一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法

摘要

本发明提供了一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)雄甾-17β羧酸在缚酸剂的作用下，与氯化亚砜进行成酰氯反应，得雄甾-17β酰氯；(2)雄甾-17β酰氯与经剥氢剂作用的2,5-双(三氟甲基)苯胺发生成酰胺反应，得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺；其中，所述缚酸剂为细粉末状无水碳酸钾。本发明所述方法能够简单、低毒、高质量、高收率、低成本地制备雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺。

权利要求

1.一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)雄甾-17β羧酸在缚酸剂的作用下，与氯化亚砜进行成酰氯反应，得雄甾-17β酰氯；

(2)将雄甾-17β酰氯与经剥氢剂作用的2,5-双(三氟甲基)苯胺发生成酰胺反应，成酰胺反应结束后，向反应体系加水分层洗涤至中性后，加水常压共沸浓缩至无甲苯馏出，分离纯化后得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺；

其特征在于：所述步骤(1)为将雄甾-17β羧酸悬于甲苯中，加催化剂和缚酸剂，夹套通循环水，滴加氯化亚砜，进行成酰氯反应；其中，所述雄甾-17β羧酸、催化剂、缚酸剂和氯化亚砜的摩尔比为1:0.01～0.1:4.0～6.0:1.0～1.5；

所述催化剂为吡啶、DMF或4DMAP；

所述缚酸剂为细粉末状无水碳酸钾；

所述成酰氯反应的反应温度为20℃～30℃，反应时间为2～4小时；

所述成酰胺反应的反应温度为50℃～55℃，反应时间为6～10小时。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2,5-双(三氟甲基)苯胺和剥氢剂的摩尔比为1:0.9～1.0。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述2,5-双(三氟甲基)苯胺和剥氢剂的摩尔比为1:0.95。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述剥氢剂是1M的格氏试剂或二异丙胺基锂溶液。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述雄甾-17β羧酸、催化剂、缚酸剂和氯化亚砜的摩尔比为1:0.05:5.0:1.2。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述成酰氯反应后加水快速洗涤三次，第一次加水量为细粉末状无水碳酸钾质量的4倍，第二次和第三次加水量均为细粉末状无水碳酸钾质量的0.5倍，每次搅拌5分钟，静止5分钟后，立即分掉水层，得雄甾-17β酰氯。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述雄甾-17β羧酸和2,5-双(三氟甲基)苯胺的摩尔比为1:1.0～1.5。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述雄甾-17β羧酸和2,5-双(三氟甲基)苯胺的摩尔比为1:1.2。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述成酰氯反应的反应时间为3小时。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述成酰胺反应的反应时间为8小时。

说明书

一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法。

背景技术

[0002] 度他雄胺是葛兰素公司开发研制的良性前列腺增生及脱发的治疗药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺是由2,5-双(三氟甲基)苯胺与雄甾-17β-羧酸成酰胺而来，其反应通式如下：

[0003]

[0004] 目前的传统生产方法为：用芳香烃或氯代烃或DMF或吡啶做溶剂，大量的吡啶催化和缚酸，成酰氯后加大大过量的2,5-双(三氟甲基)苯胺，高温成酰胺，后处理为无水减压浓缩，冷冻结晶(US5846976A1；中国新药杂志2006年第15卷第20期，P1759～1761)。

[0005] 此方法存在以下缺陷：

[0006] 1、吡啶使用量大，不健康、不环保、不经济；

[0007] 2、成酰氯后，体系存在大量的盐酸吡啶盐、二氧化硫和过量的氯化亚砜，带来不可控的副反应，同时需要消耗更多的2,5-双(三氟甲基)苯胺，影响质量、收率和成本；

[0008] 3、酰氯成酰胺为亲核反应，一般地，有机胺为碱性，亲核进攻能力强，与酰氯反应很快，且反应彻底，但由于2,5-双(三氟甲基)苯胺中的双三氟甲基苯基具有很强的拉电子效应，使得2,5-双(三氟甲基)苯胺这个有机胺实际上显弱酸性，所以其亲核进攻能力很弱，与酰氯反应很慢，不彻底，高温尚且反应不完，质量差，收率极低(理论重量收率应为166.25％，理论摩尔收率为100％，但传统方法的重量收率只有86％左右，即摩尔收率为
51.73％左右)。

[0009] 4、成酰胺后的后处理为干燥过滤后无水浓缩，杂质多，得到的是油状物。如果吡啶做溶剂，水析出料则污染大，且不经济。

[0010] 故而综合以上合成工艺考虑，开发一种合成方法简便，低毒，环保，收率高，产品质量好，成本低，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

[0011] 为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种简单、低毒、高质量、高收率、低成本制备雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的方法。

[0012] 为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

[0013] 一种雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备方法，包括如下步骤：

[0014] (1)雄甾-17β羧酸在缚酸剂的作用下，与氯化亚砜进行成酰氯反应，得雄甾-17β酰氯；

[0015] (2)雄甾-17β酰氯与经剥氢剂作用的2,5-双(三氟甲基)苯胺发生成酰胺反应，得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺；

[0016] 其中，所述缚酸剂为细粉末状无水碳酸钾。

[0017] 进一步地，所述步骤(2)中成酰胺反应结束后，向反应体系加水分层洗涤至中性后，加水常压浓缩至无甲苯馏出，分离纯化后得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺。

[0018] 进一步地，所述2,5-双(三氟甲基)苯胺和剥氢剂的摩尔比为1:0.9～1.0，优选1:0.95。

[0019] 进一步地，所述剥氢剂是1M的格氏试剂或二异丙胺基锂溶液，优选甲基氯化镁溶液。

[0020] 进一步地，所述步骤(1)为将雄甾-17β羧酸悬于甲苯中，加催化剂和缚酸剂，夹套通循环水，滴加氯化亚砜，进行成酰氯反应；其中，所述雄甾-17β羧酸、催化剂、缚酸剂和氯化亚砜的摩尔比为1:0.01～0.1:4.0～6.0:1.0～1.5，优选为1:0.05:5.0:1.2。

[0021] 进一步地，所述催化剂为吡啶、DMF或4DMAP，优选4DMAP。

[0022] 进一步地，所述成酰氯反应后加水快速洗涤三次，第一次加水量为细粉末状无水碳酸钾质量的4倍，第二次和第三次加水量均为细粉末状无水碳酸钾质量的0.5倍，每次搅拌5分钟，静止5分钟后，立即分掉水层，得雄甾-17β酰氯。

[0023] 进一步地，所述雄甾-17β羧酸和2,5-双(三氟甲基)苯胺的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.2。若摩尔比小于1:1.0，则主原料反应不完，若摩尔比大于1:1.5，则会增加不必要成本及环保压力，甚至引起副反应，降低质量和收率。

[0024] 进一步地，所述成酰氯反应的反应温度为0℃～40℃，优选20℃～30℃；反应时间为2～4小时，优选3小时。

[0025] 进一步地，所述成酰胺的反应温度为20℃～80℃，优选50℃～55℃，反应时间为6～10小时，优选8小时。

[0026] 进一步地，所述加水常压浓缩为加水常压浓缩至100℃，加水量为溶剂总量的一半。

[0027] 更为具体地，前述制备方法为：

[0028] A、将2,5-双(三氟甲基)苯胺溶于甲苯中，搅拌，夹套通循环水，缓慢滴加剥氢剂的四氢呋喃溶液，搅拌保温待用；

[0029] B、将雄甾-17β羧酸悬于甲苯中，加催化剂和缚酸剂，夹套通循环水，滴加氯化亚砜，进行成酰氯反应，点板至反应完全，加水快速洗涤，快速分尽碱水后，立即将水洗后的溶液抽入步骤A所得溶液中，保温进行成酰胺反应，点板至反应完全，加水分层洗涤至中性后，加水常压浓缩至无甲苯馏出，循环水降温至40℃以下，甩滤，水洗，甩干，得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺粗品，甲醇打浆后，甩滤，甲醇洗，甩干，烘干，得雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺精品。

[0030] 本发明的有益效果在于：

[0031] 本发明提供了一种简单、低毒、高质量、高收率、低成本制备雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的方法。避免了传统合成工艺中所遇到的重气味、不经济环保、反应不彻底、收率低、污染较大、成本高等问题，“三废”排放大幅度降低，这是其它方法无法达到的。

[0032] 本发明利用细粉末状的无水碳酸钾做缚酸剂代替大部分的吡啶，只使用催化量的吡啶，气味小，健康、环保、经济；

[0033] 本发明利用大分子底物酰氯化物(雄甾-17β酰氯)的稳定性，采取成酰氯后用水洗掉过量的碳酸钾、过量的氯化亚砜和反应生成的碳酸氢钾、盐酸吡啶盐、二氧化硫，避免成酰胺时组分过于复杂(尤其是二氧化硫和过量的氯化亚砜对甾体结构具有破坏性)带来的副反应；

[0034] 本发明将微带酸性的2,5-双(三氟甲基)苯胺用剥氢剂剥氢后，大大增强其亲核进攻能力，使成酰胺反应更彻底，收率大幅度提高；

[0035] 本发明通过成酰胺并水洗后，不但不干燥过滤，反而加水，利用水、甲苯和四氢呋喃共沸的性质，加过量的水常压共沸浓缩掉有机溶剂，使浓缩温度降低，在低温有水的条件下，一些副反应不易发生，提高了产品质量。

[0036] 利用本发明所述方法制备雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺，既经济环保又便于工业化实施。

附图说明

[0037] 图1为本发明所述雄甾-17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺的制备反应。

具体实施方式

[0038] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0039] 实施例1 17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4-雄烯-3-酮的制备[0040] A、室温下，在一装配有温度计和搅拌器的2000L搪瓷酰胺反应釜中，抽甲苯300kg，2,5-双(三氟甲基)苯胺85kg，搅拌，夹套通循环水，缓慢滴加1M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液
360kg，搅拌保温待用；

[0041] B、室温下，在一装配有温度计和搅拌器的2000L搪瓷酰胺反应釜中，抽甲苯700kg，搅拌，加4DMAP 5kg、细粉末无水碳酸钾260kg、3-酮-4-雄烯-17β羧酸(05)100kg，夹套通冷却水，20℃～30℃保温滴加氯化亚砜45kg，滴加完3小时点板至基本反应完全，加水快速洗涤三次(第一次加水1000kg，第二次和第三次均加水150kg)，每次搅拌5分钟，静止5分钟，立即分尽碱水后，立即将水洗后的溶液抽入A中的酰胺反应釜中，抽完后，加热至50～55℃保温反应8小时，点板至反应完全，加水分层洗涤至中性后，加水700kg，常压浓缩至100℃，并无甲苯馏出，循环水降温至40℃以下，甩滤，水洗，甩干，得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基雄甾-4-烯-3-酮(01)粗品，不烘，150kg甲醇打浆后，甩滤，50kg甲醇洗，甩干，烘干，得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基-4-雄烯-3-酮(01)精品150.33kg，重量收率
150.33％，摩尔收率90.14％。

[0042] 实施例2 17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂-5-雄烯-3-酮的制备[0043] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将底物3-酮-4-雄烯-17β羧酸(05)换成3-酮-4氮杂-5-雄烯-17β羧酸(06)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂-5-雄烯-3-酮(02)精品148.95kg，重量收率148.95％，摩尔收率89.43％。

[0044] 实施例3 17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂雄甾-3-酮的制备[0045] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将底物3-酮-4-雄烯-17β羧酸(05)换成3-酮-4氮杂雄甾-17β羧酸(07)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂雄甾-3-酮(03)精品153.86kg，重量收率153.86％，摩尔收率92.61％。

[0046] 实施例4 17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂-1-雄烯-3-酮的制备[0047] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将底物3-酮-4-雄烯-17β羧酸(05)换成3-酮-4氮杂-1-雄烯-17β羧酸(08)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰氨基-4氮杂-1-雄烯-3-酮(04)精品145.66kg，重量收率145.66％，摩尔收率87.45％。

[0048] 对比例1

[0049] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将1M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液360kg换成352kg(相当于0.95当量的2,5-双(三氟甲基)苯胺)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基-4-雄烯-3-酮(01)精品149.65kg，重量收率149.65％，摩尔收率89.73％。

[0050] 对比例2

[0051] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将1M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液360kg换成371kg(相当于1.0当量的2,5-双(三氟甲基)苯胺)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基-4-雄烯-3-酮(01)精品150.02kg，重量收率150.02％，摩尔收率89.95％。

[0052] 对比例3

[0053] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将1M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液360kg换成297kg(相当于0.8当量的2,5-双(三氟甲基)苯胺)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基-4-雄烯-3-酮(01)精品135.52kg，重量收率135.52，摩尔收率81.26％。

[0054] 对比例4

[0055] 制备方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将1M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液360kg换成408kg(相当于1.1当量的2,5-双(三氟甲基)苯胺)。最后得17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯酰胺基-4-雄烯-3-酮(01)精品130.28kg，重量收率130.28，摩尔收率78.11％。

[0056] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。