用于保肝治疗的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种用于治疗肝病、解毒保肝的药物组合物，所述组合物的有效成分为甜菜碱和水飞蓟素，二者重量比为200:7‑14，并辅以适量的辅料。本发明的药物组合物中，甜菜碱具有抗脂肪肝、降压、抗肿瘤等作用，水飞蓟素能稳定肝细胞膜，维持肝细胞的完整性，使毒素无法穿透细胞膜破坏肝脏，并能加速合成肝脏细胞的DNA，可预防肝硬化、脂肪肝等症。本发明将甜菜碱与水飞蓟素组合制剂，经试验证明，可治疗肝病，具有解毒保肝作用，且效果优于现有技术。

权利要求

1.用于保肝治疗的药物组合物，其特征在于，所述组合物的有效成分为甜菜碱和水飞蓟素，二者重量比为200:7-14，并辅以适量的辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中甜菜碱和水飞蓟素的重量比为100:5-6。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中甜菜碱和水飞蓟素的重量比为20:1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括但不限于蔗糖、微粉硅胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、果冻粉、柠檬酸、山梨酸钾、脱脂奶粉、香精、色素、砂糖。

5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为散剂、丸剂或胶体制剂。

6.权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将甜菜碱、水飞蓟素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素混合，加入适量水，搅拌，制成丸剂。

7.权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合，制成糖粉，然后边搅拌边向50-60℃水中加入糖粉，升温至85-95℃，加入预先用水溶解的脱脂奶粉，沸腾后5-10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热，待温度降至60-75℃，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精，趁热用100目滤网过滤，冷却后得胶体制剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合，制成糖粉，然后边搅拌边向60℃水中加入糖粉，升温至90℃，加入预先用水溶解的脱脂奶粉，沸腾后10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热，待温度降至75℃，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精，趁热用100目滤网过滤，冷却后得胶体制剂。

9.权利要求1-5任一项所述药物组合物在制备治疗肝病、解毒保肝药物中的应用。

说明书

用于保肝治疗的药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物组合物制备领域，具体地说，涉及一种用于保肝治疗的药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 甜菜碱，分子式为C5H11NO2，是一种碱性物质，可从天然植物的根、茎、叶及果实中提取或采用三甲胺和氯乙酸为原料化学合成。甜菜碱具有维持细胞渗透压，抗肿瘤，降血压，抗消化性溃疡及胃肠功能障碍，治疗肝脏疾病等功能。

[0003] 水飞蓟素，分子式为C25H22O10，为类黄酮联合体，从菊科草本植物水飞蓟果实及种子中提取。水飞蓟素具有对脂肪氧合酶、过氧化酶的抑制作用。临床上用于肝中毒，肝功能障碍治疗，抗辐射及降血脂作用。

[0004] 急性肝炎一般不用抗病毒治疗。仅在急性丙型肝炎时提倡早期应用干扰素防止慢性化，而慢性病毒性肝炎需要抗病毒治疗。抗病毒治疗所用药物包括：

[0005] ①干扰素：重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。隔天肌注，连续6个月，仅30～50％患者获得较持久的效果。丙型肝炎的首选药物为干扰素，可与利巴韦林联合应用。

[0006] ②拉米夫定：是一种合成的二脱氧胞嘧啶核甘类药物，具有抗HBV的作用。口服拉米夫定，血清HBV-DNA水平可明显下降，服药12周HBV-DNA转阴率达90％以上。长期用药可降低ALT，改善肝脏炎症，但HBeAg阴转率仅16～18％，治疗6个月以上，可发生HBV变异，但仍可继续服用本药，副作用轻可继续服用1～4年。

[0007] ③泛昔洛韦：是一种鸟苷类药物，它的半衰期长，在细胞内浓度高，可以抑制HBV-DNA的复制。本药副作用轻，可与拉米夫定干扰素等合用提高疗效。

[0008] ④其他抗病药物：如阿昔洛韦、阿德福韦、膦甲酸钠等均有一定抑制HBV的效果。

[0009] 肝病治疗中常用的免疫调节剂包括：

[0010] ①胸腺素α1(日达仙)，具有双向免疫调节作用，可重建原发、继发性免疫缺陷患者的免疫功能。

[0011] ②胸腺素，参与机体细胞发生免疫反应，诱导T淋巴细胞的分化成熟，放大T细胞对抗原的反应，调节T细胞各亚群的平衡。

[0012] ③免疫核糖核酸，在体内能诱生干扰素从而增强机体免疫功能。

[0013] 常见的护肝药物主要包括：

[0014] ①促肝细胞生长素，促进肝细胞再生，对肝细胞损伤有保护作用，并能调节机体免疫功能和抗纤维化作用。

[0015] ③甘草酸二铵(甘利欣)，具有较强的抗炎，保护细胞膜及改善肝功能的作用，适用于伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。

[0016] ④腺苷蛋氨酸(思美泰)，补充外源性的腺苷蛋氨酸，具有促进黄疸消退和肝功能恢复的作用。

发明内容

[0017] 本发明的目的是提供一种用于治疗肝病、解毒保肝的药物组合物及其制备方法，特别是用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物及其制备方法。

[0018] 为了实现本发明目的，本发明的一种用于保肝治疗的药物组合物，所述组合物的有效成分为甜菜碱和水飞蓟素，二者重量比为200:7-14(优选二者重量比为100:5-6，更优选二者重量比为20:1)，并辅以适量的辅料。所述辅料包括但不限于蔗糖、微粉硅胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、果冻粉、柠檬酸、山梨酸钾、脱脂奶粉、香精、色素、砂糖等。

[0019] 本发明的药物组合物为散剂、粉剂、丸剂或胶体制剂等剂型。

[0020] 前述药物组合物的制备方法为：将甜菜碱、水飞蓟素、蔗糖和/或微粉硅胶粉碎后混合，制粒。

[0021] 前述药物组合物的制备方法为：将甜菜碱、水飞蓟素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素混合，加入适量水，搅拌，制成丸剂。

[0022] 前述药物组合物的制备方法为：将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合，制成糖粉，然后边搅拌边向50-60℃水中加入糖粉，升温至85-95℃，加入预先用水溶解的脱脂奶粉，沸腾后5-10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热，待温度降至60-75℃，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精，趁热用100目滤网过滤，冷却后得胶体制剂。

[0023] 优选地，前述药物组合物的制备方法为：将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合，制成糖粉，然后边搅拌边向60℃水中加入糖粉，升温至90℃，加入预先用水溶解的脱脂奶粉，沸腾后10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热，待温度降至75℃，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精，趁热用100目滤网过滤，冷却后得胶体制剂。

[0024] 本发明还提供所述药物组合物在制备治疗肝病、解毒保肝药物中的应用。

[0025] 本发明具有以下优点：

[0026] 甜菜碱能有效地防止高脂肪饮食所诱导的非酒精性脂肪肝，改善肝功能，其机制可能与抑制HMGB1/TLR4信号传导通路有关。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征的临床综合征，目前临床尚无完全有效的药物治疗。甜菜碱可促进含硫氨基酸的代谢，可以保护肝脏活性。通过研究甜菜碱作用机制，发现其具有防止酒精性肝损伤进展及治疗的潜力。实验表明，将大鼠用液体乙醇喂食6周，升高大鼠体内血清甘油三酯和TNF-α水平，谷丙转氨酶和谷草转氨酶活动性，以及肝脏脂质堆积。肝脏氧自由基的清除能力降低，CD14、TNF-α、COX-2和iNOS的mRNA表达被显著诱导。这些由乙醇引起的变化能够被甜菜碱有效地抑制。酒精喂养大鼠的肝S-腺苷甲硫氨酸、半胱氨酸和谷胱甘肽的水平显著减少，给予甜菜碱，这些指标显著增加。揭示其潜在的酒精性肝病的治疗价值。甜菜碱对酒精性肝损伤的保护作用可能是通过改善受损的含硫氨基酸代谢的抗氧化功能引起。

[0027] 水飞蓟素是存在于苦蓟萃取物中主要的活性成分，包括水飞蓟宾(Silybin)、异水飞蓟宾(Isosilybin)、水飞蓟亭(Silychristin)和水飞蓟宁(Silydianin)等四种同分异构体，其中水飞蓟宾含量为50～70％。水飞蓟素通过阻碍有害毒素进入，并帮助从肝细胞去除这些物质从而保护肝脏细胞、稳定肝细胞膜，并具有使受损肝细胞再生的功能。与其他生物类黄酮一样，水飞蓟具有强力抗氧化作用，可保护肝细胞免受自由基破坏，其功效远胜于维生素E。另外，水飞蓟素能够促进蛋白质合成和抗肝纤维化。目前，国际上用水飞蓟素可有效治疗酒精引起的肝纤维化；对酒精性脂肪肝的疗效可达70％；对酒精性肝硬化合并糖尿病者，水飞蓟可有效逆转胰岛素抵抗；用拉米夫定加水飞蓟治疗乙肝，可在短时间内使肝功能恢复正常，弥补了拉米夫定的不足。

[0028] 本发明的药物组合物具有保护肝细胞膜、促进受损肝细胞合成DNA和结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等多种药理作用，提供了一种疗效确切，安全方便，副作用小的药物制剂。

[0029] 本发明的药物组合物中，甜菜碱具有抗脂肪肝、降压、抗肿瘤等作用，水飞蓟素能稳定肝细胞膜，维持肝细胞的完整性，使毒素无法穿透细胞膜破坏肝脏，并能加速合成肝脏细胞的DNA，可预防肝硬化、脂肪肝等症。本发明将甜菜碱与水飞蓟素组合制剂，经试验证明，可治疗肝病，具有解毒保肝作用，且效果优于现有技术。

具体实施方式

[0030] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料药均为市售商品。

[0031] 实施例1用于保肝治疗的药物组合物(散剂)及其制备方法

[0032] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素210g，蔗糖650g，微粉硅胶140g，粉碎后混合，分装成每袋7g。

[0033] 实施例2用于保肝治疗的药物组合物(粉剂)及其制备方法

[0034] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素210g，蔗糖650g，微粉硅胶140g，粉碎后混合，制粒，干燥后分装。

[0035] 实施例3用于保肝治疗的药物组合物(散剂)及其制备方法

[0036] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素210g，蔗糖790g，粉碎后混合，分装成每袋装7g。

[0037] 实施例4用于保肝治疗的药物组合物(粉剂)及其制备方法

[0038] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素210g，蔗糖790g，粉碎后混合，制粒，干燥后分装。

[0039] 实施例5用于保肝治疗的药物组合物(丸剂)及其制备方法

[0040] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素210g，加入微晶纤维素160g、羧甲基淀粉钠280g和羟丙甲纤维素350g，混合，加入20kg水，搅拌，炼药，在制丸机中制成丸，拉平，干燥，抛光，分装。

[0041] 实施例6用于保肝治疗的药物组合物(丸剂)及其制备方法

[0042] 称取甜菜碱6kg，水飞蓟素420g，加入微晶纤维素160g、羧甲基淀粉钠280g和羟丙甲纤维素350g，混合，加入22kg水，搅拌，炼药，在制丸机中制成丸，拉平，干燥，抛光，分装。

[0043] 实施例7用于保肝治疗的药物组合物(果冻)及其制备方法

[0044] 本实施例的药物组合物配方为：甜菜碱2kg，水飞蓟素100g，果冻粉230g，水10kg，糖2.25kg，山梨酸钾6g，脱脂奶粉200g，柠檬酸33g，香精14.82g，色素37.05g。

[0045] 制备方法：1、将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合均匀后制成糖粉备用。2、水加热至60℃，加入糖粉，持续搅拌。3、90℃时加入预先溶解的脱脂奶粉，沸腾后10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热。4、温度降至75℃时，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精。5、出锅时用100目滤网过滤掉未完全溶解的果冻粉及砂糖中的杂质。6、趁热灌装封口。

[0046] 实施例8用于保肝治疗的药物组合物(果冻)及其制备方法

[0047] 本实施例的药物组合物配方为：甜菜碱2kg，水飞蓟素120g，果冻粉230g，水10kg，糖2.25kg，山梨酸钾6g，脱脂奶粉200g，柠檬酸33g，香精14.84g，色素37.1g。

[0048] 制备方法：1、将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合均匀后制成糖粉备用。2、水加热至60℃，加入糖粉，持续搅拌。3、90℃时加入预先溶解的脱脂奶粉，沸腾后10分钟，再加入山梨酸钾，停止加热。4、温度降至75℃时，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精。5、出锅时用100目滤网过滤掉未完全溶解的果冻粉及砂糖中的杂质。6、趁热灌装封口。

[0049] 实施例9用于保肝治疗的药物组合物(果冻)及其制备方法

[0050] 本实施例的药物组合物配方为：甜菜碱3kg，水飞蓟素120g，果冻粉230g，水12kg，糖2.25kg，山梨酸钾6g，脱脂奶粉200g，柠檬酸33g，香精17.84g，色素44.60g。

[0051] 制备方法：1、将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合均匀后制成糖粉备用。2、水加热至50℃，加入糖粉，持续搅拌。3、85℃时加入预先溶解的脱脂奶粉，沸腾后5分钟，再加入山梨酸钾，停止加热。4、温度降至60℃时，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精。5、出锅时用100目滤网过滤掉未完全溶解的果冻粉及砂糖中的杂质。6、趁热灌装封口。

[0052] 实施例10用于保肝治疗的药物组合物(果冻)及其制备方法

[0053] 本实施例的药物组合物配方为：甜菜碱2.5kg，水飞蓟素160g，果冻粉230g，水10kg，糖2.25kg，山梨酸钾6g，脱脂奶粉200g，柠檬酸33g，香精15.38g，色素38.45g。

[0054] 制备方法：1、将甜菜碱、水飞蓟素、砂糖和果冻粉混合均匀后制成糖粉备用。2、水加热至55℃，加入糖粉，持续搅拌。3、95℃时加入预先溶解的脱脂奶粉，沸腾后8分钟，再加入山梨酸钾，停止加热。4、温度降至70℃时，加入溶解好的柠檬酸、色素、香精。5、出锅时用100目滤网过滤掉未完全溶解的果冻粉及砂糖中的杂质。6、趁热灌装封口。

[0055] 对比例1：参考CN101933900A，其公开了一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法

[0056] 具体如下：

[0057] 复方制剂的组成：水飞蓟素25％(W/V)，甜菜碱1.6％(W/V)，乙醇3％(V/V)，月桂醇硫酸钠0.06％(W/V)，丙三醇10％(V/V)，枸橼酸钠2％(W/V)，尼泊金丙酯0.03％(W/V)，纯化水加至100％。

[0058] 制法：

[0059] 1、先将枸橼酸钠溶入27ml纯化水中，再加入水飞蓟素、甜菜碱、乙醇和月桂醇硫酸钠，搅拌得混合物A；

[0060] 2、取60ml纯化水，加入尼泊金丙酯，加入溶解后放置至室温，再加入丙三醇，搅拌得混合物B；

[0061] 3、将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，用纯化水定容至100ml，得到混合物C；

[0062] 4、将混合物C通过高压均质机在100MPa压力下进行均质化，通过2次循环均质后得到粒径为5-500nm的水飞蓟素-甜菜碱混悬液。

[0063] 实验例：对非酒精性脂肪肝病的影响

[0064] 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征的临床综合征，目前临床尚无完全有效的药物治疗。本发明具有保护肝细胞膜、促进受损肝细胞合成DNA和结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等多种药理作用。本研究采用高脂饮食建立大鼠NAFLD模型，验证其治疗NAFLD大鼠的疗效及作用机制。

[0065] 1材料与方法

[0066] 1.1一般材料：成年雄性SD大鼠130只，体质量180-220g，购自北京维通利华实验动物中心，许可证号：SCXK(京)2012-0001。熊去氧胆酸片由上海信谊药业有限公司提供。谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)试剂盒购自南京建成生物工程研究所，肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。

[0067] 1.2方法

[0068] 1.2.1NAFLD大鼠模型的建立：大鼠适应性饲养3d，随机分为13组：模型组、阳性对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5在组、实施例6组、实施例7组、实施例8组、实施例9组、实施例10组和对比例1组，每组10只。其中模型组喂饲基础饲料，实施例1-10组分别灌胃给予100mg/kg的按照本发明实施例1-10方法制备的药物组合物。阳性对照组灌胃给药熊去氧酸60mg/kg，对比例1组灌胃给药复方制剂100mg/kg，模型组灌胃羧甲基纤维素混悬液，1次/d。第6周末次给药后，禁食不禁水1晚后，眼眶取血后处死大鼠，取肝组织制成肝匀浆。

[0069] 1.2.2实验指标测定：按试剂盒说明检测血清中GPT、GOT、TG及TC，将制备的肝组织匀浆液，于4℃，离心半径8cm，3500r/min离心10min，取上清液再离心10rain，采用酶联免疫吸附法测定肝匀浆中TNF-α和IL-8水平。

[0070] 1.3统计学处理：应用SPSS11.5软件进行统计分析，计量资料以平均数±标准差(x±s)表示，采用方差分析，P<0.05为差异显著，有统计学意义。

[0071] 2结果见表1。

[0072] 表1 13组大鼠血清生化指标的比较(x±s)

[0073]组别 只数 GPT(μ/L) GOT(μ/L) c(TG)(mmol/L) c(TC)(mmol/L)
模型组组 10 20.12±2.12 102.39±12.38 1.09±0.27 1.58±0.46
阳性对照组 10 60.67±3.78** 188.56±20.15** 2.13±0.55** 2.54±0.69**
实施例1组 10 48.78±4.23**& 147.96±18.88**& 1.48±0.51*& 2.24±0.56*&
实施例2组 10 45.98±3.3**& 145.26±13.35**& 1.46±0.44*& 2.23±0.38*&
实施例3组 10 42.25±1.38**& 143.32±10.21**& 1.44±0.47*& 2.22±0.34*&
实施例4组 10 40.98±1.34**& 141.26±10.09**& 1.42±0.21*& 2.20±0.34*&
实施例5组 10 51.90±2.32**& 150.67±11.21**& 1.49±0.15*& 2.26±0.26*&
实施例6组 10 52.01±1.23**& 154.54±15.43**& 1.50±0.42**& 2.29±0.53*&实施例7组 10 55.60±3.38**& 160.25±6.87**& 1.61±0.33**& 2.38±0.21**&实施例8组 10 54.32±3.12**& 158.23±12.32**& 1.58±0.36**& 2.36±0.46**&实施例9组 10 53.12±2.43**& 156.64±11.98**& 1.55±0.25**& 2.33±0.37**&实施例10组 10 52.35±1.98**& 156.01±14.34**& 1.52±0.52**& 2.31±0.61**&对比例1组 10 30.24±3.24* 120.32±5.61* 1.21±0.24* 2.01±0.41*

[0074] 注：与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01，与对比例1组相比，&P<0.05。

[0075] 表1结果显示，与模型组小鼠相比，各给药组不同程度的增加了大鼠血清生化指标