一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法

摘要

本发明公开了一种D‑乙酯生产中回收和套用L‑(+)‑酒石酸的方法，包括如下步骤：1）、L‑乙酯母液回收L‑(+)‑酒石酸钙晶体；2）、D‑乙酯母液回收L‑(+)‑酒石酸双盐水溶液；3）、L‑(+)‑酒石酸双盐酸化；4）、L‑(+)‑酒石酸单盐酸化回收L‑(+)‑酒石酸；5）、减压浓缩、结晶、分离、干燥等处理。本发明采用惰性有机溶剂取代常规水相法回收L‑(+)‑酒石酸，避免了发生副反应的几率，所得产品的纯度和比旋光度均可达到原料质量标准，可直接循环用于D‑乙酯的手性拆分。本发明对D‑乙酯生产过程中的两种组分不同的母液釆取不同的回收处理工艺，显著提高了产品的品质，整个回收条件温和，操作较简单，易于控制。

权利要求

1.一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，针对手性物质L-(+)-酒石酸对DL-(±)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯光学拆分得到的L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸的甲醇溶液和D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体，其特征在于，包括如下步骤：

1）、L-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸钙晶体：

L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐甲醇溶液经过减压浓缩回收甲醇，加水得到L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸水溶液，经碱性物质中和游离，加入氯化钙固体，反应生成L-(+)-酒石酸钙结晶，冷却分离、洗涤，得到L-(+)-酒石酸钙晶体；

2）、D-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸双盐水溶液：

将D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体溶解于纯水中，经碱性物质中和游离得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结晶湿品和L-(+)-酒石酸双盐水溶液；

3）、L-(+)-酒石酸双盐酸化：

在酸化反应釜中，加入步骤2）制得的L-(+)-酒石酸双盐水溶液，搅拌，冷却降温至10~

30℃加酸，加酸过程控制10~30℃，加酸调节pH，滴加过程控制温度；冷却降温至<10℃结晶，干燥温度30~80℃，得到L-(+)-酒石酸单盐结晶；

4）、L-(+)-酒石酸单盐酸化回收L-(+)-酒石酸：

在L-(+)-酒石酸反应釜中，加入惰性有机溶剂，搅拌，加入步骤1）的L-(+)-酒石酸钙晶体和步骤3）的L-(+)-酒石酸单盐结晶，冷却降温至≤10℃，加入酸，控制釜内温度为0℃~30℃，酸加完毕后10~30℃保温搅拌1~2h；抽滤滤除不溶性无机盐硫酸钙杂质，收集L-(+)-酒石酸的有机溶剂母液至储槽，或者直接转料至浓缩釜中；

5）、减压浓缩：

将L-(+)-酒石酸的有机溶剂母液送入减压浓缩釜内，减压下蒸馏末期控制真空度-

0.085~-0.098Mpa，T≤60℃，注入液位至70~85％，常压或减压下蒸馏回收溶剂，滤液体积浓缩至1／3，物料呈粘稠状，停止减压浓缩；

6）、结晶、分离、干燥：

调慢搅拌转速至30r/min左右，缓慢冷却结晶，控制降温速率为5~10℃/hr，控制结晶末期温度-5～10℃，保温结晶养晶1～2h，抽滤、离心甩干得到L-(+)-酒石酸湿品，湿品于55～

80℃干燥4～6h，得到L-(+)-酒石酸产品；

步骤4）所述的惰性有机溶剂为丙酮，丙酮与L-(+)-酒石酸单盐的质量比为2~8：1。

2.根据权利要求1所述的一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，其特征在于：步骤1）所述的碱性物质为17%~21%氨水或10%~32%液碱，中和pH为7.0~8.5。

3.根据权利要求1所述的一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，其特征在于：步骤2）中所述的L-(+)-酒石酸双盐为L-(+)-酒石酸二铵盐。

4.根据权利要求1所述的一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，其特征在于：步骤3）中所述的L-(+)-酒石酸单盐为L-(+)-酒石酸氢铵或者L-(+)-酒石酸钙。

5.根据权利要求1所述的一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，其特征在于：步骤3）酸化中所述的酸为盐酸、硫酸或有机酸，且酸度10%~99%，调节并控制pH在3.2～3.6。

说明书

一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学技术领域，涉及一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法。

背景技术

[0002] D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是（简称D-乙酯）是由DL-(±)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过L-(+)-酒石酸光学拆分而得到，该中间体是合成甲砜霉素及氟苯尼考的重要中间体，特别是氟苯尼考是优良的兽用广谱抗菌素，低毒无残留，无耐药性。由于氟苯尼考用量的快速增长带动了中间体的需求的增长，因此，D-(+)-乙酯生成过程中需要消耗大量的L-(+)-酒石酸。

[0003] 采用手性物质L-(+)-酒石酸对DL-(±)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯进行拆分，经分离得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体和L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸的甲醇溶液，拆分方程式如下：

[0004] 将D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体溶解于纯水中，经碱性物质中和游离得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结晶湿品和L-(+)-酒石酸双盐水溶液，反应式如下：

[0005] 其中：MOH无机碱一般为：NaOH、NH4OH。

[0006] 而L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐甲醇溶液经过减压浓缩回收甲醇，加水得到L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸水溶液，与氯化钙反应分离得到L-(+)-酒石酸钙晶体，母液去铜盐合成工序回收L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

[0007] L-(+)-酒石酸钙合成反应方程式如下：

[0008] 其中：M一般为：Na+、NH4+。

[0009] 如果不对上述两种L-(+)-酒石酸母液进行有效的回收利用，不仅对环境造成了污染，而且也造成了L-(+)-酒石酸宝贵资源的浪费，由于L-(+)-酒石酸原料不便宜，无形中增大了企业生产成本。

[0010] 目前，L-(+)-酒石酸已经实现的工业生产工艺普遍是L-(+)-酒石酸钙的水相法。此方法中，一般要将L-(+)-酒石酸钙预先精制至纯度在90%以上，然后，依次经过硫酸酸化、二级或多级阳阴离子交换柱脱色吸附精制、减压蒸馏浓缩、结晶、（根据产品品质决定是否进行：重结晶精制、减压蒸馏浓缩、结晶）、干燥。如果L-(+)-酒石酸钙原料中混入难以去除的杂质，最终得到的产品品质也不能够符合DL-乙酯的拆分要求。

[0011] 由于L-(+)-酒石酸回收技术要求较高，采用水相法回收L-(+)-酒石酸工艺复杂，而且回收产品质量波动较大，基本上达不到L-(+)-酒石酸原料质量标准，无法直接套用于D-乙酯的生产中。因此，国内绝大部分D-乙酯生产企业均采用2种L-(+)-酒石酸母液与氯化钙反应生成L-(+)-酒石酸钙沉淀的回收方式，回收的L-(+)-酒石酸钙只能当做下脚料廉价的出售与回收公司。

[0012] 采用水相法回收L-(+)-酒石酸工艺复杂，而且产品质量较差，原因之一是：2种L-(+)-酒石酸母液组成复杂，含有少量的氨及部分溶剂甲醇，当2种L-(+)-酒石酸母液与氯化钙反应生成L-(+)-酒石酸钙沉淀的同时，氯化钙与其中少量的氨及部分溶剂甲醇发生络合反应，分别生成CaCL2•8NH3和 CaCL2•4CH3OH络合物，成为杂质混入L-(+)-酒石酸钙粗品中，致使L-(+)-酒石酸钙含量降低至约70%~92%左右。

[0013] 采用水相法回收L-(+)-酒石酸工艺复杂，而且产品质量较差，原因之一是：回收的L-(+)-酒石酸钙中间体含有CaCL2•8NH3和 CaCL2•4CH3OH络合物杂质，在酸化反应时生成了铵盐杂质，甚至生成了L-(+)-酒石酸甲酯等杂质，如果不经过特殊的精制分离，直接进行减压浓缩，则大部分杂质始终存在与L-(+)-酒石酸中。

[0014] 采用水相法时，酸化过程中，特别是采取硫酸酸化时，生成的CaSO4在酸性环境下溶解度增大，CaSO4溶解于强酸中。造成L-(+)-酒石酸酸化母液中硫酸钙较多，相应增加了酒石酸钙沉淀杂质。酸化过程中酸化的终点非常难以控制，如果控制不好，会生成钙盐杂质残留于L-(+)-酒石酸中。

[0015] 曾有文献报道采用甲醇、乙醇做有机溶剂制备L-(+)-酒石酸，但加入的氯化钙与溶剂反应生成CaCL2•4CH3OH、CaCL2•4C2H5OH等络合物杂质，甚至在强酸催化和一定温度下反应生成了L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-酒石酸二乙酯等杂质，如果不经过特殊的精制分离，直接进行减压浓缩，则大部分杂质始终存在与L-(+)-酒石酸中，造成回收的L-(+)-酒石酸产品质量达不到拆分要求。

[0016] 上述水相法和所述醇溶剂法反应过程中，存有很多难点问题，如果处理不好，就会造成回收的L-(+)-酒石酸质量不合格，HPLC含量<98.0 %，比旋光度[a]D20 ：<+12°（C=20，水溶液）（一般为+9.0°~+11.5°），回收的L-(+)-酒石酸产品质量较差，基本上达不到L-(+)-酒石酸原料质量标准，无法直接套用于D-乙酯的生产。

发明内容

[0017] 针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种工艺稳定、回收率高、反应条件易于控制的D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法。

[0018] 本发明釆取的技术方案是：

[0019] 一种D-乙酯生产中回收和套用L-(+)-酒石酸的方法，针对手性物质L-(+)-酒石酸对DL-(±)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯光学拆分得到的L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸的甲醇溶液和D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体，包括如下步骤：

[0020] 1）、L-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸钙晶体：

[0021] L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐甲醇溶液经过减压浓缩回收甲醇，加水得到L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸水溶液，经碱性物质中和游离，加入氯化钙固体，反应生成L-(+)-酒石酸钙结晶，冷却分离、洗涤，得到L-(+)-酒石酸钙晶体；

[0022] 2）、D-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸双盐水溶液：

[0023] 将D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸晶体溶解于纯水中，经碱性物质中和游离得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结晶湿品和L-(+)-酒石酸双盐水溶液；

[0024] 3）、L-(+)-酒石酸双盐酸化：

[0025] 在酸化反应釜中，加入步骤2）制得的L-(+)-酒石酸双盐水溶液，搅拌，冷却降温至10~30℃加酸，加酸过程控制10~30℃，加酸调节ph，滴加过程控制温度；冷却降温至<10℃结晶，干燥温度30~80℃，得到L-(+)-酒石酸单盐结晶；

[0026] 4）、L-(+)-酒石酸单盐酸化回收L-(+)-酒石酸：

[0027] 在L-(+)-酒石酸反应釜中，加入惰性有机溶剂，搅拌，加入步骤1）的L-(+)-酒石酸钙晶体和步骤3）的L-(+)-酒石酸单盐结晶，冷却降温至≤10℃，加入酸，控制釜内温度为0℃~30℃，酸加完毕后10~30℃保温搅拌1~2hrr；抽滤滤除不溶性无机盐硫酸钙等杂质，收集L-(+)-酒石酸的有机溶剂母液至储槽，或者直接转料至浓缩釜中；

[0028] 5）、减压浓缩：

[0029] 将L-(+)-酒石酸的有机溶剂母液送入减压浓缩釜内，减压下蒸馏末期控制真空度-0.085~-0.098Mpa，T≤60℃，注入液位至70~85％，常压或减压下蒸馏回收溶剂，滤液体积浓缩至1／3，物料呈粘稠状，停止减压浓缩；

[0030] 6）、结晶、分离、干燥：

[0031] 调慢搅拌转速至30r/min左右，缓慢冷却结晶，控制降温速率为5~10℃/hr，控制结晶末期温度-5～10℃，保温结晶养晶1～2hr，抽滤、离心甩干得到L-(+)-酒石酸湿品，湿品于55～80℃干燥4～6h，得到L-(+)-酒石酸产品，母液套用于下一批次中。

[0032] 优选地，步骤4）所述的惰性有机溶剂为丙酮、环己烷或正己烷，更一步优待为丙酮，且丙酮与L-(+)-酒石酸单盐的质量比为2~8：1，以溶剂法取代替水相法回收L-(+)-酒石酸，既避免了常规醇溶剂与L-(+)-酒石酸发生副反应的几率，又可以将硫酸钙、硫酸氢该、铵盐、氯化钙的络合物等等不溶性的杂质全部溶析而出。

[0033] 在上述技术方案的基础上，步骤1）所述的碱性物质为17%~21%氨水或10%~32%液碱，中和pH为7.0~8.5。

[0034] 步骤1）中所述的氯化钙的含量>90%，加入方式是分批次加入或溶解于水中滴加。

[0035] 更一步地，步骤2）中所述的L-(+)-酒石酸双盐为L-(+)-酒石酸二铵盐；步骤3）中所述的L-(+)-酒石酸单盐为L-(+)-酒石酸氢铵或者L-(+)-酒石酸钙。

[0036] 步骤3）酸化中所述的酸为无机酸或有机酸，酸度10%~99%，更一步优选盐酸，硫酸，且浓硫酸加入方式为缓慢滴加；调节并控制pH在3.2～3.6，更一步优选pH=3.3~3.4.[0037] 本发明的有益效果如下：

[0038] 1、本发明采用惰性有机溶剂取代常规水相法回收L-(+)-酒石酸，反应条件温和，易于控制，既避免了常规醇溶剂与L-(+)-酒石酸发生副反应的几率，又可以将硫酸钙、硫酸氢该、铵盐、氯化钙的络合物等等不溶性的杂质全部溶析而出，所得L-(+)-酒石酸纯度和比旋光度均可达到原料质量标准，可直接循环用于D-乙酯的手性拆分，实现了L-(+)-酒石酸回收套用，循环经济效果明显，降低了生产成本，适合工业化生产。

[0039] 2、本发明对D-乙酯生产过程中的两种组分不同的母液釆取不同的回收处理工艺，针对D-乙酯母液经无机碱中和得到的L-(+)-酒石酸双盐水溶液釆取直接酸化而得到高纯度的L-(+)-酒石酸单盐晶体（如L-(+)-酒石酸双铵盐经酸化变为L-(+)-酒石酸单铵盐，反应式如下所示）

[0040]

[0041] 再将L-(+)-酒石酸单盐晶体、L-乙酯母液经氯化钙处理得到的L-(+)-酒石酸钙晶体，使用惰性有机溶剂取代水相法回收得到L-（+）-酒石酸，显著提高了产品的品质，整个回收条件温和，操作较简单，易于控制。

附图说明

[0042] 下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

[0043] 图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

[0044] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

[0045] 实施例1

[0046] 由D-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸二铵生产L-(+)-酒石酸

[0047] 在5000L搪玻璃反应釜中，加入纯水，开启搅拌，加入拆分后的D-乙酯•L-(+)-酒石酸盐，滴加氨水调PH=7～8，得到D-乙酯产品和含有L-(+)-酒石酸二铵的母液。

[0048] 在5000L搪玻璃反应釜中，加入L-(+)-酒石酸二铵水溶液，搅拌，滴加盐酸调节pH=3.4（控制pH=3.3～3.6），冷却，控制温度不超10～30℃。冷冻冷却至10℃结晶、离心、冷水洗涤、干燥得到高纯度L-(+)-酒石酸氢铵白色结晶。

[0049] 在5000L搪玻璃反应釜中，加入有机溶剂丙酮3000~4000kg，搅拌，冷却降温至≤10℃，加入L-(+)-酒石酸氢铵固体500~1000kg左右，冷却降温，控制釜内温度≤10℃，在0℃～25℃下缓慢滴加98％H2SO4，滴加完毕后10～30℃搅拌1~2hr。抽滤滤除不溶性的无机盐硫酸铵、铵盐等等杂质，收集L-(+)-酒石酸的丙酮母液至储槽，或者直接转料至浓缩釜中。

[0050] 将L-(+)-酒石酸丙酮母液送入5O00L搪玻璃浓缩釜内，注入液位至70~85％左右，常压或减压下蒸馏回收溶剂，控制末期真空度-0.085~-0.098Mpa，T≤60℃，滤液体积浓缩至1/3，物料呈粘稠状，停止减压浓缩；

[0051] 调慢搅拌转速至30r/min左右，缓慢冷却结晶，严格控制降温速率为5~10℃/hr，控制结晶末期温度-5～10℃，保温结晶养晶1～2hr，抽滤、离心甩干得到L-(+)-酒石酸湿品，湿品于55～80℃干燥4～6h，得到L-(+)-酒石酸产品。母液套用与下一批次中。

[0052] 回收的L-(+)-酒石酸产品经分析：HPLC含量≥98.5%，比旋光度[a]D20 ：+12.0°~+13.0°（C=20，水溶液），熔点：168~172℃。

[0053] 实施例2

[0054] 由L-乙酯母液回收L-(+)-酒石酸钙生产L-(+)-酒石酸

[0055] L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐甲醇溶液经过减压浓缩回收甲醇，加水得到L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸水溶液，经碱性物质中和游离，加入氯化钙固体，反应生成L-(+)-酒石酸钙结晶，冷却分离、洗涤，得到L-(+)-酒石酸钙晶体。

[0056] 在5000L酒石酸钙回收釜中，将D-乙酯游离母液或L-乙酯游离母液加入回收釜中，注入70~80％液位，开启搅拌；分批次加入高纯氯化钙固体，反应生成L-(+)-酒石酸钙结晶，冷却至10~25℃结晶、离心分离，得到L-(+)-酒石酸钙。

[0057] 在5000L搪玻璃反应釜中，加入有机溶剂丙酮3000~4000kg，搅拌，冷却降温至≤10℃，加入L-(+)-酒石酸钙固体500~1000kg左右，冷却降温，控制釜内温度≤10℃，在0℃～25℃下缓慢滴加98％H2SO4，滴加完毕后10～30℃搅拌1~2hr。抽滤滤除不溶性的无机盐硫酸钙、铵盐、钠盐及氯化钙络合物等等杂质，收集L-(+)-酒石酸的丙酮母液至储槽，或者直接转料至浓缩釜中。

[0058] 将L-(+)-酒石酸丙酮母液送入5O00L搪玻璃浓缩釜内，注入液位至70~85％左右，常压或减压下蒸馏回收溶剂，控制末期真空度-0.085~-0.098Mpa，T≤60℃，滤液体积浓缩至1／3，物料呈粘稠状，停止减压浓缩；

[0059] 调慢搅拌转速至30r/min左右，缓慢冷却结晶，严格控制降温速率为5~10℃/hr，控制结晶末期温度-5～10℃，保温结晶养晶1～2hr，抽滤、离心甩干得到L-(+)-酒石酸湿品，湿品于55～80℃干燥4～6h，得到L-(+)-酒石酸产品。母液套用与下一批次中。

[0060] 回收的L-(+)-酒石酸产品经分析：HPLC含量≥98.5%，比旋光度[a]D20 ：+12.0°~+13.0°（C=20，水溶液），熔点：168~172℃。

[0061] 实施例3

[0062] 回收L-(+)-酒石酸套用与拆分

[0063] 在5000L拆分釜中加入2200~3000kg无水甲醇，加入上述工艺回收的L-(+)-酒石酸220Kg，加热升温，在25~35℃保温30min～60min，待L-(+)-酒石酸完全溶清后备用；将配制好的400Kg DL-(±)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯甲醇溶液加入拆分釜中，搅拌40～60min后，升温至45～66℃回流，保温30～60min；反应完毕后冷却降温至28～33℃，准备压滤；

[0064] 拆分同时对隔膜压滤机提前进行预热升温至28～33℃左右并且保温，当拆分釜降温至28～33℃左右，放料至压滤机压滤，放料完毕后进行压榨、压缩氮气吹干、卸料得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸粗盐；将D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐湿品送至打浆釜打浆精制，同样方式进行压滤操作，得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯•L-(+)-酒石酸盐精品；然后，经过活性炭脱色、中和、过滤、干燥得到D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产品：白色或类白色结晶性粉末，经非手性普通色谱柱分析HPLC含量约100%；经手性色谱柱分析，D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯手性色谱HPLC含量≥98.5%，L-(-)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯<1.5%，熔点为130℃~133℃，旋光度+14.0°~15.5°，D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产品符合下游厂家的质量要求。

[0065] 以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。