一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，涉及药物分子改性合成，具体涉及一种新型含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。本发明中，利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基或氨基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，得到含二硫键可聚合紫杉醇单体。本发明方法简单，原料价廉，该单体中二硫键的存在赋予其还原性响应性药物控释性能，可聚合丙烯酸结构的存在使其易与发生聚合反应，或与其他单体共聚制备药物控释系统。

权利要求

1.一种含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，通过下述方法合成：利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，制得含二硫键可聚合紫杉醇单体(PTX-DTPA-HEMA)；

合成路线为：

说明书

一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及药物分子改性合成，具体涉及一种新型含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。

背景技术

[0002] 现有技术公开了化疗是癌症综合治疗中不可或缺的重要手段，然而大多数化疗药物在实践应用过程中存在毒副作用较大的问题。报道公开了紫杉醇对卵巢癌、肺癌、乳腺癌等具有特殊的细胞毒性，属新型的抗肿瘤药物，美国食品药物管理署（FDA）早在1992年已批准紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。但临床实践显示，紫杉醇在水中溶解性很低，因此极大地限制了紫杉醇的临床应用。通常市售的紫杉醇注射液多为紫杉醇的聚羟乙基蓖麻油（Cremopher EL）溶液，使用时需用5%生理盐水或右旋糖酐稀释后静脉注射，其中的聚羟乙基蓖麻油不仅在体内分解时可使肥大细胞脱颗粒及释放组织胺，可能导致严重的过敏反应，同时还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，以致影响抗肿瘤效果；并且，该种试剂还显现出对正常细胞较大的毒副作用。因此，寻找一种合适的紫杉醇药物控制释放系统显得十分必要且紧迫，但目前为止，上市的紫杉醇新剂型仍未见有能同时满足缓释药物、靶向传输和具有高效稳定性要求的款型。

[0003] 研究显示，紫杉醇药物控释体系主要分为共价键载药和非共价键载药。目前较多研究围绕非共价键载紫杉醇展开，非共价键载药体系一般为核-壳胶束体系，亲油的核在内部和紫杉醇通过分子间作用力结合，亲水的壳在外部增加体系的水溶性和生物相容性。但非共价键载药体系由于载体与药物之间的相互作用力不强且结合过程可逆，故，胶束体系多数具有不稳定的特点，进入体内后容易发生突释，增加了药物的毒副作用。为了克服以上缺点，具有靶向性的共价键药物控释体系越来越引起了本领域技术人员的关注，试图利用共价键载药药物本身的活性位点和载体之间通过共价键相连，增加体系稳定性，减少突释，提高药效。

[0004] 本申请的发明人拟利用二硫键在体内血液循环过程中的特点，提供含二硫键的可聚合紫杉醇药物单体，该单体可进一步发生聚合反应或与其他单体共聚制备纳米药物控释系统。为治疗恶性肿瘤疾病提供新的途径和实验依据，提高癌症患者的长期生存率和生活质量。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种基于二硫键共价负载化疗药物紫杉醇的可聚合药物单体。更具体的涉及一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。

[0006] 本发明的合成方法步骤简单，原料易得，制得的可聚合单体后续应用范围广泛，可进一步制备纳米药物控释系统，实现在肿瘤细胞中靶向释放紫杉醇药物，为治疗恶性肿瘤提供新的途径。

[0007] 本发明基于谷胱甘肽在肿瘤细胞内的浓度（2～8mM）比其在血浆中的浓度（1～2μM）高1000倍甚至更多，因此，利用二硫键在体内血液循环过程中可以长期稳定存在，而在谷胱甘肽或其他硫醇化合物的作用下会发生断键反应的特点，合成具有还原响应性的药物控释体系，实现载体负载药物在体内循环时不释放，进入肿瘤细胞后才发生断裂反应，释放出药物的含二硫键可聚合紫杉醇单体，该单体可进一步发生聚合反应或与其他单体共聚制备纳米药物控释系统。

[0008] 更具体的，本发明的含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，通过下述方法合成：

[0009] 利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基或氨基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，制得含二硫键可聚合紫杉醇单体（PTX-DTPA-HEMA）；

[0010] 合成路线为：

[0011]

[0012] 本发明中，化合物二硫代二羧酸选自二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二苯甲酸中的一种或几种。

[0013] 本发明中，含有羟基或氨基的丙烯酸单体选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸-2-羟基丙酯、丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、丙烯酸二甲氨基甲酯中的一种或几种。

[0014] 本发明中，所述的紫杉醇类化疗药物为紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或两种。

[0015] 本发明基于二硫键载药的纳米药物控释系统研究仍处于起步阶段，并大部分集中于非共价键载药的研究的基础上，将可聚合双键通过二硫键与紫杉醇共价连接，可增加前药体系在体内循环时的稳定性，减少药物突释，并利用二硫键的还原响应性，实现药物针对肿瘤细胞的控制释放。本发明方法简单，原料价廉，制得的单体中二硫键的存在赋予其还原性响应性药物控释性能，可聚合丙烯酸结构的存在使其易于发生聚合反应，或与其他单体共聚制备药物控释系统。

附图说明

[0016] 图1是PTX-DTPA-HEMA的1HNMR谱图。

具体实施方式

[0017] 实施例1

[0018] 按下述合成路线将4.4g3,3’-二硫代二丙酸（3,3’-Dithiodipropionic acid，DTPA），0.6mL甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）和0.05g4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶解在50mL四氢呋喃（THF）中，再向溶液中滴加0.5mLN,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC），室温过夜搅拌，粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到DTPA-HEMA（1）。

[0019] 将1g紫杉醇（PTX）和0.024gDMAP，0.78gDTPA-HEMA加入70mL二氯甲烷（DCM）中，接着滴加23μLDIC，室温过夜搅拌溶液，同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到PTX-DTPA-HEMA（PTX-linker，2）。

[0020] 合成路线：

[0021]

[0022] 实施例2

[0023] 按所述合成路线，将6.7g3,3’-二硫代二丙酸，0.9mL甲基丙烯酸羟丙酯和0.09g4-二甲氨基吡啶溶解在100mL甲苯中，再向溶液中滴加1.0mL N,N'-二异丙基碳二亚胺，室温过夜搅拌。粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到中间产物（1）。

[0024] 将1g多西紫杉醇和0.024g DMAP，0.78g中间产物（1）加入70mL二氯甲烷中，接着滴加23μL DIC，室温过夜搅拌溶液。同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到含二硫键可聚合多西紫杉醇单体（2）。

[0025] 实施例3

[0026] 按所述合成路线，将7.4g3,3’-二硫代二苯甲酸，1.1mL丙烯酸-2-羟基丙酯和0.09g4-二甲氨基吡啶溶解在100mL四氢呋喃中，再向溶液中滴加1.0mLN,N'-二异丙基碳二亚胺，室温过夜搅拌。粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到中间产物（1）；

[0027] 将1g紫杉醇和0.024g DMAP，0.78g中间产物（1）加入70mL二氯甲烷中，接着滴加23μL DIC，室温过夜搅拌溶液。同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到含二硫键可聚合紫杉醇单体（2）。