一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法

摘要

本发明涉及一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法。该富马酸二甲酯肠溶微丸含有丸芯和包覆在丸芯上的双层肠溶性包衣。该肠溶微丸是通过下列方法制备得到的，包括：采用挤出滚圆法制备丸芯；含药丸芯上进行双层肠溶包衣得肠溶微丸。本发明得到的富马酸二甲酯肠溶微丸制备工艺简单，释药完全且重现性好，体外剂量倾泻风险降低。

权利要求

1.一种富马酸二甲酯肠溶微丸，含有丸芯和包覆在丸芯上的双层肠溶衣层，由内至外依次为丸芯、内层肠溶衣层和外层肠溶衣层，其特征在于：所述的丸芯、内层肠溶衣层和外层肠溶衣层的重量比为1 : 0.05～0.07 : 0.18～0.25；所述的丸芯，以干燥物重量百分比计含有：富马酸二甲酯25～60%、填充剂30～70%、黏合剂4～8%和崩解剂4～10%，总计100%；

所述的内层肠溶衣层和外层肠溶衣层均包括肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂，内、外层肠溶衣层以干燥物重量百分比计，原料组成均为肠溶包衣材料50～90%、增塑剂1～20%和抗粘剂

1～35%；

所述的丸芯的原料中填充剂为微晶纤维素和乳糖中的至少一种；黏合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮的一种或几种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种；

所述的内层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为尤特奇L12.5或尤特奇L100，所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯，所述的抗粘剂为滑石粉；

所述的外层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为尤特奇L30D-55水分散体或醋酸纤维素酞酸酯，所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯，所述的抗粘剂为滑石粉。

2.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于：所述的丸芯原料质量百分比组成为：富马酸二甲酯25～60%、填充剂30～60%、黏合剂4～8%和崩解剂4～10%。

3.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于：所述的丸芯的粒径分布为0.5mm～2.0mm。

4.根据权利要求3所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于：所述的丸芯的粒径分布为0.6mm～1.2mm。

5.根据权利要求1-4任一项所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于：直接装袋得富马酸二甲酯肠溶微丸，或灌装于胶囊中得富马酸二甲酯肠溶胶囊。

6.一种权利要求1-4任一项所述富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤包括：

1）采用挤出滚圆法制备丸芯

取丸芯各原料，加入高速混合制粒机内，混合均匀，加入黏合剂，混均得软材；将软材置于挤出机内，选择孔径为0.5～2mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物；将条状物置于滚圆机内，于滚圆频率10～30Hz条件下，滚圆2～30分钟，得球状或类球状小丸；将小丸置于流化床中干燥，筛选适宜粒径的小丸备用；

2）包衣

取肠溶衣层各原料，配制肠溶包衣液；将步骤1）筛选后的小丸置于流化床中，分别进行内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；

3）固化

将肠溶包衣小丸于40～60℃固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中筛网孔径为1.0mm；滚圆频率为20Hz，滚圆时间为5分钟。

说明书

一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法。技术背景

[0002] 微丸一般是指直径在0.3mm-2.5mm之间的球状或类球状制剂。微丸作为多单元给药系统，与传统的单一给药系统相比，微丸具有如下优点：（1）直径小于2.5mm的微丸剂在胃肠道内的吸收基本不受胃排空的影响，因而个体差异较小。（2）微丸剂服用后广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，可减少对胃肠道的刺激性。（3）微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，安全性好。

[0003] 富马酸二甲酯(DMF)别名：延胡索酸二甲酯，化学名为二甲基-（E）-丁烯二酸酯，化学结构式为：

[0004]

[0005] 富马酸二甲酯为白色片状或粉末状结晶，易升华，在水中溶解度高。其具有多种用途，既是一种高效防霉剂，又在许多国家被用作重症银屑病的口服治疗药，还具有免疫调节作用，而被开发用于治疗多发性硬化。该药口服后，主要吸收部位在肠道，且存在较强的胃肠道反应。

[0006] CN1323206A（公告号CN1235578C）公开了含有一种或多种富马酸二烷基酯（包括富马酸二甲酯）的微片剂或丸剂形式的药学制剂。该发明将烷基氢富马酸酯及二烷基富马酸酯与适宜辅料制备成平均直径为300-2000微米的丸剂大小或微片剂，任选地装填在胶囊或小药囊中获得口服药学制剂，用于牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎等的治疗。由于相同剂量的肠溶包衣的微型片剂或丸剂分散在胃中，并分批地进入肠道，其中活性成分以更小的剂量被释放，与常规肠溶片剂相比，减少了胃肠道的副作用。该专利技术保护的富马酸二甲酯肠溶胶囊已经以商品名TecfideraTM销售，系由微型片组成。一方面，微型片剂的制备需要特制的压片机，灌装胶囊也需要特殊的胶囊机；另一方面，上市富马酸二甲酯肠溶胶囊TecfideraTM还具有不理想的体外释放特征，即在含有较高浓度的有机溶剂，例如20%或40%乙醇（V/V）的酸性介质中发生剂量倾泻现象。尤其是后者，为缓控释制剂（包括肠溶制剂）不希望发生的情形，可见于美国FDA发布的相关审评综述中。

[0007] 尽管CN1323206A也提到了肠溶丸剂，却没对肠溶丸剂的制造方法进行任何的公开。另外，CN1182844A （公告号CN1182844C），US6509376等也提供了一种富马酸二甲酯的微丸剂，但从说明书的实施例看所述的微型丸剂只是采用湿法造粒的普通丸剂灌入普通的硬胶囊或包有肠溶衣的硬胶囊中，无法取得由肠溶包衣的微型片或丸剂进一步制得的多单元肠溶制剂的释放优势，从而根本起不到减少胃肠道刺激的作用。且在造粒干燥的过程中富马酸二甲酯极易升华损失。因此，继续存在开发一种通过容易获得的常规仪器即可实现工业化生产，且具有更理想释放特征的富马酸二甲酯肠溶胶囊的需求。

发明内容

[0008] 本发明针对现有技术中存在的上述缺点，提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸，含有丸芯和包覆在丸芯上的双层肠溶性包衣，本发明的肠溶微丸可降低体外剂量倾泻风险，与上述现有技术制备的肠溶微片制剂相比，在防止乙醇存在下的剂量倾泻方面具有更大的优势，取得了意想不到的结果。且生产和贮存过程中富马酸二甲酯并不升华损失。

[0009] 本发明还提供了上述富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，通过挤出滚圆法制备丸芯，并进一步包裹肠溶性包衣得到富马酸二甲酯肠溶微丸，本发明制备方法工艺简单，制备得到的肠溶微丸释药完全且重现性好，同时经影响因素试验证明，本发明所得肠溶微丸在体外具有质量可控、稳定的特点。

[0010] 本发明一种富马酸二甲酯肠溶微丸，含有丸芯和包覆在丸芯上的双层肠溶衣层，由内至外依次为丸芯、内层肠溶衣层和外层肠溶衣层，所述的丸芯、内层肠溶衣层和外层肠溶衣层的重量比为：1 : 0.03～0.1 : 0.15～0.3；所述的丸芯，以干燥物重量百分比计含有：富马酸二甲酯25～60%、填充剂20～70%、黏合剂4～8%和崩解剂1～15%；所述的内层肠溶衣层和外层肠溶衣层均包括肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂，内、外层肠溶衣层以干燥物重量百分比计，原料组成均为肠溶包衣材料50～90%，增塑剂1～20%和抗粘剂1～35%。

[0011] 其中，丸芯、内层肠溶衣层和外层肠溶衣层的重量比优选1 : 0.05～0.07 : 0.18～0.25；丸芯原料质量百分比组成优选：富马酸二甲酯25～60%、填充剂30～60%、黏合剂4～8%和崩解剂4～10%。

[0012] 所述的丸芯的粒径分布为0.5mm～2.0mm，优选0.6mm～1.2mm。

[0013] 所述的填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖和壳聚糖中的一种或多种。合适的填充剂不仅有利于挤出，且可制备成圆整度好、脆碎度低，表面光滑的丸芯。

[0014] 所述的黏合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮的一种或几种。

[0015] 所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的一种或几种，加入崩解剂可以调节药物的释放速度，最终使药物完全释放。

[0016] 本发明富马酸二甲酯肠溶微丸包括两层肠溶衣层：内层肠溶衣层和外层肠溶衣层。肠溶衣层可避免活性成分富马酸二甲酯在胃中释放，使富马酸二甲酯在肠中释放吸收。

[0017] 内层肠溶衣层中的肠溶包衣材料选自丙烯酸树脂或纤维素衍生物，其中丙烯酸树脂选自尤特奇L12.5和尤特奇L100中的一种或两种，纤维素衍生物选自醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）和1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素（CAT）中的一种或几种；所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇和三乙酸甘油酯中的一种或多种，所述的抗粘剂为滑石粉、钛白粉和二氧化硅中的一种或多种；

[0018] 外层肠溶衣层中所述的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂或纤维素衍生物，丙烯酸树脂为尤特奇L30D-55水分散体和尤特奇L100-55中的一种或两种，纤维素衍生物选自醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）、琥珀酸乙酸纤维素（CAS）、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS）和1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素（CAT）的一种或几种；所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯中的一种或多种；所述的抗粘剂为滑石粉、钛白粉和二氧化硅中的一种或多种；

[0019] 本发明富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，包括：采用挤出滚圆法制备丸芯，含药丸芯上进行双层肠溶包衣得肠溶微丸。在丸芯和肠溶衣层的包衣制备过程中都需要添加溶剂，丸芯制备过程中所用溶剂为乙醇和纯化水混合溶液，溶剂在包衣过程中可避免富马酸二甲酯的水解；在肠溶衣层的包衣制备过程中，需将肠溶材料、抗粘剂及增塑剂加到溶剂中配制成包衣液后使用，内层肠溶衣层所用的溶剂为有机溶剂，优选乙醇，外层肠溶衣层所用的溶剂为纯化水或有机溶剂的一种或几种。在包衣过程及后续步骤中，所用的溶剂干燥除去，在最终产品中不显示显著的溶剂。步骤包括：

[0020] 1）采用挤出滚圆法制备丸芯

[0021] 取丸芯各原料，加入高速混合制粒机内，混合均匀，加入黏合剂，混匀得软材；将软材置于挤出机内，选择孔径为0.5～2mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物；将条状物置于滚圆机内，于滚圆频率10～30Hz条件下，滚圆2-30分钟，得球状或类球状小丸；将小丸置于流化床中干燥，筛选适宜粒径的小丸备用；

[0022] 2）包衣

[0023] 取肠溶衣层各原料，配制肠溶包衣液；将步骤1）筛选后的小丸置于流化床中，分别进行内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；

[0024] 3）固化

[0025] 将肠溶包衣小丸于40～60℃固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸；

[0026] 所述的步骤1）中优选孔径1.0mm的筛网；滚圆频率优选20Hz，滚圆时间优选5分钟；

[0027] 所述的步骤2）中具体操作方法为，将肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂溶解分散于溶剂中，分别配制成内外两层肠溶衣层的肠溶包衣液备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣，将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。

[0028] 所述的步骤2）中固化时间2～24h。

[0029] 本发明制得的富马酸二甲酯肠溶微丸可直接装袋得富马酸二甲酯肠溶微丸，也可灌装于胶囊中得富马酸二甲酯肠溶胶囊。

[0030] 与现有技术相比，本发明富马酸二甲酯肠溶微丸可减轻活性物质富马酸二甲酯的胃肠道毒副作用，也可抑制其升华，并且在防止乙醇存在下的体外剂量倾泻方面比现有技术具有更大的优势：在体外在包含20%和40%乙醇的酸性溶液中，2小时释放不足10%；

[0031] 本发明提供的富马酸二甲酯肠溶微丸制备方法工艺简单，释药完全且重现性好，同时经影响因素试验证明，本发明富马酸二甲酯肠溶微丸在体外具有质量可控、稳定的特点。

附图说明

[0032] 图1为富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线

[0033] 图2为富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线

[0034] 图3为富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-水中的释放曲线

[0035] 图4为富马酸二甲酯肠溶微丸与对比例在0.1mol/L盐酸溶液（含0%乙醇）中释放曲线对比

[0036] 图5为富马酸二甲酯肠溶微丸与对比例在0.1mol/L盐酸溶液（含5%乙醇）中释放曲线对比

[0037] 图6为富马酸二甲酯肠溶微丸与对比例在0.1mol/L盐酸溶液（含20%乙醇）中释放曲线对比

[0038] 图7为富马酸二甲酯肠溶微丸与对比例在0.1mol/L盐酸溶液（含40%乙醇）中释放曲线对比。

具体实施方式

[0039] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

[0040] 实施例1

[0041] 富马酸二甲酯肠溶微丸组成：

[0042] 丸芯组成：

[0043] 原料名称                          1000粒用量（g）

[0044] 富马酸二甲酯                      120

[0045] 微晶纤维素                        150

[0046] 羧甲基淀粉钠                      20

[0047] 羟丙基纤维素                      13

[0048] 95%乙醇                           103

[0049] 纯化水                            116

[0050] 内层肠溶衣层组成：

[0051] 原料名称                          用量（g）

[0052] 尤特奇L12.5                       12.5

[0053] 枸橼酸三乙酯                      1

[0054] 滑石粉                            3

[0055] 95%乙醇                           170

[0056] 外层肠溶衣层组成：

[0057] 原料名称                          用量（g）

[0058] 尤特奇L30D-55水分散体             150

[0059] 枸橼酸三乙酯                      5

[0060] 滑石粉                            12

[0061] 纯化水                            220

[0062] 注：尤特奇L30D-55水分散体的干聚合物含量为30%

[0063] 制备工艺：

[0064] （1）准确称量富马酸二甲酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及羟丙基纤维素，95%乙醇及纯化水单独称量。

[0065] （2）将95%乙醇和纯化水混合均匀，备用。将羟丙基纤维素溶于上述乙醇溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作黏合剂。

[0066] （3）开启高速混合制粒机，加入丸芯各原料，混匀，向高速混合制粒机内缓缓加入黏合剂，混匀得软材。

[0067] （4）将软材置于挤出机中，选择孔径为1.0mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物。

[0068] （5）将条状物置于滚圆机中，调整滚圆频率为20Hz，滚圆15分钟，挤出物在离心力及剪切力的共同作用下，切断并滚圆成球形小丸。

[0069] （6）将丸芯置于流化床中，设置物料温度为35℃，干燥40分钟。将干燥后小丸用筛网筛分出在16-30目之间的小丸，备用。

[0070] （7）将尤特奇L12.5、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于95%乙醇中，备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣。

[0071] （8）将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯及滑石粉分散于水中，备用。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。

[0072] （9）将肠溶小丸置于40℃烘箱中固化24小时。得富马酸二甲酯肠溶微丸。

[0073] 实施例2

[0074] 富马酸二甲酯肠溶微丸组成：

[0075] 丸芯组成：

[0076] 原料名称                          1000粒用量（g）

[0077] 富马酸二甲酯                      120

[0078] 微晶纤维素                        100

[0079] 乳糖                              50

[0080] 交联羧甲基纤维素钠                25

[0081] 羟丙甲基纤维素                    14

[0082] 95%乙醇                           103

[0083] 纯化水                            116

[0084] 内层肠溶衣层组成：

[0085] 原料名称                          用量（g）

[0086] 尤特奇L100                        15

[0087] 枸橼酸三乙酯                      2

[0088] 滑石粉                            4

[0089] 95% 乙醇                          200

[0090] 外层肠溶衣层组成：

[0091] 原料名称                          用量（g）

[0092] 醋酸纤维素酞酸酯                  50

[0093] 枸橼酸三乙酯                      5

[0094] 滑石粉                            10

[0095] 纯化水                            220

[0096] 制备工艺：

[0097] （1）准确称量富马酸二甲酯、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素，95%乙醇单独称量。

[0098] （2）将95%乙醇和纯化水混合均匀，备用。将羟丙甲基纤维素溶于上述乙醇溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作黏合剂。

[0099] （3）开启高速混合制粒机，加入丸芯各原料，混匀。向高速混合制粒机内缓缓加入黏合剂，混匀得软材。

[0100] （4）将软材置于挤出机中，选择孔径为0.5mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物。

[0101] （5）将条状物置于滚圆机中，调整滚圆频率为15Hz，滚圆5分钟，挤出物在离心力及剪切力的共同作用下，切断并滚圆成球形小丸。

[0102] （6）将丸芯置于流化床中，设置物料温湿度为35℃，干燥40分钟。将干燥后小丸用筛网筛分出在16-30目之间的小丸，备用。

[0103] （7）将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于95%乙醇中，备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣。

[0104] （8）将醋酸纤维素酞酸酯、柠檬酸三乙酯及滑石粉分散于纯化水中，备用。将已包内层肠溶衣的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。

[0105] （9）将肠溶小丸置于50℃烘箱中固化18小时。得富马酸二甲酯肠溶微丸。

[0106] 实施例3

[0107] 富马酸二甲酯肠溶微丸组成：

[0108] 丸芯组成：

[0109] 原料名称                       1000粒用量（g）

[0110] 富马酸二甲酯                   120

[0111] 微晶纤维素                     150

[0112] 交联羧甲基纤维素钠             20

[0113] 聚维酮K30                   14

[0114] 95%乙醇                        103

[0115] 纯化水                         116

[0116] 内层肠溶衣层组成：

[0117] 原料名称                       用量（g）

[0118] 尤特奇L100                     15

[0119] 枸橼酸三乙酯                   5

[0120] 滑石粉                         5

[0121] 95%乙醇                        200

[0122] 外层肠溶衣层组成：

[0123] 原料名称                       用量（g）

[0124] 尤特奇L30D-55水分散体          170

[0125] 枸橼酸三乙酯                   5

[0126] 滑石粉                         15

[0127] 纯化水                         220

[0128] 注：尤特奇L30D-55水分散体的干聚合物含量为30%

[0129] 制备工艺：

[0130] （1）准确称量富马酸二甲酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素，95%乙醇及纯化水单独称量。

[0131] （2）将95%乙醇和纯化水混合均匀，备用。将聚维酮K30溶于上述乙醇溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作黏合剂。

[0132] （3）开启高速混合制粒机，加入丸芯各原料，混匀。向高速混合制粒机内缓缓加入黏合剂，混匀得软材。

[0133] （4）将软材置于挤出机中，选择孔径为1.0mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物。

[0134] （5）将条状物置于滚圆机中，调整滚圆频率为25Hz，滚圆15分钟，挤出物在离心力及剪切力的共同作用下，切断并滚圆成球形小丸。

[0135] （6）将丸芯置于流化床中，设置物料温湿度为35℃，干燥40分钟。将干燥后小丸用筛网筛分出在16-30目之间的小丸，备用。

[0136] （7）将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于95%乙醇中，备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣。

[0137] （8）将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯及滑石粉分散于水中，备用。将已包内层肠溶衣的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。

[0138] （9）将肠溶小丸置于60℃烘箱中固化4小时。得富马酸二甲酯肠溶微丸。

[0139] 实施例1-3结果分析

[0140] 释放曲线的测定：

[0141] 取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩD 第二法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC 第二法）装置，测定富马酸二甲酯肠溶微丸的释放曲线。

[0142] 0-2小时：0.1mol/L盐酸溶液，500ml；

[0143] 2小时更换介质：pH6.8磷酸盐缓冲液、pH6.0磷酸盐缓冲液及水，500ml；

[0144] 转速：100转/分钟；

[0145] 释放曲线结果见表1，表2及表3，释放曲线见图1，图2及图3。

[0146] 表1 实施例1-3中富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线结果

[0147]

[0148] 表2 实施例1-3中富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-pH6.0磷酸盐缓冲液中释放曲线结果

[0149]

[0150] 表3 实施例1-3中富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-水中释放曲线结果

[0151]

[0152] 依照2010年版中国药典二部附录，对实施例1-3制备的富马酸二甲酯肠溶微丸进行影响因素试验，其结果见表4所示

[0153] 表4 影响因素试验结果

[0154]

[0155] 对比例

[0156] 富马酸二甲酯肠溶微片组成：

[0157] 片芯组成：

[0158] 原料名称                          1000片用量（g）

[0159] 富马酸二甲酯                      120

[0160] 微晶纤维素                        240

[0161] 交联羧甲基纤维素钠                30

[0162] 滑石粉                            4

[0163] 二氧化硅                          2

[0164] 硬脂酸镁                          4

[0165] 内层肠溶衣层组成：

[0166] 原料名称                          用量（g）

[0167] 尤特奇L100                        15

[0168] 枸橼酸三乙酯                      2

[0169] 滑石粉                            3

[0170] 95%乙醇                           230

[0171] 外层肠溶衣层组成：

[0172] 原料名称                          用量（g）

[0173] 尤特奇L30D-55水分散体             200

[0174] 枸橼酸三乙酯                      10

[0175] 滑石粉                            15

[0176] 纯化水                            250

[0177] 制备工艺：

[0178] （1）准确称量富马酸二甲酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁，95%乙醇及纯化水单独称量。

[0179] （2）开启高速混合制粒机，将片芯各原料混匀。

[0180] （3）将混粉投入饲料斗内，调整片子的片重，压制直径为2mm的微片。

[0181] （4）将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于95%乙醇中，备用。将微片置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣。

[0182] （5）将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯及滑石粉分散于水中，备用。将已包内层肠溶衣的微片置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。

[0183] （6）将肠溶微片置于烘箱中固化24小时。得富马酸二甲酯肠溶微片。

[0184] 本发明实施例3与对比例效果对比，释放曲线结果对比见表5，释放曲线对比见图4-7。

[0185] 采用桨法100转/分钟，测定本发明的富马酸二甲酯肠溶胶囊在500ml含0%、5%、20%、40%乙醇的0.1mol/L盐酸溶液中的释放，考察乙醇对药物释放的影响，同时与采用CN1323206A公开的微型片剂技术制备的富马酸二甲酯肠溶胶囊进行比较，结果见表5。

[0186] 表5 实施例3与对比例在不同浓度乙醇的0.1mol/L盐酸溶液中的释放曲线比较（%）[0187]