芳基乙炔基衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中，R1是苯基，所述苯基任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代；或者涉及药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。已经发现，通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。

权利要求

1.式I的乙炔基衍生物

其中

R1是任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代的苯基；

或药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。

2.根据权利要求1的乙炔基衍生物，其由式I-A表示：其中

R1是任选地被1-2个氟原子取代的苯基；

或药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。

3.根据权利要求1或2的乙炔基衍生物，其中所述乙炔基衍生物是(3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(3aR，6aR)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(3aR，6aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮，或(3aR，6aR)-1-(5-((2，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮。

4.一种用于制备如在权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：a)使式II的化合物

其中X是选自溴或碘的卤素原子，且其中所述式II的化合物是外消旋混合物或处于对映体纯形式，与合适的式III的芳基-乙炔反应以形成式I的化合物

其中R1如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化成药用酸加成盐，或者b)使下式的化合物

与下式的化合物反应

成下式的化合物

其中R1如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化成为药用酸加成盐。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药用盐中的至少一种。

6.根据权利要求1至3中任一项的化合物及其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。

7.根据权利要求6的用途，其中所述药物用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。

说明书

芳基乙炔基衍生物

[0001] 本发明涉及式I的乙炔基衍生物

[0002]

[0003] 其中

[0004] R1是任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代的苯基；

[0005] 或涉及药用酸加成盐，处于对映体纯形式，其具有如在式I中所示的绝对构型。

[0006] 现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其相比于现有技术的化合物显示有利的生物化学-、物理化学-和药效动力学-性质。

[0007] 在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。

[0008] 谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。

[0009] 目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：

[0010] mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

[0011] 属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。

[0012] 就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberous sclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。

[0013] 完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。

[0014] 用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在Molecular Pharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 
313，No.1，199-206，2005；Nature，480(7375)，63-68，2012中；

[0015] 在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少药物安全性，这导致药物更多的副作用。

[0016] 因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本发明解决了此问题，如下所见：

[0017] 本发明化合物与现有技术的相似化合物的比较：

[0018] 在WO2011128279(＝参考文件1，霍夫曼-拉罗奇(Hoffmann-La Roche))已经公开了现有技术的结构上相似的化合物，并且示出该专利的结构上最相似的化合物(实施例13 40和59)用于比较。

[0019] 本发明化合物与参比化合物实施例13、40和59的比较：

[0020] 本发明化合物都具有与参比化合物相比相似的效价。此外，与参比化合物的高的多的值(高于80％)相比，它们都显示适当地低于60％的功效，这是关于mGluR5正变构调节剂的耐受性问题的标准。具有高于60％的高功效值的化合物在以与观察到想要的疗效的那些剂量接近的剂量口服药后，显示严重的与CNS相关的副作用(癫痫发作)(低治疗窗口)。具有低于60％的功效的化合物可以在治疗剂量的30至1000倍的剂量良好地被耐受，同时保持它们的想要的疗效。一般说来，因此本发明化合物由于它们的低于60％的功效值而在药物安全性方面具有清楚的优点，与现有技术的结构上相似的化合物相比，这关系到严重的CNS副作用的不利条件的消失。

[0021] 实施例清单：

[0022]

[0023]

[0024] 式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。

[0025] 对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。

[0026] 本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。

[0027] 无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。

[0028] 当在本文中使用时，术语“卤素”表示氯或氟。

[0029] 术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖具有无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

[0030] 本发明的一个实施方案是式I-A的化合物

[0031]

[0032] 其中

[0033] R1是任选地被1-2个氟原子取代的苯基；

[0034] 或药用酸加成盐，处于对映体纯形式，其具有如在式I中所示的绝对构型。

[0035] 式I-A的化合物是以下各项：

[0036] (3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮[0037] (3aR，6aR)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮

[0038] (3aR，6aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮，或

[0039] (3aR，6aR)-1-(5-((2，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮。

[0040] 本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成显示在下面的方案1至2中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。

[0041] 式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。

[0042] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型制备，所述方法包括：

[0043] a)使式II的化合物

[0044]

[0045] 其中X是选自溴或碘的卤素原子，且其中所述式II的化合物是外消旋混合物或处于对映体纯形式，与合适的式III的芳基-乙炔反应

[0046]

[0047] 以形成式I的化合物

[0048]

[0049] 其中取代基如上所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化成药用酸加成盐，或者

[0050] b)使下式的化合物

[0051]

[0052] 与下式的化合物反应

[0053]

[0054] 反应成下式的化合物

[0055]

[0056] 其中取代基如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化成为药用酸加成盐。

[0057] 式I化合物的制备在方案1和2和实施例1-4中进一步详述。

[0058] 方案1

[0059]

[0060] 式II的卤代-吡啶化合物可以通过合适的二-卤化的吡啶如2-氟-5-碘-吡啶和合适的式4的双环脲的碱催化反应获得(方案1)。可以如下获得式4的化合物：由式1的外消旋的酮酸起始，通过与对映体纯的(R)-苯基氨基丙醇(phenylalaninol)反应，以形成光学纯的三环中间体2，其中所有立构中心使用得自M.Jida&al.，Green Chem.12，961(2010)的程序在完全立体控制(strereocontrol)下形成。使用与由Dubuffet&Lecouve在EP1354875中描述的用于6元碳环环类似物的程序相似的程序，将三环中间体2转变成为4。将化合物2在还原性条件下用三氟化硼合乙醚处理，以形成化合物3(4的N-苄基-保护衍生物)，其经由氯化-消去顺序及之后形成的烯胺的水解脱保护，产出对映体纯的双环酰胺4。也已经公布了其他生成外消旋的或对映体纯的4的合成程序(J.Boivin&al.，Tetrahedron，51(23)，6517(1995)；S.Knapp；A.Levorse，J.Org.Chem.53(17)4006(1988)；Ishibashi，&al.Tet.Asym.7(9)，2531(1996))。使内酰胺4随后在碱催化的条件(NaH/DMF；或Cs2CO3/甲苯)下与二卤代吡啶如2-氟-5-碘代吡啶缩合，以形成式II的化合物，其中X是碘。使用钯催化的反应条件(Buchwald)，内酰胺4与二卤代吡啶如2-碘-5-溴吡啶的反应也可以形成式II的化合物，其中X是溴。随后使化合物II在钯催化的偶联条件下与适当地被取代的芳基乙炔衍生物5(其中Q或者是氢，或者是可原位裂解的保护基团如三烷基甲硅烷基-或芳基二烷基甲硅烷基-基团，优选氢或三甲基甲硅烷基)反应，以形成式I的化合物。在其中使用外消旋的4的情况下，可以使用本领域技术人员已知的程序在式I的化合物的合成期间的任意给定的阶段分离对映体。

[0061] 也可以颠倒生成式I的化合物的反应的顺序(方案2)。在这种情况下，首先进行芳基乙炔衍生物5和二卤代-吡啶之间的Sonogashira反应，以产出式6的芳基乙炔-吡啶化合物，其随后与双环内酰胺4缩合，以产出式I的化合物。

[0062] 方案2

[0063]

[0064] 如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病，癫痫，精神分裂症，阿尔茨海默病，认知障碍和记忆缺失，慢性和急性疼痛，由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖，缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病，肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭，脆性-X综合征，唐氏综合征，孤独症，尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍，进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和/或慢性神经性障碍(neurological disorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。

[0065] 优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。

[0066] 本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。

[0067] 生物学测定和数据：

[0068] 细胞内Ca2+动员测定

[0069] 生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。

[0070] 实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。

[0071] 响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。

[0072] 在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。

[0073] 在以下实施例的列表中，显示了全部具有小于或等于10nM的EC50值的化合物的相应结果。

[0074]实施例 EC50(nM)mGlu5PAM
1 10
2 10
3 10
4 8

[0075] 式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。

[0076] 可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。

[0077] 此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。

[0078] 如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。

[0079] 另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。

[0080] 剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。

[0081] 包含本发明化合物的药物组合物的制备：

[0082] 具有下列组成的片剂以常规的方式制备：

[0083] mg/片

[0084]

[0085]

[0086] 实施例1

[0087] (3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮[0088]

[0089] 步骤1：(1S，5aR)-(R)-3-苯基-六氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊二烯并[c]并环戊二烯-4-酮：

[0090]

[0091] 将(外消旋)-2-(2-氧代环戊基)乙酸(1030mg，7.25mmol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(994mg，7.25mmol)在20ml封闭管中的混合物在130℃加热3h，并允许其冷却至室温。将残余物置于50ml的二氯甲烷中。将有机相用10ml 1N HCl溶液洗涤一次，并用10ml饱和的NaHCO3溶液洗涤一次。在经过硫酸镁干燥并在真空中浓缩之后，获得1.6g(91％)作为淡棕色油状物的几乎纯的化合物，其直接用于下一步骤。MS：m/e＝244.0(M+H+)。

[0092] 步骤2：(R)-1-((R)-羟基-1-(R)-苯乙基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮：

[0093]

[0094] 向(1S，5aR)-(R)-3-苯基-六氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊二烯并[c]并环戊二烯-4-酮(1.6g，6.58mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入三氟化硼合乙醚(5.6g，5.00ml，39.5mmol，6.0当量)和三乙基硅烷(1.53g，2.1ml，13.2mmol，2.0当量)。在50℃搅拌20h之后，允许反应物加温至室温，并通过加入5％NaHCO3溶液将pH调节至7。在用二氯甲烷、水萃取之后，干燥并在真空中浓缩，获得淡棕色油状物的几乎纯的标题化合物(1.6g，99％)，其直接用于下一步骤。MS：m/e＝246.2(M+H+)。

[0095] 步骤3：(R)-1-((R)-氯-1-(R)-苯乙基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮：

[0096]

[0097] 向(3aR，6aR)-1-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(1.6g，6.52mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶(929mg，950μl，11.7mmol)。随后将溶液冷却至0℃并经过5min时间段分份加入对-甲苯磺酰氯(1.49g，7.83mmol，1.2当量)。在5℃搅拌30min之后，允许反应物升温至室温，并搅拌另外20min。在用二氯甲烷/水萃取、标准后处理(workup)和在真空中浓缩之后，获得1.59g粗制物质，随后将该粗制物质溶解在
50ml向其中加入了约15g硅胶的二氯甲烷中。在搅拌5min之后，将溶剂蒸发。残余物悬浮在二氯甲烷中。将固体滤除并用20ml的二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物洗涤三次。将滤液在真空中浓缩，以产出1.45g(84％)作为淡棕色油状物的几乎纯的标题化合物，其直接用于下一步骤。MS：m/e＝264.1，266.2(M+H+)。

[0098] 步骤4：(3aR，6aR)-1-(1-苯基乙烯基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮：

[0099]

[0100] 将(R)-1-((R)-氯-1-(R)-苯乙基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(1.4g，5.31mmol)在20ml甲苯中的溶液用DBU(1.01g，1.00ml，6.63mmol，1.25当量)处理。将反应物回流2h，在真空中浓缩，用乙酸乙酯/水萃取，在真空中干燥并浓缩，以产出1.19g(99％)作为淡棕色油状物的标题化合物，MS：m/e＝228.3(M+H+)，其直接用于下一步骤。

[0101] 步骤5：(-)-(R)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮：

[0102]

[0103] 向(3aR，6aR)-1-(1-苯基乙烯基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(1.2g，5.28mmol)在5ml甲醇中的溶液中，加入4M HCl溶液(7.92ml，31.7mmol，6.0当量)，并且在室温搅拌反应物1h。通过加入4M NaOH溶液(约8ml)将反应物的pH调节至7，加入乙醚(20ml)，并将水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取两次。在经过硫酸镁干燥和在真空中浓缩之后，获得1.0g含有产物和苯乙酮的淡黄色油状物。在通过硅胶(20g)上使用20％至100％在庚烷中的乙酸乙酯梯度，随后用2％在乙酸乙酯中的MeOH洗脱的急骤色谱纯化之后，产生0.66g(53％)作为淡黄色固体的标题化合物，其NMR数据准确对应于在文献中报道的数据。将该物质直接用于下一步骤。

[0104] 步骤6：(3aR，6aR)-1-(5-碘代吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮：

[0105]

[0106] 向(3aR，6aR)-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(210mg，1.68mmol)和2-氟-5-碘代吡啶(412mg，1.85mmol，1.1当量)在甲苯(1.1ml)中的溶液中，加入Cs2CO3(656mg，2.01mmol，1.2当量)。将反应物在105℃搅拌16h。将残余物置于乙酸乙酯中，将固体滤除并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过使用0％至60％在庚烷中的乙酸乙酯梯度的急骤色谱(SiO2，20g)纯化。获得作为无色油状物的标题化合物，(300mg 55％)，MS：m/e＝329.4(M+H+)。

[0107] 步骤7：(-)-(3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮

[0108] 在10ml派莱克斯(Pyrex)管中，将(3aR，6aR)-1-(5-碘代吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(107mg，326μmol)溶解在2ml THF中。将氩鼓泡通过溶液。加入乙炔基苯(59.9mg，64.5μl，587μmol，1.8当量)、三乙胺(99.0mg，136μl，978μmol，3.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(13.7mg，19.6μmol，0.06当量)、三苯基膦(1.71mg，6.52μmol，0.02当量)和碘化铜(I)(1.86mg，9.78μmol，0.03当量)。将暗棕色溶液在50℃搅拌2h。将残余物置于乙酸乙酯中，将固体滤除并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过使用0％至60％在庚烷中的乙酸乙酯梯度的急骤色谱(SiO2，20g)纯化。获得95mg(96％)作为粘性黄色油状物的标题化合物，MS：m/e＝303.2(M+H+)。

[0109] 实施例2

[0110] (3aR，6aR)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮

[0111]

[0112] 如下制备标题化合物：按照实施例1，步骤7的通用方法：使用(3aR，6aR)-1-(5-碘代吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(107mg，0.326mmol)(实施例1，步骤6)和1-乙炔基-3-氟苯，以产出100mg(96％)作为粘性黄色油状物的标题化合物；MS：m/e＝321.2(M+H+)。

[0113] 实施例3

[0114] (3aR，6aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮

[0115]

[0116] 如下制备标题化合物：按照实施例1，步骤7的通用方法：使用(3aR，6aR)-1-(5-碘代吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(100mg，0.305mmol)(实施例1，步骤6)和1-乙炔基-4-氟苯，以产出75mg(77％)作为粘性黄色油状物的标题化合物；MS：m/e＝321.2(M+H+)。