过滤盒及过滤盒的叠堆

摘要

本发明公开了一种能够以类似盒堆叠的普通流过滤盒(1)，所述盒包括：至少三个端口导管(2,3,4)；至少与所述端口导管中的第一个(2)流体连通的入口室(5)；至少与端口导管中的第二个(3)流体连通的出口室(6)；以及所述入口室与所述出口室之间的过滤介质(7)，其中所述至少三个端口导管(2,3,4)均与对应的入口端口(8,9,10)流体连通，并且均还与对应的一组出口端口(11,12,13)中的一个流体连通，并且其中所述成组入口端口(8,9,10)中的各个布置成在叠堆中时与相邻的类似盒的相应互补出口端口协作，并且所述出口端口(11,12,13)均布置成在叠堆中时与又一个相邻类似盒的相应互补入口端口协作。

权利要求

1.一种能够以类似的盒堆叠的普通流过滤盒(1)，所述盒包括：至少三个端口导管(2,

3,4)；至少与所述端口导管中的第一个(2)流体连通的入口室(5)；至少与所述端口导管中的第二个(3)流体连通的出口室(6)；以及所述入口室与所述出口室之间的过滤介质(7)，其中所述至少三个端口导管(2,3,4)均与对应的入口端口(8,9,10)流体连通，并且均还与对应的一组出口端口(11,12,13)中的一个流体连通，并且其中所述一组入口端口(8,9,10)中的各个布置成在叠堆中时与相邻的类似盒的相应互补出口端口协作，并且所述出口端口(11,12,13)均布置成在叠堆中时与又一个相邻类似盒的相应互补入口端口协作；

其中所述至少三个端口导管中的第三个(4)与所述入口室(5)和所述出口室(6)流体地隔离。

2.根据权利要求1所述的盒，其特征在于，所述入口端口(8,9,10)布置为所述盒的入口侧(14)中的凹口，并且所述出口端口(11,12,13)布置为所述盒的出口侧(15)上的凸起。

3.根据权利要求2所述的盒，其特征在于，所述入口端口中的至少一个以塞(16)闭合，并且/或者所述出口端口中的至少一个以罩(17)闭合。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述端口导管中的至少第一个(2)的壁中的缝隙开口(18)提供与所述入口室的流体连通，并且所述端口导管中的至少第二个(3)的壁中的缝隙开口(19)提供与所述出口室的流体连通。

5.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述过滤介质为过滤介质片，并且所述盒还包括所述过滤介质片与所述出口室(5)之间的支承筛(99)。

6.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述过滤介质包括深度过滤板。

7.根据权利要求6所述的盒，其特征在于，所述深度过滤板是纤维深度过滤板或多孔聚合物深度过滤板。

8.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述入口(8,9,10)和出口(11,12,

13)端口以可除去的清洁膜盖来气密性地密封。

9.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述盒为辐射灭菌的。

10.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述盒包括四个端口导管。

11.根据权利要求1-3任一项所述的盒，其特征在于，所述盒为矩形的。

12.根据权利要求10所述的盒，其特征在于，所述端口导管设置成邻近所述盒的转角。

13.一种叠堆(20;40)，包括根据任何前述权利要求所述的至少两个，其特征在于，相邻盒表面(25,26;45,46)上的所述入口(27-30)和出口(31-34)端口与彼此匹配协作。

14.根据权利要求13所述的叠堆，其特征在于，包括至少三个或四个所述盒(21,22;41-

44)。

15.根据权利要求13所述的叠堆，其特征在于，至少第一盒包括具有第一孔隙大小额定值的第一过滤器介质，并且至少第二盒包括具有不同于所述第一过滤介质或过滤介质片的性质的第二过滤介质。

16.根据权利要求15所述的叠堆，其特征在于，所述叠堆还包括至少第三盒，所述至少第三盒包括第三过滤介质，其具有不同于所述第一和第二过滤介质的性质。

17.根据权利要求15或16所述的叠堆，其特征在于，在一个盒(22)中，仅一个入口端口(35)和两个出口端口(31,34)开启并且与所述入口室或所述出口室流体连通，所述两个出口端口(31,34)中的一个(31)包括在与所述入口端口(35)相同的端口导管(38)中，并且在相邻的盒(21)中，仅与所述入口室或所述出口室流体连通的开启端口为与所述第一盒的开启出口端口(31)匹配的一个入口端口(27)、与所述盒(22)的开启出口端口(34)匹配的所述入口端口(30)，以及包括在与开启入口端口(30)相同的端口导管(37)中的一个出口端口(36)。

18.根据权利要求13-16中任一项所述的叠堆，其特征在于，包括具有第一孔隙大小额定值的过滤材料片的第一盒的出口室与包括具有第二孔隙大小额定值的过滤材料片的第二盒的入口室流体连通，所述第二孔隙大小额定值比所述第一孔隙大小额定值小至少10%。

19.根据权利要求18所述的叠堆，其特征在于，所述第一盒的出口室与所述第二盒的入口室之间的流体连通经由另一个盒的端口导管提供，所述端口导管与该盒的所述入口室和所述出口室流体隔离。

20.一种用于澄清生物过程进料的方法，包括以下步骤：

a)提供细胞培养基，

b)使所述培养基穿过根据权利要求13-19中任一项所述的叠堆。

21.根据权利要求20的方法，还包括：在步骤a）和步骤b）之间，通过离心作用或细胞沉淀来预处理所述细胞培养基。

22.一种用于选定用于生物过程进料的澄清的叠堆的方法，包括以下步骤：a)提供细胞培养基，

b)以不同顺序的盒组装根据权利要求15-16或权利要求18-19中任一项的多个叠堆，所述不同顺序的盒包括具有不同性质的第一、第二和第三过滤介质，c)使所述细胞培养基的等分部分穿过所述叠堆中的各个并且测量流率延迟或背压累积，以及d)使用流率延迟或背压累积数据来选定具有特定顺序的叠堆。

23.根据权利要求22的方法，还包括：在步骤a）和步骤b）之间，通过离心作用或细胞沉淀来预处理所述细胞培养基。

说明书

过滤盒及过滤盒的叠堆

技术领域

[0001] 本发明涉及过滤，并且更具体地涉及用于澄清生物过程进料的过滤盒。本发明还涉及过滤盒的叠堆、以此类叠堆来澄清生物过程进料的方法，以及选定用于澄清生物过程进料的叠堆的方法。

背景技术

[0002] 生物制药诸如蛋白质、药物、疫苗等通常通过细胞培养制造，并且在下游通过色谱法和其它方法来净化。在下游净化之前，来自细胞培养的所有颗粒诸如细胞、细胞碎屑等必须在一个或更多个澄清步骤中除去。这些澄清步骤中的至少一个通常涉及深度过滤，并且为了以过滤材料的最小阻塞来获得良好的澄清结果，通常使用通过具有减小的孔隙大小额定值的深度过滤材料的串联过滤。

[0003] 可堆叠的深度过滤盒或小盒相比于可再使用的壳体中的传统荚状过滤器叠堆向使用者提供了方便。已经公开了若干此类可堆叠的盒/小盒，见例如US20100282663、EP1967244A1等。它们通常包含各个盒/小盒中的具有减小的孔隙大小的一系列深度过滤材料，以减小较细过滤材料的阻塞，并且还存在在叠堆内组合不同过滤材料的有限可能性。

[0004] 由于生物过程进料的性质可取决于使用的细胞类型、细胞培养条件、深度过滤器澄清之前的任何预处理等显著地变化，故对于深度过滤设备的设计的灵活性要求较高，以便提供有效澄清，而不严重阻塞并且同时最小化用于保持成本降低的过滤表面。当前的盒和小盒在该方面具有的局限性在于，它们仅提供粗滤和精滤之间的固定1:1的面积比，这导致一种过滤器类型的尺寸过大，并且可能导致另一种类型的尺寸过小。这导致了低效的过滤过程，并且因此，存在对向盒或小盒系统提供改进的灵活性的需要。

发明内容

[0005] 本发明的一个方面在于提供一种可堆叠的普通流动过滤盒，其允许具有过滤介质的组合的过滤器模块的以不同面积比的灵活组装。这以如下的盒来实现：一种能够以类似的盒堆叠的普通流过滤盒，所述盒包括：至少三个端口导管；至少与所述端口导管中的第一个流体连通的入口室；至少与所述端口导管中的第二个流体连通的出口室；以及所述入口室与所述出口室之间的过滤介质，其中所述至少三个端口导管均与对应的入口端口流体连通，并且均还与对应的一组出口端口中的一个流体连通，并且其中所述一组入口端口中的各个布置成在叠堆中时与相邻的类似盒的相应互补出口端口协作，并且所述出口端口均布置成在叠堆中时与又一个相邻类似盒的相应互补入口端口协作；其中所述至少三个端口导管中的第三个与所述入口室和所述出口室流体地隔离。

[0006] 一个优点在于，具有不同过滤介质的盒可与并联或串联流动通路或它们的组合组合。这允许了定制用于特定进料的过滤器模块。又一个优点在于，不需要高夹持力来将盒叠堆保持在一起，简单的框架构造是足够的。再一个优点在于，需要特别设计的歧管，并且用于一次性生物处理的清洁联接器可直接应用于盒上。

[0007] 本发明的第二方面在于提供一种过滤器模块，其可以以过滤介质的组合灵活地组装。这以盒的叠堆来实现。

[0008] 本发明的第三方面在于提供一种用于澄清生物过程进料的有效方法。

[0009] 本发明的第四方面在于提供一种设计用于澄清生物过程进料的过滤器模块的便利方法。

[0010] 本申请还描述了本发明的另外的适合的实施例。

附图说明

[0011] 图1以分解侧视图、俯视图和非分解侧视图示出了根据本发明的盒。

[0012] 图2示出了根据本发明的两个盒的分解叠堆。

[0013] 图3示出了根据本发明的盒和根据本发明的两个盒的叠堆。

[0014] 图4示出了图1-3的端口导管的放大图：a)与入口室流体连通，b)与出口室流体连通，以及c)与入口室和出口室流体隔离。顶部组示出了用于较小的盒的端口导管，其具有小于底部组的截面直径。

[0015] 图5示出了根据本发明的两个盒叠堆的分解视图。

[0016] 图6示出了根据本发明的四个盒叠堆的分解视图，其中两种不同的过滤介质在盒中。

[0017] 图7示出了根据本发明的四个十二盒叠堆：a)一种过滤介质，b)六个平行子叠堆，均包含一个粗盒和一个精盒，c)四个平行子叠堆，均包含两个粗盒和一个精盒，以及d)三个平行子叠堆，均包含三个粗盒和一个精盒。

[0018] 图8示出了根据本发明的具有两个平行子叠堆的十二个盒叠堆，均包含三个粗盒、两个精盒和一个超精盒。

具体实施方式

[0019] 定义

[0020] 用语"普通流过滤"在本文中意思是过滤过程，其中施加于过滤器装置诸如盒的全部进料流流过过滤介质。这相比于切向流过滤(也称为交叉流过滤)，其中进料流的相当大部分再循环，并且仅其一部分流过过滤器介质。普通流过滤典型地在深度过滤和一些膜片微过滤应用中使用。

[0021] 用语"深度过滤器"在本文中意思是厚(至少0.5mm)的过滤器，其能够通过截留和/或吸附来将污染物颗粒捕集在其孔隙结构内。

[0022] 实施例的详述

[0023] 在由图1-5所示的一方面中，本发明公开了普通流过滤盒(1)，其能够与类似的盒堆叠。盒包括至少三个端口导管(2,3,4)、与端口导管中的至少第一个(2)流体连通的入口室(5)，以及与端口导管中的至少第二个(3)流体连通的出口室(6)。其还包括入口室(5)与出口室(6)之间的过滤介质(7)。过滤介质可密封至密封框架(98)，其继而密封至盒的侧壁(97)，使得从入口室到出口室的流动通路穿过过滤介质。作为备选，过滤介质可直接密封至盒的侧壁。入口室和出口室的高度可为至少1mm，诸如2到10mm之间，或3到8mm之间，以提供无阻的流率。三个端口导管(2,3,4)均与对应的入口端口(8,9,10)流体连通，并且还均与对应的一组出口端口(11,12,13)中的一个流体连通。成组入口端口(8,9,10)中的各个布置成在堆叠时与相邻的类似盒的相应互补出口端口协作，并且出口端口(11,12,13)均布置成在堆叠时与又一个相邻类似盒的相应互补入口端口协作。协作可呈匹配协作的形式，例如，其中阳出口端口与阴入口端口匹配。各个端口导管可与对应的入口和出口端口集成地形成为端口柱(96)。端口柱可为承载结构，并且还可限定盒的高度以及入口和出口室的高度。这提供了盒的简单且成本有效的构造和组装，并且提供了机械稳健性。作为图1中所示的实例，盒可由过滤介质(7)、支承筛(99)、密封框架(98)、至少三个(诸如四个)端口柱(96)，以及入口侧盖件(95)和出口侧盖件(94)组装成。支承筛、密封框架、端口柱以及入口和出口盖件所有都可由热塑性材料制成，实现了通过焊接来组装。

[0024] 在某些实施例中，至少三个端口导管中的第三个(4)与入口室(5)和出口室(6)流体隔离。这允许了流绕过盒，使得例如可实现至若干组串联联接的盒的并行接近。盒还可包括与入口室和出口室流体地隔离的第四端口导管，允许了布置盒叠堆的流动通路的另外的灵活性。在一些实施例中，入口端口(8,9,10)布置为盒的入口侧(14)中的凹口，并且出口端口(11,12,13)布置为盒的出口侧(15)上的凸起。因此，入口端口可布置为阴端口，其能够与布置为阳端口的出口端口匹配。其优点在于，盒可固定于彼此，仅需要在使用期间将叠堆保持在一起的较轻的夹持。入口端口和出口端口还可例如由卡扣动作或其它锁定手段来联锁，完全避免了夹持的需要。出口端口和/或入口端口还可包括防止流体从协作或匹配的端口泄漏的密封器件。密封器件可为例如垫圈或O形环，例如，安装在各个出口端口上的凹口中的O形环，或其可为与端口集成地形成的弹性体材料的一部分。

[0025] 在某些实施例中，入口端口中的至少一个以塞(16)闭合，并且/或者出口端口中的至少一个以罩(17)闭合。塞和罩可例如在叠堆中的第一盒和最后一个盒上使用，以便将流引导至特定的流动通路，并且阻挡从选定的流动通路流出，使得流被迫穿过选定的盒中的过滤介质。还有可能的是使用叠堆的内部中的盒上的特别设计的塞和/或罩，以产生特定的流动通路图案。

[0026] 在一些实施例中，端口导管中的至少第一个(2)的壁中的缝隙开口(18)提供与入口室的流体连通，并且端口导管中的至少第二个(3)的壁中的缝隙开口(19)提供与出口室的流体连通。如图4中所示，端口导管的直径可根据盒中的预期流率来变化。缝隙形状的开口便于例如通过注射模制来制造，并且提供了机械稳定性与开放区域之间的良好权衡。

[0027] 在某些实施例中，过滤介质为过滤介质片，并且盒还包括过滤介质片(7)与出口室(5)之间的支承筛(99)。支承筛向非自支承的过滤介质提供了机械支承。支承筛的孔隙可合适地大致大于过滤介质的孔隙。支承筛可选自例如织造或非织造的纺织材料、挤出的筛、烧结材料等，它们是过滤领域中公知的。

[0028] 在一些实施例中，过滤介质或过滤介质片(7)包括深度过滤板，诸如例如，纤维深度过滤板或多孔聚合物板。深度过滤板的厚度可为例如0.5到20mm，诸如，1到15mm，或2到15mm。如果深度过滤器为纤维深度过滤板，则其可包括纤维，诸如，纤维素纤维或玻璃纤维，以及可选地其它成分，诸如，助滤剂、多孔颗粒、电荷改性剂等。如果深度过滤板为多孔聚合物板，则其可包括聚合物泡沫、多孔烧结聚合物，或由相分离制备的多孔聚合物。在该情况下，其还可包括其它成分，诸如，助滤剂、多孔颗粒、电荷改性剂等。例如，M Prashad、K Tarrasch：Filtration + Separation 28-30(2006年9月)和TE Arnold：BioProcess Int 
44-49 2005中论述了可用于本发明的不同类型的深度过滤介质。深度过滤介质的孔隙大小额定值可例如在0.1到70微米的范围中，诸如，0.1到20或0.2到10微米，并且孔隙结构可为均一的，或形成穿过介质的横向梯度，典型地在滤液侧具有较小孔隙。孔隙表面电荷可为正、中性或负的。带电荷的孔隙表面，特别是带正电荷的孔隙表面，可实现捕集比过滤介质的孔隙更大的颗粒。有用的过滤介质的特定实例包括来自Pall Corporation的Seitz Bio-、K-、P-、T-和Z-系列的过滤片、来自3M的ZetaPlus™VR或EXT系列过滤介质。孔径额定值通过以包含不同尺寸(典型地表示为体积重量粒径平均值)的颗粒的液体挑战过滤介质和确定由过滤器保持的最小颗粒大小来测量。孔隙表面电荷可例如通过流动电势测量来测得。

[0029] 盒还可包括一种以上的过滤介质，例如，粗介质，随后的较精介质。其还可包括微多孔膜片(作为单个过滤介质，或与深度过滤介质组合)。

[0030] 在某些实施例中，入口(8,9,10)和出口(11,12,13)端口以可除去的清洁膜盖来气密性地密封。盖提供了相对于盒内部的外部污染的保护。这在生物过程设置中是重要的，其中必须避免关于可能的病原体和其它不合乎需要的材料的污染。盖还特别可用于保持预先灭菌的盒的无菌性。为了在组装盒子叠堆的整个操作中保持无菌性，清洁膜盖可合适地如US6679529、WO1994008173或WO1996030076中所述地布置，以上文献全部通过引用以其整体并入，使得它们可在入口端口和出口端口接触的时刻脱离(pull off)，并且在盖脱离时端口立即获得密封协作。

[0031] 在一些实施例中，盒为辐射灭菌的。辐射灭菌可通过使盒暴露于电离辐射(例如，剂量足以给予灭菌的伽马或电子束辐射)来实现。为了保持盒的无菌性，盒的端口可在灭菌之前如上文所述地被气密性密封。作为备选，盒可装入气密性密封的袋中。在随后的情况中，盒的叠堆可必须在无菌空间中组装。

[0032] 在某些实施例中，盒包括四个端口导管。第四端口导管可用于产生更复杂的流动通路，例如，当盒的叠堆包括具有三种不同过滤介质的盒时。其还可与相同盒的另一个端口导管并联使用以提高流率。以该方式，其可例如用于使入口流，初级滤液流和/或次级滤液流加倍。

[0033] 在一些实施例中，盒为大体矩形，或大体长方体。形状或截面可例如为矩形、正方形、具有切口或弯曲转角的矩形/正方形等。端口导管可位于盒的转角附近，诸如其中，一个端口导管邻近各个转角。这允许了盒中的良好流动分布，并且如果具有端口的端口导管构建为承载端口柱，则其还允许盒的良好机械性能。

[0034] 在上文所述的实施例中，盒还可包括一个或更多个传感器，例如，入口室和出口室中的压力传感器，用于监测过滤介质上的背压，和任何阻塞趋势。其它传感器，例如，浑浊传感器，还可用于监测盒的使用期间的过滤效果。作为备选或此外，盒还可包括一个或更多个采样端口用于在过滤期间进行采样，例如，以便评估对进料的过滤的效果。

[0035] 在由图5-8所示的第二方面中，本发明公开了叠堆(20;40)，其包括根据上文公开的任何实施例的至少两个，诸如至少三个或四个，或2到24个盒(21,22;41-44)，其中相邻盒表面(25,26;45,46)上的入口(27-30;47-50)和出口(31-34;51-54)端口与彼此匹配协作。

[0036] 在由图6-8所示的一些实施例中，至少第一盒(44)包括第一过滤介质(55)片，并且至少第二盒(43)包括第二过滤介质(56)片，其具有与第一过滤介质大致不同的性质。大致不同的性质可包括(标称)孔隙大小额定值、密度、表面电荷，以及孔隙大小、密度和/或表面电荷的任何横向梯度。大致不同可意味着性质差为至少10%，诸如，至少25%。第一盒和第二盒可为串联联接的，形成串联系列，使得第一盒的出口室(57)与第二盒的入口室(58)流体连通。串联系列还可包括具有第一过滤介质的多个第一盒，其并联联接并且全部与具有第二过滤介质的第二盒串联联接。叠堆可包括并联联接的多个此类串联系列。这些布置的优点在于，第一过滤介质和第二过滤介质的面积可单独变化，以便以最有效的方式利用介质的容量。

[0037] 在某些实施例中，叠堆还包括至少第三盒，其包括具有大致不同于如上文所述的第一过滤材料和第二过滤材料的性质的第三过滤材料的片。第一盒、第二盒和第三盒可串联连接，形成串联系列，可选地具有在该系列内并联联接的多个第一盒、第二盒和/或第三盒，并且若干此类串联系列可在叠堆内并联联接。

[0038] 在由图5所示的一些实施例中，在一个盒(22)中，仅一个入口端口(35)和两个出口端口(31,34)开启并且与入口室和出口室流体连通，两个出口端口(31,34)中的一个(31)包括在与入口端口(35)相同的端口导管(38)中；并且在相邻的盒(21)中，仅与入口室或出口室流体连通的开启端口为与第一盒的开启出口端口(31)匹配的一个入口端口(27)、与盒(22)的开启出口端口(34)匹配的入口端口(30)，以及包括在与开启入口端口(30)相同的端口导管(37)中的一个出口端口(36)。

[0039] 在由图6-8所示的某些实施例中，包括具有第一孔隙大小额定值的第一过滤介质(55)的片的一个或更多个第一盒(44)的出口室(57)与包括具有第二孔隙大小额定值的第二过滤介质(56)的片的第二盒(43)的入口室(58)流体连通，该第二孔隙大小额定值比第一孔隙大小额定值小至少10%，诸如，至少25%，例如其中，第一过滤介质具有大约10微米的孔隙大小额定值，而第二过滤介质具有大约0.5微米的孔隙大小额定值。叠堆可包括并联联接的多个此类串联系列。

[0040] 在一些实施例中，第一盒的出口室与第二盒的入口室之间的流体连通经由另一个盒的端口导管提供，该端口导管与该盒的入口室和出口室流体隔离。

[0041] 图7示出了包括具有粗滤介质和精滤介质的盒的叠堆。在图7a中，叠堆包含具有并联联接的粗滤介质的12个盒。图7b的叠堆包含并联联接的六个串联系列，其中各个系列包含具有粗介质的一个盒，接着是具有精滤介质的一个盒。在图7c中，叠堆包含并联联接的四个串联系列，其中在各个系列中两个并联粗盒之后是一个精盒。图7d的叠堆具有并联的三个串联系列，其中各个系列包含三个并联的粗盒，接着是一个精盒。图8示出了具有并联联接的两个串联系列的叠堆，其中各个系列以三个并联的粗盒开始，接着是两个并联的精盒，并且最后是一个超精盒。

[0042] 叠堆可通过塞或罩来布置以具有一个开启入口和一个开启出口。开启入口和开启出口可配备有清洁连接器，其与可除去的清洁膜盖气密性地密封。US6679529和WO 1994008173 Al中描述了此类连接器，它们由此通过引用以其整体并入。它们例如作为ReadyMate™(GE Healthcare)市售，并且可例如经由管路连接于端口。具有清洁连接器的组装的叠堆可灭菌，例如，通过辐射或蒸汽灭菌，并且在无菌状态下通过在连接期间除去膜盖来连接于回路。

[0043] 在第三方面中，本发明公开了用于澄清生物过程进料的方法，其包括以下步骤：

[0044] a)提供细胞培养基，

[0045] b)可选地通过离心作用或细胞沉淀两者来对所述细胞培养基预处理，[0046] c)使所述培养基穿过根据上文公开的实施例中的任何一个的叠堆。

[0047] 细胞培养基可包含生物药品，诸如，表达蛋白质，例如，抗体、抗体碎片、融合蛋白质，或疫苗抗原，例如，病毒颗粒、多糖、质粒等。使用的细胞可为动物细胞，例如，哺乳动物细胞，诸如，CHO细胞或昆虫细胞，或者它们可为微生物细胞，例如，细菌或酵母细胞。涉及离心作用或重力沉淀的预处理步骤可用于在过滤之前降低细胞和细胞碎屑的量。盒的叠堆可以以如下方式布置有不同的过滤介质，使得介质的容量(例如，粗介质和精介质)以最佳方式利用。例如，其可布置成使得粗过滤介质和精过滤介质之间的面积比大于1:1，诸如，2:1、3:1或4:1。

[0048] 在第四方面中，本发明公开了选定用于澄清生物过程进料的叠堆的方法，其包括以下步骤：

[0049] a)提供细胞培养基，

[0050] b)可选地通过离心作用或细胞沉淀来对所述细胞培养基预处理，

[0051] c)以不同顺序的盒来组装多个叠堆，该不同顺序的盒包括第一、第二和可选的第三过滤介质或过滤介质片，如上文所述，它们具有大致不同的性质。

[0052] d)使所述细胞培养基的等分部分穿过所述叠堆中的各个并且测量流率延迟或背压累积，以及

[0053] e)使用流率延迟或背压累积数据来选定具有特定顺序的叠堆。

[0054] 叠堆可组装成使得获得不同过滤介质之间的面积比的多样性。这允许了给定进料的过滤过程的有效优化，使用流率延迟(来自恒压过滤实验)或背压累积(来自恒流率过滤实验)来作为输出变量以检测过滤器的阻塞。还有可能使用从叠堆或从单独盒之后采集的样本获得的滤液的清晰度(例如，由比浊法测量)来用作优化中的输出变量。

[0055] 如果叠堆中的盒中的一个或更多个包括如上文所述的传感器，则有可能监测叠堆中的盒随时间的单独性能，例如，见其中盒阻塞首先发生(如由背压较早增大或流率的较早损失监测到的)。在步骤c)中在一个或更多个单独盒上测量背压累积或流率延迟将提供对于步骤d)非常有用的数据，但这不是必需的。还有可能在步骤c)中测量整个叠堆上的背压累积/流率延迟，并且在步骤d)中使用这些数据。

[0056] 该书面的描述使用实例以公开本发明(包括最佳模式)，并且还使本领域技术人员能够实践本发明(包括制造和使用任何装置或系统并且执行任何并入的方法)。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这些其它实例具有不与权利要求的字面语言不同的结构元件，或者如果这些其它实例包括与权利要求的字面语言无显著差别的等同结构元件，则这些其它实例意图在权利要求的范围内。来自本发明的不同实施例和方面的特征可与彼此组合来产生另外的实施例。

[0057] 所有公布、专利公布和专利通过引用并入本文中至如同各个单独的公布或专利明确且单独地指示为通过引用并入的程度。