4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明以Maraviroc(马拉维诺)为先导体，用4，4-二氟金刚烷甲酰基代替4，4-二氟环己基甲酰基，从而得到一类如(I)所示结构的4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物。初步的药理活性筛选表明，该化合物可作为CCR5拮抗剂，用于制备治疗CCR5介导的疾病(HIV感染，哮喘，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)等)的药物。

权利要求

1.式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐，所述4，4-二氟金刚烷甲酰胺类具有衍生物式(I)所示的结构式：。

2.权利要求1所述的式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺化合物药学上可接受的盐，其按照药学上常规成盐的方法，为式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物与盐酸，酒石酸，枸橼酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，硫酸或甲磺酸形成的盐。

3.权利要求1所述的式(I)的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式(II)所示化合物在-78℃-25℃，氟化试剂作用下，进行氟化反应生成式(III)所示化合物；

(2)式(III)所示化合物在碱作用下水解生成式(IV)所示化合物；

(3)式(IV)所示化合物在二氯亚砜作用下生成酰氯，不经分离直接和式(V)所示化合物，在碱作用下酰胺化生成式(I)所示4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物；

具体反应路线如下：

。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述可药用的盐为所述式(I)所示的4，

4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物与盐酸，酒石酸，枸橼酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，硫酸或甲磺酸形成的盐。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氟试剂选自DAST、BAST、SF4、PhSF3、FLUOLEAD、XtalFluor-E或XtalFluor-M。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂中的一种。

7.权利要求1所述的式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐在制备治疗CCR5介导的疾病的药物中的应用。

8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐的药物组合物。

9.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，还包括制剂允许的药物赋形剂或载体。

10.权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的制剂形式为固体或液体制剂。

说明书

4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物合成领域，主要涉及4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物及其制备方法和其医药用途，该类化合物可用作CCR5拮抗剂尤其是可用于抗艾滋病药物。

背景技术

[0002] 获得性免疫缺陷综合症(又称艾滋病，AIDS)是人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一T细胞免疫功能缺陷为主的一组综合症。据世界卫生组织统计资料显示，目前全球约有4000万艾滋病患者，约占世界人口总数的1/150，而且该数字还在以每天1.6万的速度递增(Luo M.et al,J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2011；879(28):2971-7)。因此研发抗艾滋病药物迫在眉睫。

[0003] 目前，已有20多种抗HIV的化学药被FDA批准。根据药物作用于病毒靶点的不同，大致可将药物分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂及其他类型等。目前各国都在针对以上四种靶点药物加紧开发新一代抗HIV的新药，以及抗HIV疫苗等。在融合抑制剂方面，2007年，辉瑞公司研制的新一代药物马拉维诺(Maraviroc)是第一种经口服方式给药的该类药物，也是唯一一种被批准用于AIDS治疗的趋化因子受体5辅助受体抑制剂，它能够通过一种变构机制抑制CCR5与趋化因子和gpl20的结合，使得gp41的N末端不能插入细胞膜，进而阻止病毒胞膜与宿主细胞膜的融合(Garcia-Perez J,et al.，J Biol Chem 2011；286(38):33409-21；Thiele S,et al,J Biol Chem.2011；286(43):
37543-54；Bernard L C-PJ,et al.,Drug Discov Today Technol 2013；10(2):e219-
314.)。尤其是2013年，作为HIV-1共受体CCR5的三维晶体结构的首次解析成功(Tan Q.et al..Science 2013；341(6152):1387-90)，更有助于新一代抗艾滋病药物的开发。该晶体结构证明，马拉维诺作为一种反向激动剂，可将CCR5的构型稳定在一种非活性状态。因此药物分子是通过一种间接性机制达到抵抗病毒感染的目的，通过改变CCR5的构象，使其处于一种HIV病毒非敏感的状态，从而阻断病毒与CCR5的结合，使得病毒无法感染人体细胞，从而达到治疗艾滋病的效果。

[0004] 目前虽然由于一些药物推到市场，艾滋病得到了一定程度的控制，但是HIV病毒的耐药性问题，抗HIV药物的毒性和不良反应以及长期用药的费用问题，迫使制药界继续寻求更安全，更有效的抗HIV药物。CCR5拮抗剂除了可用于抗HIV，还可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，类风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)，还可能用于COPD的治疗(Long Yaqiu et al.,WO2009052708)。

[0005] 此外，氟原子在抗感染药物方面起着着很重要的作用。目前有很多抗感染药物如马拉维诺，氟沙星类药物等均含有氟原子。由于氟原子的独特性，引入有机药物分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(Krik,K.L,J.Fluorine Chem.,2006,127,992，Klaus Müller,Christoph Faeh, Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308；Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；
Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305；Isanbor,C.；O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992)。

[0006] 综上所述，开发具有结构新颖的含氟CCR5拮抗剂在抗HIV及其它相关疾病中将发挥及其重要的作用。

发明内容

[0007] 本发明人对具有CCR5拮抗活性的化合物进行了深入的研究，设计和合成了式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物。测试结果表明该4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物是强效的CCR5拮抗剂，可作为HIV病毒的进入抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了本发明。

[0008] 因此本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有拮抗CCR5活性的式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐，所述4，4-二氟金刚烷甲酰胺类具有衍生物式(I)所示的结构式：

[0009]

[0010] 本发明的式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺化合物药学上可接受的盐，按照药学上常规成盐的方法，为式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物与盐酸，酒石酸，枸橼酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，硫酸或甲磺酸形成的盐。

[0011] 本发明的第二个目的是提供具有上述式(I)的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：

[0012] (1)式(II)所示化合物在-78℃-25℃，氟化试剂作用下，进行氟化反应生成式(III)所示化合物；

[0013] (2)式(III)所示化合物在碱作用下水解生成式(IV)所示化合物；

[0014] (3)式(IV)所示化合物在二氯亚砜作用下生成酰氯，不经分离直接和式(V)所示化合物，在碱作用下酰胺化生成式(I)所示4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物；

[0015] 具体反应路线如下：

[0016]

[0017] 在本发明的一个优选实施例中，所述可药用的盐为所述式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物与盐酸，酒石酸，枸橼酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，硫酸或甲磺酸形成的盐。

[0018] 在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(1)中的氟试剂选自DAST(二乙胺基三氟化硫)、BAST(Deoxofluor，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)、SF4(四氟化硫)、PhSF3、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)、XtalFluor-E(二乙胺基三氟化硫氟硼酸盐)或XtalFluor-M(Morpholinodifluorosulfinium Tetrafluoroborate,吗啉基三氟化硫氟硼酸盐)。

[0019] 在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(2)中的碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂中的一种。

[0020] 本发明的第三个目的是提供式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐作为CCR5拮抗剂，在治疗CCR5介导的疾病的药物中的应用。

[0021] 本发明的第四个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物及其可药用的盐的药物组合物。

[0022] 所述的药物组合物，其还包括制剂允许的药物赋形剂或载体。

[0023] 所述的制剂形式为固体或液体制剂。

[0024] 对比马拉维诺(Maraviroc)和本发明式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物，式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物(IC50＝2.5nM)的活性明显高于马拉维诺(IC50＝28nM)。

具体实施方式

[0025] 本发明结合实施例做进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

[0026] 除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。

[0027] 实施例1:制备4，4-二氟金刚烷甲酸

[0028]

[0029] 0℃，搅拌下，氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫，8.3g,38mmol,1.6eq.)滴加到原料(II)(5g,24mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(10mL)的溶液中，然后反应液升至室温，继续搅拌反应3小时，冰水浴，搅拌下，反应液缓慢倒入40毫升的碳酸钾饱和水溶液中，水溶液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，萃取液合并后分别用水，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用柱层析(石油醚-乙酸乙酯)纯化得中间体(III)(3.6g),收率：55％

[0030] 中间体(III)(25g,109mmol,1.0eq.)溶于THF-H2O(v/v＝9：1，1L)中，加入LiOH.H2O(6.8g,162mmol,1.5eqp.),反应液室温下搅拌过夜，浓缩移去THF，水相用稀HCl中和至PH＝2，析出白色固体产品，过滤，固体用石油醚-乙酸乙酯重结晶得产品(IV)22g,收率：80％。

[0031] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝2.26(br.s,2H),2.13～2.17(m,2H),1.89～2.02(m,7H),1.69～1.74(m,2H).19F NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝-98.54(d,1F),-101.82(d,1F)。

[0032] 实施例2:制备式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物

[0033]

[0034] 称取酸(IV)(0.48g，2.2mmol,1.5eq)溶于15ml甲苯中，加入氯化亚砜(1.4g，11.7mmol,7.8eq),加热回流2小时左右，TLC显示酸反应完全，直接浓缩，向残留物中加入
5ml甲苯溶解后，室温搅拌下滴加到底物氨(V)(0.55g，1.5mmol,1.0eq.，THF(10ml)和5.5ml饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中。反应约30分钟TLC显示氨基底物反应完全。反应液再用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝11左右，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化,得式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物0.65g,收率：77％。

[0035] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37～7.33(m,2H),7.29～7.24(m,3H),6.59(br,1H),5.07～5.05(m,1H),3.47～3.42(dd,2H),2.99～2.97(m,1H),2.55～2.46(br,5H),2.28～
2.10(br,4H),2.05～1.89(br,14H),1.75～1.60(m,6H),1.39(dd,6H).MS-ESI(+):
cal.565,found:566(M+H)。

[0036] 实施例3:式(I)所示的4，4-二氟金刚烷甲酰胺类衍生物对趋化因子受体(CCR5)的拮抗活性测量方法和结果

[0037] (1).将稳定表达CCR5/G 16的HEK293细胞种于96孔板，培养过夜。

[0038] (2).吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40l/孔，37℃培养箱内恒