稳定性提高的包含氨氯地平和氯沙坦的组合物

摘要

本发明涉及含有氨氯地平和氯沙坦的复合组合物，该复合组合物通过包含抗氧化剂而具有提高的稳定性。

权利要求

1.一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：苯磺酸氨氯地平、氯沙坦钾以及没食子酸丙酯，其中，基于所述组合物的总重量，所述没食子酸丙酯的含量为0.001重量％至1重量％。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是双层片剂的形式，所述双层片剂具有由含有苯磺酸氨氯地平的氨氯地平层和含有氯沙坦钾的氯沙坦层构成的两个单独的层。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述没食子酸丙酯包含在含有苯磺酸氨氯地平的所述氨氯地平层中。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，苯磺酸氨氯地平的含量为1重量％至6重量％，以及氯沙坦钾的含量为5重量％至30重量％。

5.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含包衣剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述包衣剂选自由水溶性包衣剂、Kollicoat Protect、欧巴代，和羟丙基甲基纤维素组成的组，所述水溶性包衣剂包括聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物。

7.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含药学上可接受的添加剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述添加剂的含量为5重量％至90重量％。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述心血管疾病选自由心绞痛、高血压、动脉痉挛、心律失常、脑梗塞、心脏肥大、充血性心脏衰竭、血栓形成，以及心肌梗塞组成的组。

说明书

稳定性提高的包含氨氯地平和氯沙坦的组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用抗氧化剂稳定的包含氨氯地平和氯沙坦的组合物。

背景技术

[0002] 由于高血压是危及生命的冠状动脉疾病(诸如中风、心脏衰竭、心肌梗塞等)的主要危险因素和心血管并发症(诸如肾衰竭)的一个原因，所以重要的是稳定地控制血压，而不是治愈高血压本身。因此，需要长期给药降压药，所以患者慎于选择药物。对于高血压的稳定治疗，治疗机制不同的两种或多种药物的组合相比于单一药物可以发挥更好的预防作用和治疗作用。此外，两种或多种不同药物的组合治疗降低了单一药物的剂量，并因此降低了长期给药药物时可能发生的副作用。

[0003] 根据作用机制，在治疗高血压中使用的药物通常被分类为：利尿剂、交感神经阻断剂和血管扩张剂。根据作用机制，当前使用的大多数血管扩张剂又被分为：ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和钙通道阻滞剂。

[0004] 氨氯地平是用于降低血压和治疗心绞痛胸痛的二氢吡啶类(DHP)钙通道阻滞剂。一旦被吸收，氨氯地平则通过使动脉平滑肌放松来降低血压，这降低总外周阻力，并因此降低血压和增加心肌的血流量。氨氯地平作为多种盐进行市售，诸如苯磺酸盐、马来酸盐、右旋樟脑磺酸盐等，其中苯磺酸氨氯地平占优势。

[0005] 氯沙坦是在ARB(血管紧张素II受体阻断剂)抗高血压药中最早开发的药物之一，并且用作血管紧张素II受体拮抗剂。

[0006] 机制彼此不同的钙通道阻滞剂氨氯地平和ARB氯沙坦，当它们一起给药时有望协同地发挥对高血压的治疗作用。然而，在加速条件下，通过将氨氯地平和氯沙坦的简单混合物直接压片所制成的复合制剂的稳定性非常差。

[0007] 氨氯地平制剂基本上由具有药物功效的氨氯地平与用于活化并配制活性成分的盐的组合组成。考虑到盐对于稳定活性成分氨氯地平有影响，氨氯地平可以优选为游离碱的形式。然而，由于碱性盐的水溶性差，氨氯地平优选作为药学上可接受的酸加成盐进行给药。目前，氨氯地平酸加成盐与其它药物协同作用的复合制剂是可获得的。实例包括：苯磺酸氨氯地平与阿托伐它汀钙的组合(美国专利6455574)、苯磺酸氨氯地平与缬沙坦的组合(美国专利6395728)，以及右旋樟脑磺酸氨氯地平与辛伐它汀的组合(韩国专利742432)。

[0008] 由于光、热或水使游离碱倾向于不稳定，氨氯地平在这些条件下表现出差的治疗效果。为了克服这一缺点，目前氨氯地平的多种酸盐以包装的形式进行市售。然而，迄今开发出的制剂仍不足以保证氨氯地平的稳定性。

[0009] 特别是，当将氨氯地平盐与氯沙坦物理共混时，氨氯地平的稳定性变差，因为氯沙坦和赋形剂与上述盐发生化学反应。

[0010] 整体而言，氯沙坦以钾盐的形式使用。在普通条件下氯沙坦钾盐是稳定的，但是当在酸性条件下加热时，氯沙坦钾盐降解。也就是说，当与氯沙坦组合时，氨氯地平酸加成盐使氯沙坦的稳定性降低。

[0011] 例如，目前市售的包含右旋樟脑磺酸氨氯地平和氯沙坦钾盐的氨氯地平/氯沙坦复合制剂(韩国专利申请未审查的公开2008-0052852)没有保证两种成分之间足够的稳定性。

发明内容

[0012] 技术问题

[0013] 因此，谨记现有技术中存在的上述问题作出了本发明，并且本发明的目的是提供一种包含氨氯地平和氯沙坦的组合物，其中，氨氯地平与氯沙坦之间的物理相互作用被最小化，并且通过抗氧化剂提高了稳定性并简化了制剂工艺。

[0014] 技术方案

[0015] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。

[0016] 有益效果

[0017] 通过设计最小化氨氯地平与氯沙坦的物理相互作用，并使用没食子酸丙酯作为抗氧化剂，根据本发明的用于预防和治疗心血管疾病的组合物显著提高稳定性并简化制剂工艺。

附图说明

[0018] 图1示出了来自实施例8至17的片剂中的氨氯地平的溶出曲线。

[0019] 图2示出了来自实施例8至17的片剂中的氯沙坦的溶出曲线。

具体实施方式

[0020] 下面，将给出本发明的详细说明。

[0021] 本发明涉及一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。

[0022] 没食子酸丙酯(C10H12O5)是一种抗氧化剂，并且，当将活性成分氯沙坦和氨氯地平与其它药学上可接受的添加剂配制成混合物时，没食子酸丙酯不仅起到提高活性成分氯沙坦和氨氯地平的稳定性的作用，从而提供高度稳定的产品，而且也起到降低活性成分的热诱导性降解或水分诱导性降解的作用，从而提高对随着时间的推移而发生变化的抗性。由于没食子酸丙酯不会引起皮肤刺激，没食子酸丙酯相比于其它抗氧化剂是安全的。

[0023] 该组合物可以被配制成：包芯片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂，以及简单片剂。在本发明中，氨氯地平或其药学上可接受的盐和氯沙坦或其药学上可接受的盐被配制成活性成分物理上彼此分开的剂型，以便尽可能最大程度地降低活性成分之间的接触表面积。
更优选的是，由氨氯地平或其药学上可接受的盐构成的氨氯地平层与由氯沙坦或其药学上可接受的盐构成的氯沙坦层彼此分开的双层片剂。例如，通过将氨氯地平和添加剂的上层放置在氯沙坦钾和添加剂的硬化下层上，并且通过用压片机压制所得的两个层，可以制备双层片剂。

[0024] 就这方面而言，没食子酸丙酯可以优选被包含在由氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的氨氯地平层中。

[0025] 优选地，基于组合物的总重量，没食子酸丙酯的用量为0.001重量％至1重量％，更优选为0.001重量％至0.5重量％，并且最优选为0.001重量％至0.1重量％。当以上述含量使用时，没食子酸丙酯适当地提高活性成分的稳定性。

[0026] 在本发明的一个优选实施方式中，基于组合物的总重量，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为1重量％至6重量％，而氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量为5重量％至30重量％。更优选地，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量和氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量可以分别为约1.2重量％至3.5重量％和约10重量％至20重量％。

[0027] 基于例如本发明的复合制剂的一个片剂，本发明的复合制剂可以优选含有3mg至12mg的氨氯地平和30mg至120mg的氯沙坦，更优选含有5mg至10mg的氨氯地平和50mg至
100mg的氯沙坦。

[0028] 对于在本发明中的使用，氨氯地平的药学上可接受的盐可以用含有药学上可接受的阴离子的非毒性的酸加成盐来制备，例如为：氯化物、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐，和右旋樟脑磺酸盐；且最优选苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾。

[0029] 最优选地，本发明的药物组合物对于氨氯地平层可以含有：苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、D-甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁和没食子酸丙酯；对于氯沙坦层可以含有：氯沙坦钾、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁。

[0030] 为了保证长期稳定性，本发明的药物组合物可以进一步包含包衣剂。只要是本领域通常使用的，可以使用任何包衣剂。优选的是选自由水溶性包衣剂、扣利包衣保护(Protect)、欧巴代(Opadry)，以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成的组中的至少一种，上述水溶性包衣剂包括聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物；其中，更优选的是扣利包衣保护。

[0031] 另外，本发明的药物组合物可以进一步包括药学上可接受的添加剂。基于组合物的总重量，添加剂的用量可以为5重量％至90重量％，且更优选为50重量％至90重量％。只要是药学上可接受的，可以使用任何添加剂。添加剂的实例包括：填料、增稠剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、甜味剂、溶解增强剂、碱、分散剂、湿润剂、悬浮剂、稳定剂、着色剂、芳香剂，水溶性添加剂，以及赋形剂。更详细地，崩解剂可以例如为：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联聚羧甲基纤维素钠(Croscamellose sodium)，以及特定的复合硅酸盐；粘合剂可包括：聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、硅酸盐衍生物(诸如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或硅酸铝酸镁)、磷酸盐(诸如磷酸氢钙)、碳酸盐(诸如碳酸钙)，以及它们的组合；并且，润滑剂包括：硬脂酸、硬脂酸金属盐(诸如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、滑石、胶体二氧化硅、果糖脂肪酸酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯(glycerol divehenate)、滑石，以及它们的混合物。

[0032] 对于在本发明中的使用，崩解剂起到在消化液中使固体制剂快速分解成更小的碎片的作用，从而促进溶出至足够的速率。

[0033] 在提高固体制剂特别是片剂的溶出中，重要的是选择合适的崩解剂，并且使用合适量的崩解剂。当溶出被崩解延迟降低时，提高崩解剂的用量。然而，过量的崩解剂在片剂的制备和包装过程中或者在片剂的运输和贮存期间可能使片剂丧失保持足以维持其形状和性能的强度。因此，选择合适的崩解剂是非常重要的，而且对崩解剂的量也有限制。

[0034] 优选地，基于组合物的总重量，崩解剂的用量可以为1重量％至10重量％，并且更优选为3重量％至7重量％。倘若在上述量的范围内，崩解剂吸收水以使制剂分解成更小的碎片，从而促进活性成分的释放并且达到活性成分的药理学有效血清水平。

[0035] 本发明组合物可以预防和治疗的心血管疾病可选自由心绞痛、高血压、动脉痉挛、心律失常、心脏肥大、充血性心脏衰竭、血栓形成，以及心肌梗死组成的组，但不限于此。

[0036] 使用通常的方法，根据本发明的固体药物组合物可以被配制成可以通过口服、舌下或其它途径进行给药的片剂、胶囊剂、多颗粒剂等。优选地，本发明的组合物可以被配制成口服给药的片剂。例如，本发明组合物的组分可以被简单地混合，并且使用压片机而被容易地配制成片剂。对本领域技术人员来讲显而易见的是，主治医生可以在合理的医学判断的范围内确定合适的每日总剂量。

[0037] 通过以下实施例可以更好地理解本发明。以下实施例是用于说明而被提出，但不应被理解为限制本发明。

[0038] 试验例1：氨氯地平和氯沙坦之间的稳定性试验

[0039] 为了检测氨氯地平和氯沙坦之间随它们之间相互作用的稳定性变化，在将它们物理共混并暴露于加速条件后测量了它们的含量。

[0040] (1)试验方法

[0041] 以下面的表1的比较例1和2中所示的量将氨氯地平和氯沙坦物理共混。在比较例3中，将比较例2的组合物配制成片剂，以检测施加给制剂的压力和热对氨氯地平与氯沙坦之间的稳定性的影响。在比较例3中，在20kPa的压力下压缩共混物。

[0042] 表1

[0043]

[0044]

[0045] 为了测试氨氯地平与氯沙坦之间的稳定性，将比较例1的共混物和比较例2的共混物和比较例3的片剂暴露于加速腔。在制备共混物和片剂后立即测量氨氯地平的含量和氯沙坦的含量；并且在暴露于加速条件两周和五周后测量氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0046] 表2

[0047]温度 40±2℃
相对湿度 75±5％

[0048] 如下测量氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0049] ①测量氨氯地平的含量的方法

[0050] 对比较例3的三个片剂进行精确称量和粉末化。分别取出相应量的比较例1和比较例2的粉末。

[0051] 称量相当于5mg的氨氯地平的量的各个样品，并将其置于100mL的棕色容量瓶中。然后，将流动相添加至该100mL的棕色容量瓶中以产生100mL的体积。取出25mL的溶液，并将其置于50mL的棕色容量瓶中。将流动相倾倒至此瓶中以使流动相的表面与标线精确地对齐。然后，通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在下面表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0052] ②测量氯沙坦的含量的方法

[0053] 对比较例3的三个片剂进行精确称量和粉末化。分别取出相应量的比较例1和比较例2的粉末。

[0054] 称量相当于50mg的氯沙坦钾的量的各个样品，并将其置于200mL的容量瓶中，然后，将流动相A(磷酸盐缓冲液:乙腈(85:15，v/v％))添加至该200mL的容量瓶中以产生100mL的体积。在超声萃取10分钟后，添加流动相A以产生精确的200mL的体积。通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在下面表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0055] 表3

[0056]

[0057] (2)试验结果

[0058] 在下面的表4中总结了通过上述方法所获得的结果。

[0059] 就这方面而言，分别通过根据下面的数学式1和2的计算来测定氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0060] [数学式1]

[0061]

[0062] As：标准溶液中氨氯地平的峰面积

[0063] AT：试验溶液中氨氯地平的峰面积

[0064] WS：所取的右旋樟脑磺酸氨氯地平的标准试样的重量(mg)

[0065] WT：所取的试验试样的重量

[0066] T：试验试样的平均质量(mg)

[0067] C：每片剂的氨氯地平的标重(indicated weight)(mg)

[0068] D：稀释倍数

[0069] P：右旋樟脑磺酸氨氯地平的标准试样的纯度(％)

[0070] [数学式2]

[0071]

[0072] AT：试验溶液中氯沙坦钾的峰面积

[0073] As：标准溶液中氯沙坦钾的峰面积

[0074] WS：所取的氯沙坦钾的标准试样的重量(mg)

[0075] WT：所取的试验试样的重量

[0076] T：试验试样的平均重量(mg)

[0077] C：每片剂的氯沙坦钾的标重(mg)

[0078] P：氯沙坦钾的标准试样的纯度(％)

[0079] 表4

[0080]

[0081] 由表4可见，即使当仅使氨氯地平与氯沙坦进行物理接触时，也在很大程度上降低了氨氯地平的含量。由仅在5周内氨氯地平的含量降低了大至20％的观察可知，氯沙坦钾大大地影响氨氯地平。至于比较例3中由物理共混物所配制的片剂，随着时间的推移氨氯地平的含量以更大速率降低，这表明热或压力对氨氯地平的稳定性也有很大的影响。

[0082] 试验例2：抗氧化剂功效的试验

[0083] 当一起共混时，观察到：由于氨氯地平和氯沙坦之间的物理接触、热和压力，它们随着时间的推移稳定性降低。作为提高稳定性的策略，使用抗氧化剂。就这方面而言，选择了作为药物添加剂可获得的两种不同的氧化剂，并且检测这两种不同的氧化剂对氨氯地平与氯沙坦的稳定性的影响。

[0084] 选择了BHA(丁基羟基苯甲醚，它是起到结合至氧以形成自由基作用的代表性合成抗氧化剂)和柠檬酸(以螯合为特征的代表性螯合剂抗氧化剂)。

[0085] (1)试验方法

[0086] 如下面表5的比较例4和6中所示，将氨氯地平和氯沙坦与抗氧化剂一起进行物理共混。将比较例4和6的共混物分别配制成比较例5和7中的片剂。在10kPa的压力下并且以厚度为5.10mm，使用旋转压片机来进行配制。

[0087] 将共混物和片剂暴露于在表2中所示的条件下的加速腔。在制备共混物和片剂后立即测量氨氯地平的含量与氯沙坦的含量，并且在暴露于加速条件两周和五周后测量氨氯地平的含量与氯沙坦的含量。

[0088] 使用与试验例1相同的方法来测量氨氯地平的含量与氯沙坦的含量。就这方面而言，分别根据数学式1和2来计算氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0089] 表5

[0090]

[0091] (2)试验结果

[0092] 在下面的表6中总结了由试验所获得的结果。

[0093] 表6

[0094]

[0095] 此前，观察到：氨氯地平即使在与氯沙坦简单物理接触时也表现出巨大的含量变化。在抗氧化剂的存在下，如表6中所示，长时间一直保持氨氯地平的含量。两种抗氧化剂中的任意一种提高了氨氯地平在氯沙坦的存在下的稳定性，反之亦然。此外，抗氧化剂即使在在热和压力的条件下压片后也保证了氨氯地平随着时间的推移的稳定性，所以氨氯地平保持了其起始含量。进一步地，当与抗氧化剂一起使用时，氯沙坦钾的含量未显著地改变，并且即使在热或压力条件下也被稳定地保持。

[0096] 试验例3：选择抗氧化剂的试验

[0097] 3.1抗氧化剂依赖性稳定性试验

[0098] 基于上述所证实的抗氧化剂对稳定性的作用，对12种不同的抗氧化剂进行了试验以选择最佳的一种。

[0099] (1)复合制剂的制备

[0100] 如表7至表10的实施例1和比较例8至21所示，制备了包含12种不同的抗氧化剂的物理共混物。使用两种抗氧化剂的组合以显示出协同作用。在比较例13中使用了BHA和BHT的组合，而在比较例14中使用了柠檬酸和BHA的组合。在比较例8中设置了不含抗氧化剂的复合制剂。

[0101] 将每种组合物物理共混，并使用压片机配制成片剂。将共混物和片剂暴露于在表2中所示的条件下的加速腔。在制备共混物和片剂后立即测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量，并且在暴露于加速条件下两周和五周后测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。在10kPa的压力下将共混物配制成单种片剂。

[0102] 以与试验例1相同的方法测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0103] 表7

[0104]

[0105] 表8

[0106]

[0107]

[0108] 表9

[0109]

[0110] (2)试验结果

[0111] 在下面的表10和表11中总结了由试验所获得的结果。

[0112] 表10

[0113]

[0114] 表11

[0115]

[0116] 由表10和表11的数据可知，12种不同的抗氧化剂以及它们的组合显示出对氨氯地平和氯沙坦的稳定性的影响。然而，柠檬酸、亚硫酸氢钠和依地酸钠倾向于降低氯沙坦的含量，而氧化锌、抗坏血酸、生育酚醋酸酯、生育酚和焦亚硫酸钠降低了氨氯地平的含量。观察到：其它抗氧化剂，BHA、BHT和没食子酸丙酯保持氨氯地平的含量和氯沙坦的含量两者稳定。因此，选择BHT、没食子酸丙酯以及BHT和BHA的组合以使氨氯地平和氯沙坦稳定。

[0117] 3.2选择抗氧化剂的试验

[0118] 在试验例3.1中证明了保证氨氯地平和氯沙坦的稳定性的三种抗氧化剂物质(BHT、没食子酸丙酯、BHT+BHA)，如下测定了示出最佳稳定效果的最好的一种。

[0119] (1)试验方法

[0120] 如下面的表12的实施例2和比较例22和23所示，将氨氯地平和氯沙坦与三种抗氧化剂物质一起物理共混。

[0121] 将共混物配制成由氨氯地平层和氯沙坦层构成的双层片剂，每个层均含有抗氧化剂。使用双层压片机以12.5kPa的压力将双层片剂制造为具有5.30mm的厚度。将每个片剂暴露于在表2的条件下的加速腔。在制备片剂后立即测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量，并且在暴露于加速条件下两周、四周和八周后测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0122] ①测量氨氯地平含量的方法

[0123] 精确称量每个样品的三个片剂，并粉末化。称量相当于5mg的氨氯地平的量的各个样品，并将其置于100mL的棕色容量瓶中，然后，将流动相添加至该100mL的棕色容量瓶中以产生100mL的体积。取出25mL的溶液，并将其置于50mL的棕色容量瓶中。将流动相倾倒至此瓶中以使流动相的表面与标线精确地对齐，然后通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0124] ②测量氯沙坦含量的方法

[0125] 精确称量每个样品的三个片剂，并粉末化。称量相当于50mg氯沙坦钾的量的各个样品，并将其置于200mL的容量瓶中，然后，将流动相A添加至该200mL的容量瓶中以产生100mL的体积。在超声萃取10分钟后，添加流动相A以产生精确的200mL的体积。通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0126] 表12

[0127]

[0128]

[0129] (2)试验结果

[0130] 在下面的表13中总结了由试验所获得的结果。

[0131] 表13

[0132]

[0133] 由表13可见，对于该组合物，在早期阶段与在加速试验4周和8周后的氨氯地平和氯沙坦的含量相似。然而，单独使用BHT的比较例22的片剂和使用BHT与BHA的组合的比较例23的片剂分别在加速试验4周和8周后出现褐色。因此，实施例2中使用的抗氧化剂没食子酸丙酯被测定为具有强抗氧化潜力，具有对片剂最小的理化影响。

[0134] 试验例4：保证复合物稳定性的试验

[0135] 为了最小化氨氯地平与氯沙坦之间的相互作用，制造了包衣有强效防水的包衣剂的制剂。对它们测量了取决于包衣的稳定性。

[0136] 4.1制剂的比较

[0137] 如前述试验中所证明，当氨氯地平和氯沙坦彼此接触时，氨氯地平和氯沙坦由于它们之间的相互作用或与赋形剂的相互作用而稳定性变差。对由氨氯地平层与氯沙坦层构成的双层片剂(为最小化氨氯地平与氯沙坦之间的接触面积而设计)和氨氯地平与氯沙坦进行物理共混的单个片剂之间的稳定性进行比较。

[0138] (1)试验方法

[0139] 如表14的实施例3和4中所示，将氨氯地平和氯沙坦共混，并分别配制成单层片剂和由氨氯地平层和氯沙坦层构成的双层片剂。将每个片剂暴露于在表2的条件下的加速腔。在制备片剂后立即测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量，并且在暴露于加速腔2周、4周和8周后测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0140] 以与试验例1相同的方式测量了氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0141] 表14

[0142]

[0143] (2)试验结果

[0144] 表15中给出了由试验所获得的结果。

[0145] 表15

[0146]

[0147]

[0148] 由表15的数据可知，观察到：实施例3和4的片剂即使在8周后仍稳定地保持氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。然而，实施例3的片剂不倾向于随着时间的推移降低含量。因此，就稳定性而言，双层片剂优于单层片剂，这被认为归因于两种药物活性成分之间最小的接触从而阻断它们之间的相互作用。

[0149] 4.2包衣试验

[0150] 为了检测长期稳定性，用三种不同的包衣剂来包衣本发明的复合药物，并监测其随时间推移的稳定性变化。

[0151] (1)制备

[0152] 如下面的表16所示，将氨氯地平和氯沙坦配制成由氨氯地平层和氯沙坦层组成的双层片剂。用三种包衣剂(扣利包衣保护(巴斯夫)、欧巴代、羟丙基甲基纤维素(HPMC))中的一种来包衣上述片剂。将片剂暴露于在表2的条件下的加速腔。在制备后立即测量了片剂中氨氯地平的含量和氯沙坦的含量，并且在暴露于加速条件下2周、4周和8周后测量了片剂中氨氯地平的含量和氯沙坦的含量。

[0153] ①测量氨氯地平含量的方法

[0154] 精确称量每个样品的三个片剂，并粉末化。称量相当于5mg氨氯地平的量的各个样品，并将其置于100mL的棕色容量瓶中，然后，将流动相添加至该100mL的棕色容量瓶中以产生100mL的体积。取出25mL的溶液，并将其置于50mL的棕色容量瓶中。将流动相倾倒至此瓶中以使流动相的表面与标线精确地对齐，然后，通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0155] ②测量氯沙坦含量的方法

[0156] 精确称量比较例3的三个片剂，并粉末化。称量相当于50mg氯沙坦钾的量的各个样品，并将其置于200mL的容量瓶中，然后，将流动相A添加至该200mL的容量瓶中以产生100mL的体积。在超声萃取10分钟后，添加流动相A以产生精确的200mL的体积。通过0.45μm的膜过滤器进行过滤。在表3中所示的条件下用HPLC测定含量。

[0157] 表16

[0158]

[0159] (2)试验结果

[0160] 在表17中总结了由试验所获得的结果。

[0161] 表17

[0162]

[0163]

[0164] 如表17所示，在制备后立即测量的含量和在暴露于加速条件下2周、4周和8周后测量的含量表明：实施例5的扣利包衣保护包衣的片剂具有最高的稳定性。被设计以阻断药物与水的接触，扣利包衣保护可以有效地防止药物水解。也观察到：实施例6和7中分别使用的HPMC和欧巴代提高了药物的稳定性，但比扣利包衣保护的效率低。

[0165] 试验例5：溶出试验

[0166] 5.1溶出试验

[0167] 为了寻求理想的溶出曲线，将包含氨氯地平与氯沙坦的稳定性有保证的复合片剂与多种赋形剂进行配制。

[0168] (1)制备

[0169] 将氨氯地平和氯沙坦与表18和表19中所示的赋形剂配制成由氨氯地平层和氯沙坦层构成的包衣双层片剂。

[0170] 表18

[0171]

[0172]

[0173] 表19

[0174]

[0175] 使实施例8至17的制剂在以下条件下的经历溶出试验。

[0176] ①氨氯地平

[0177] 称量34.7mg的苯磺酸氨氯地平标准物，并将其置于250mL的棕色容量瓶中，然后，将0.001mol/L的盐酸溶液倾倒至该250mL的棕色容量瓶中以产生250mL的体积。取出10mL的溶液，并将其置于100mL的棕色容量瓶中。将0.01mol/L的HCl溶液倾倒至此瓶中以使流动相的表面与标线精确地对齐，然后，通过0.45μm的膜过滤器进行过滤，以产生作为标准物的经过滤的溶液。

[0178] 分别精确称量各个样品的三个片剂，并且使其在表20的条件下经历溶出试验。在溶出5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和45分钟后，取出10mL的溶解溶液，并且通过0.45μm的膜过滤器对其进行过滤。经过滤的溶液用作试验溶液。

[0179] 在表3的条件下用HPLC分析试验溶液和标准物。

[0180] 表20

[0181]装置 韩国药典，通用试验方法的第2溶出试验所规定的
试验液体 0.01mol/L，HCl 500mL
溶出温度 37±0.5℃
旋转数 100±5rpm

[0182] ②氯沙坦

[0183] 精确称量50mg的氯沙坦钾标准物，并将其置于100mL的容量瓶中，然后，将流动相A倾倒入该100mL的容量瓶中至标线。取出10mL的溶液，并将其置于100mL的容量瓶中。添加纯水至标线，随后通过0.45μm的膜过滤器进行过滤，以产生作为标准物的经过滤的溶液。

[0184] 分别精确称量各个样品的三个片剂，并使其在表21的条件下经历溶出试验。在溶出5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和45分钟后取出10mL的溶解溶液，并且通过0.45μm的膜过滤器对其进行过滤。经过滤的溶液用作试验溶液。

[0185] 在表3的条件下用HPLC分析试验溶液和标准物。

[0186] 表21

[0187]装置 韩国药典，通用试验方法的第2溶出试验所规定的
试验液体 纯化水，900mL
溶出温度 37±0.5℃
旋转数 75±5rpm

[0188] (2)溶出试验的结果

[0189] 图1和图2描述了溶出试验的结果。

[0190] 图1示出了来自实施例8至17的片剂中的氨氯地平的溶出曲线，而图2示出了来自实施例8至17的片剂中的氯沙坦的溶出曲线。

[0191] 由图1可见，所有制剂在早期阶段都显示出高的氨氯地平的溶出速率，但是仅实施例9和实施例10的制剂满足5分钟内85％或更高的溶出速率。对于氯沙坦，仅实施例9和实施例10的制剂显示出5分钟内85％或更高的溶出速率。因此，根据实施例9的包含氨氯地平和氯沙坦的制剂被测定为最佳的氨氯地平和氯沙坦的稳定性提高的片剂。