本发明公开了一种药物中间体2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法。本发明以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经过5步反应，生成石衫碱甲的重要中间体2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉。本方法合成过程中操作条件温和，可进行放大反应，应用于工业化生产。
1.一种2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，该合成方法为：具体合成步骤为：
步骤1，化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加入DMF溶液中，反应生成化合物2；
步骤2，前述化合物2与苯磺酰乙腈加入乙醇溶液中，加热回流反应，制得化合物3；
步骤3，前述化合物3与连二亚硫酸钠加入DMF和水的混合液中，反应生成化合物4；
步骤4，前述化合物4在碱性条件下，利用苄基三乙基氯化铵和碳酸银，与碘甲烷反应生成化合物5；
步骤5，前述化合物5在酸性条件下脱去乙二醇保护，得到目标产物化合物6。
2.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤1中反应完全后，减压除去溶剂和剩余的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛得到化合物2，不经过纯化直接应用于步骤2的反应。
3.如权利要求1或2所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与化合物1的摩尔比为1.5:1～3:1，反应温度为60～80℃。
4.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤2中，苯磺酰乙腈与化合物2的摩尔比为1:1～1.2:1。
5.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤3中DMF和水的混合液中，DMF和水的质量比为2:1～4:1。
6.如权利要求1或5所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤3中连二亚硫酸钠与化合物3的摩尔比为1.5:1～3:1，反应温度为70～
7.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤3中连二亚硫酸钠分2～4次加入反应液中。
8.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤4的过程为：将化合物4、1mol/L的氢氧化钠溶液、苄基三乙基氯化铵分别加入二氯甲烷中，然后在冰浴条件下加入碳酸银，再缓慢滴加碘甲烷，滴加过程中溶液温度不超过20℃，所述化合物4、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、碳酸银、碘甲烷的摩尔比为
9.如权利要求1所述的2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤5的过程为：将化合物5和85％的磷酸加入水中，70～85℃反应，反应完成后调节pH值为3.5～4.5，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得到化合物6。
一种2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及四氢喹啉衍生物的化学合成工艺，具体涉及一种2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法。
背景技术
[0002] 石衫碱甲是由石杉科植物千层塔Huperzinaserrata(Thumb.)Trev中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。有多种药物用途，包括消炎，降血脂等药用。
[0003] 最近以来，在临床中发现石杉碱甲对脑神经退化有保护作用。在阿尔茨海默病的病理中，乙酰胆碱酯酶起着很重要的作用。已知的阿尔茨海默病的治疗药物，例如他克林，加兰他敏，盐酸多奈哌齐片等都是乙酰胆碱酯酶抑制剂。临床实验证明，石衫碱甲有着更为良好的治疗效果和更小的副作用。发展一种好的合成该化合物的方法有着广泛的市场前途。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于，提供一种2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法。
[0005] 本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
[0006] 本发明公开了一种2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉的合成方法，该合成方法为：
[0007]
[0008] 具体合成步骤为：
[0009] 步骤1，化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加入DMF溶液中，反应生成化合物2；
[0010] 步骤2，前述化合物2与苯磺酰乙腈加入乙醇溶液中，加热回流反应，制得化合物3；
[0011] 步骤3，前述化合物3与连二亚硫酸钠加入DMF和水的混合液中，反应生成化合物4；
[0012] 步骤4，前述化合物4在碱性条件下，利用苄基三乙基氯化铵与碳酸银，与碘甲烷反应生成化合物5；
[0013] 步骤5，前述化合物5在酸性条件下脱去乙二醇保护，得到目标产物化合物6。
[0014] 进一步地，所述步骤1中反应完全后，减压除去溶剂和剩余的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛得到化合物2，该化合物不经过纯化可直接应用于步骤2的反应。
[0015] 进一步地，所述步骤1中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与化合物1的摩尔比为1.5:1～3:1，反应温度为60～80℃。
[0016] 进一步地，所述步骤2中，苯磺酰乙腈与化合物2的摩尔比为1:1～1.2:1。
[0017] 进一步地，所述步骤3中DMF和水的混合液中，DMF和水的质量比为2:1～4:1。
[0018] 进一步地，所述步骤3中连二亚硫酸钠与化合物3的摩尔比为1.5:1～3:1，反应温度为70～85℃。
[0019] 进一步地，所述步骤3中连二亚硫酸钠分2～4次加入反应液中。
[0020] 进一步地，所述步骤4的过程为：将化合物4、1mol/L的氢氧化钠溶液、苄基三乙基氯化铵分别加入二氯甲烷溶液中，然后在冰浴条件下加入碳酸银，再缓慢滴加碘甲烷，滴加过程中溶液温度不超过20℃，所述化合物4、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、碳酸银、碘甲烷的摩尔比为1:1:0.5:1:2。所述苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂。
[0021] 进一步地，所述步骤5的过程为：将化合物5和85％的磷酸加入水中，70～85℃反应，反应完成后调节pH值为3.5～4.5，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得到化合物6。
[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0023] 1，本文发明提供了石衫碱甲的重要中间体2-甲氧基-6-酮-5,6,7，8-四氢喹啉的一种简便的合成方法。
[0024] 2，本发明中，以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经过5步反应，合成了石衫碱甲的重要中间体2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氢喹啉。本方法合成过程中操作条件温和，可进行放大反应，应用于工业化生产。
具体实施方式
[0025] 以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
[0026] 一、化合物2的合成
[0027] 本发明中化合物2的化学名称为：2-(2-二甲胺基乙烯基)-4-乙二醇缩酮基环己酮；合成化合物2的原料化合物1的化学名称为：1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，合成化合物2的反应式如下：
[0028]
[0029] 化合物2的具体制备过程为：在一个配有冷凝管的3L三口烧瓶中,分别加入1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(250g，1.6mol)，1L的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMADMF(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)(360g，3.0mol)，升温到70℃搅拌反应，TLC检测反应进程，2小时反应完全，停止加热。减压除去溶剂和剩余的DMADMF，得到的液体即为2-(2-二甲胺基乙烯基)-4-乙二醇缩酮基环己酮(化合物2)。得到的化合物2可以不经过进一步的纯化，直接用于下一步的反应。
[0030] 二、化合物3的合成
[0031] 本发明中化合物3的化学名称为：2-酮-3-苯磺酰基-6-乙二醇缩酮-5,6,7,8-四氢喹啉，其化学反应式如下：
[0032]
[0033] 化合物3的具体制备过程为：在一个2L的三口瓶中，分别加入上一步得到的化合物2(211g，1mol)、苯磺酰乙腈(181g，1mol)，该苯磺酰乙腈的化学结构式为：C6H5SO2CH2CN。然后再加入乙醇500L，配上回流冷凝管加热回流反应。TLC检测反应进程，反应1小时后反应完全，停止加热，自然冷却，此时有大量的固体析出。过滤此固体，用少量乙醇洗涤，烘干，即可得到白色固体2-酮-3-苯磺酰基-6-乙二醇缩酮-5,6,7,8-四氢喹啉(化合物
3)185g(产率53.3％)。
[0034] 三、化合物4的合成
[0035] 本发明中化合物4的化学名称为：2-酮-6-乙二醇缩酮-5,6,7,8-四氢喹啉，其化学反应式如下：
[0036]
[0037] 化合物4的具体制备过程为：在一个2L的三口瓶中，加入600g的DMF和200ml的水，开启搅拌器，然后加入化合物3(173.5g，0.5mol),加入连二亚硫酸钠Na2S2O4(261g，1.5mol)，该连二亚硫酸钠可以在反应过程中分批加入，反应液加热到80℃反应，TLC检测反应进程，反应5小时后结束。停止加热，自然冷却。过滤，收集滤饼，分别用甲苯，水洗涤干燥，得到灰色固体2-酮-6-乙二醇缩酮-5,6,7,8-四氢喹啉(化合物4)65g(产率63％)。
化合物4的1H-NMR(CDCl3)δ1.90(2H,t),δ2.67(2H,s),δ2.90(2H,t),δ3.98(4H,s),δ
6.35(1H,d),δ7.12(1H,d)。
[0038] 四、化合物5的合成
[0039] 本发明中化合物5的化学名称为：2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,6,7,8-四氢喹啉，
