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，过滤，除去尿酸，然后减压蒸掉丙酮，柱层析得到产品3.7克，GC含量98.0％，收率74％。

[0046] ②取5克(0.02摩尔)的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶加50毫升氯仿，1.7克的碳酸氢钠，50毫升水搅拌均匀，然后降温到0℃，将含有2.39克(0.022摩尔)氯甲酸乙酯的50毫升氯仿溶液用1个小时滴加进去，滴加结束后继续搅拌2个小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，分层，分取下层有机相，将有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液50毫升洗一遍，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物6.12克，经GC分析含量97.3％，收率95％。

[0047] 实施例3

[0048] ①取3.42克(0.02摩尔)的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶解在80毫升的乙醇中，然后降温到-5℃～0℃，再将溶有2.87克(0.01摩尔)二溴异氰尿酸的60毫升乙醇溶液用30分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续搅拌3小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，过滤，除去尿酸，然后减压蒸掉乙醇，柱层析得到产品3.8克，GC含量98.7％，收率76％。

[0049] ②取5克(0.02摩尔)的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶加50毫升氯仿，1.7克的碳酸氢钠，50毫升水搅拌均匀，然后降温到0℃，将含有2.39克(0.022摩尔)氯甲酸乙酯的50毫升氯仿溶液用1个小时滴加进去，滴加结束后继续搅拌2个小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，分层，分取下层有机相，将有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液50毫升洗一遍，弃去上层水相，下层有机相减压蒸干溶剂，柱层析得到目标化合物6.12克，经GC分析含量97.3％，收率95％。

[0050] 实施例4

[0051] ①取3.42克(0.02摩尔)的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶解在80毫升的四氢呋喃中，然后降温到-15℃～-10℃，再将溶有2.87克(0.01摩尔)二溴异氰尿酸的80毫升四氢呋喃中，用40分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续搅拌2小时，薄层色谱检测反应原料消失，停止反应，过滤，除去尿酸，然后减压蒸掉四氢呋喃，柱层析得到产品3.0克，GC含量98.7％，收率60％。