一种从醛合成酰胺的方法

摘要

本发明公开了一种从醛合成酰胺的方法。在反应容器中，加入醛、盐酸羟胺、碱和水，室温下反应半小时；醛完全转变成肟，然后，加入水溶性铱络合物，反应混合物在80-120oC下反应数小时后，冷却到室温，选择蒸发除去水，柱分离得到目标产物。同现有的一锅法在水中醛和羟胺反应生成肟，然后再重排为酰胺的方法相比，本发明所使用的催化剂负载低，不含有环境污染严重的膦配体，在空气中就能进行，不需要氮气保护。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

权利要求

1.一种从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述酰胺Ⅰ

其通过醛Ⅱ

与盐酸羟胺Ⅲ

NH2OH.HCl

III

在水溶性铱络合物催化剂存在下发生反应，其中，R基选自芳基、单或多取代芳基或脂肪基，n＝0或1；所述的水溶性铱络合物催化剂为[Cp*Ir(H2O)3][X]2，X＝OTf、BF4、PF6，其结构式如下：X＝OTf,BF4,PF6,；其具体合成步骤如下：在反应容器中，加入醛、盐酸羟胺、碱和水，室温下反应至醛完全转变成肟后，加入水溶性铱络合物，反应混合物在80-120℃下反应完成后冷却到室温，选择蒸发除去水，柱分离得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的R基选自氯代苯基、二氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基苯基、苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。

3.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的R基选自苯甲基或戊基。

4.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的催化剂用量相对于醛的摩尔比为0.5-3mol％。

5.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的反应时间为4～12小时。

6.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1。

7.根据权利要求1所述的从醛合成酰胺的方法，其特征在于所述的碱与盐酸羟胺的摩尔比为1:2。

说明书

一种从醛合成酰胺的方法

技术领域

[0001] 本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种从醛合成酰胺的方法。

背景技术

[0002] 酰胺是蛋白质的重要功能团，也被使用作为中间体合成精细化学品，天然产物和聚合物等等。传统的合成酰胺方法是通过羧酸衍生物(例如，酰氯，酸酐和酯)和氨发生反应，尽管广泛的使用，然而这种方法所使用的原料毒性较大，且对设备具有一定的腐蚀性，反应释放出大量能量，产生大量废酸，同时对某些官能团的适应性较差，原子经济性低。另一种是在强酸和高温的条件下，通过肟经过异构化，发生贝克曼重排反应直接生成目的产物酰胺，虽然此法原子经济性较高，但是反应条件苛刻，同时易产生副产物，难以控制。这些程序要使用有毒或者昂贵的试剂，产生大量有害的副产物，底物的官能团也经常发生改变。在2005年，美国化学会绿色化学研究所宣布胺的原子经济性的合成是有机合成化学领域最重要的挑战。

[0003] 随着环境的恶化，在有机合成领域，发展串联反应已经变得日益增长的重要。通过一锅法，从商品化的醛出发，通过和盐酸羟胺，碱发生反应合成肟，然后经过渡金属催化发生重排反应，直接的合成酰胺已经引起了广泛的关注。在2007年，Mizuno和合作者报道了第一个使用水作为溶剂，从醛直接合成酰胺的例子。所使用的催化为非均相的Rh(OH)x／Al2O3(4mol％)。反应的缺陷是需要在160℃下进行，而且反应还生成腈等副产物。(H.Fujiwara，Y.Ogasawara，K.Yamaguchi，N.Mizuno，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5202-5205.)。最近，Crochet，Cadierno与合作者展示了使用均相的含有毒的膦配体的钌催化剂[RuCl2(η6-C6Me6){P(NMe2)3}](5mol％)在较温和温度，氮气状态下来实现醛直接合成酰胺。(R.Garcia-Alvarez，A.E.Diaz-Alvarez，P.Crochet，V.Cadierno，RSCAdv.，2013，3，5889-
5894)。

[0004] 从可持续化学的观点来看，发展一类新的均相，不含膦的，低负载的催化剂，在水中，在空气状态下实现重排醛到酰胺显然具有重要的意义。

发明内容

[0005] 本发明目的是提供一种从醛合成酰胺(式I)的新方法

[0006]

[0007] 其包含反应物醛(式II)

[0008]

[0009] 与盐酸羟胺(式III)

[0010]

[0011] 反应是在催化剂存在、水做溶剂、碱的参与下发生。其反应通式为

[0012]

[0013] 其中，R选自芳基或单或多取代芳基，优选氯代苯基、二氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基苯基、苯基、甲基苯基或甲氧基苯基；R或选自脂肪基，优选苯甲基或戊基。n=0或1。

[0014] 本发明通过下述技术方法实现：

[0015] 在反应容器中，加入醛、盐酸羟胺、碱(起中和作用)和水，室温下反应半小时；醛完全转变成肟，然后，加入水溶性铱络合物，反应混合物在80-120℃下反应数小时后，冷却到室温，选择蒸发除去水，柱分离得到目标产物。

[0016] 其中，水溶性均相过渡金属催化剂为金属铱络合物(IV)，[Cp*Ir(H2O)3][X]2，(其中Cp*=pentamethylcyclopentadienyl，X=OTf、BF4、PF6或SO42-)，过渡金属催化剂用量相对于醛摩尔比为0.5-3mol％；所述的醛与盐酸羟胺的摩尔比为1：1；所述的碱与盐酸羟胺的摩尔比为1：2；反应温度为80～120℃；反应时间为4～12小时。

[0017]

[0018] 本发明的优点是：

[0019] 同现有的一锅法在水中醛和羟胺反应生成肟，然后再重排为酰胺的方法相比，本发明所使用的催化剂负载低，不含有环境污染严重的膦配体，在空气中就能进行，不需要氮气保护。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

具体实施方式

[0020] 展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。

[0021] 实施例1：4-氯苯甲酰胺

[0022] 4-chlorobenzamide

[0023]

[0024] 将4-氯苯甲醛(70.3mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：85％。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ
8.06(br s，1H，NH)，7.88(d，J=8.4Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=8.4Hz，2H，ArH)，7.48(br s，1H，NH)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.8，136.1，133.0，129.4，128.3.

[0025] 实施例2：3，4-二氯苯甲酰胺

[0026] 3.4-dichlorobenzamide

[0027]

[0028] 将3，4-二氯苯甲醛(87.5mg，0.5mmol)，盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：80％。

[0029] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.15(br s，1H，NH)，8.10(s，1H，ArH)，7.84(d，J=8.2Hz，13
1H，ArH)，7.75(d，J=8.6Hz，1H，ArH)，7.62(br s，1H，NH)；  C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ
165.5，134.6，134.0，131.2，130.6，129.4，127.7.

[0030] 实施例3：4-溴苯甲酰胺

[0031] 4-bromobenzamide

[0032]

[0033] 将4-溴苯甲醛(92.5mg，0.5mmol)，盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(10.2mg，0.0150mmol，3mol％)，反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：65％。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ
8.06(br s，1H，NH)，7.81(d，J=8.1Hz，2H，ArH)，7.67(d，J=8.1Hz，2H，ArH)，7.48(br s，1H，NH)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.9，133.4，131.2，129.6，125.0.

[0034] 实施例4：3-三氟甲基苯甲酰胺

[0035] 3-(trifluoromethyl)benzamide

[0036]

[0037] 将3-三氟甲基苯甲醛(87.1mg，0.5mmol)，盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(10.2mg，0.0150mmol，3mol％)反应混合物在110 ℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：75％。

[0038] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(br s，1H，NH)，8.21(s，1H，ArH)，8.17(d，J=7.8Hz，1H，ArH)，7.90(d，J=7.8Hz，1H，ArH)，7.71(t，J=7.8Hz，1H，ArH)，7.64(br s，1H，NH)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.3，135.2，131.4，129.5，129.1(q，JC-F=31.8Hz)，127.7(q，JC-F=
2.8Hz)，124.1(q，JC-F=270.8Hz)，124.0(q，JC-F=2.8Hz).

[0039] 实施例5：苯甲酰胺

[0040] benzamide

[0041]

[0042] 将苯甲醛(53.1mg，0.5mmol)，盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(10.2mg，0.0150mmol，3mol％)反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：68％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J=7.6Hz，2H，ArH)，7.54(t，J=7.3Hz，1H，ArH)，7.45(t，J=7.6Hz，2H，ArH)，6.16(br s，
1H，NH)，6.00(br s，1H，NH)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.7，133.3，131.9，128.6，127.3.[0043] 实施例6：4-甲基苯甲酰胺

[0044] 4-methylbenzamide

[0045]

[0046] 将苯甲醛(60.1mg，0.5mmol)，盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(10.2mg，0.0150mmol，3mol％)反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：75％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J=7.9Hz，2H，ArH)，7.25(d，J=7.9Hz， 2H，ArH)，6.12(br s，1H，NH)，5.87(br s，1H，NH)，
2.41(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.5，142.5，130.4，129.2，127.3，21.4.[0047] 实施例7：3，4-二甲氧基苯甲酰胺

[0048] 3，4-dimethoxybenzamide

[0049]

[0050] 将3，4-二甲氧基苯甲醛肟(83.1mg，0.5mmol)、[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(10.2mg，0.0150mmol，3mol％)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：82％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(d，J=1.9Hz，2H，ArH)，7.34(dd，J=8.3Hz and J=1.9Hz，1H，ArH)，
6.88(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，6.09(br s，1H，NH)，5.84(br s，1H，NH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.2，152.1，148.9，125.8，120.1，110.7，110.2，
56.0.

[0051] 实施例8：苯乙酰胺

[0052] 2-phenylacetamide

[0053]

[0054] 将苯乙醛(60.1mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：86％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ
7.37(t，J=7.4Hz，2H，ArH)，7.32-7.26(m，3H，ArH)，5.47(br s，1H，NH)，5.37(br s，1H，NH)，
3.60(s，2H，CH2)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.6，134.8，129.4，129.0，127.4，43.3.[0055] 实施例9：正己酰胺

[0056] hexanamide

[0057]

[0058] 氮气保护下，将正己醛(50.1mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在110℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：71％。

[0059] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.41(br s，2H，NH)，2.22(t，J=7.7Hz，2H，CH2)，1.68-1.62(m，2H，CH2)，1.36-1.30(m，4H，CH2)，0.90(t，J=6.9Hz，3H，CH3)； 13C NMR(125MHz，CDCl3)δ176.0，35.9，31.3，25.2，22.3，13.9.

[0060] 实施例10：肉桂酰胺

[0061] cinnamamide

[0062]

[0063] 将肉桂醛(66.1mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在120℃下反应12小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去水，柱分离得到目标化合物，产率：84％。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ
7.56-7.55(m，3H，ArH and NH)，7.43-7.36(m，4H，ArH)，7.13(br s，1H，NH)，6.61(d，J=
16.0Hz，1H，CH)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.7，139.2，134.9，129.5，128.9，127.6，
122.3.

[0064] 实施例11：3-氯肉桂酰胺

[0065] (E)-3-(3-chlorophenyl)acrylamide

[0066]

[0067] 将3-氯肉桂醛(83.3mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(34.7mg，0.5mmol)，碳酸钠(26.5mg，0.25mmol)和水(1ml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中，室温反应半小时后，再加入[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)，反应混合物在120℃下反应12小时后，冷却到室温，析出晶体，抽滤得到目的产物，产率：75％。

[0068] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(d，J=15.8Hz，1H，CH)，7.50(s，1H，ArH)，7.38-7.29(m，3H，ArH)，6.46(d，J=15.7Hz，1H，CH)，5.78(br s，2H，2xNH)； 13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.0，140.7，136.3，134.7，130.0，129.7，127.4，126.2，121.2.

[0069] 实施例12：

[0070] 除用[Cp*Ir(H2O)3][BF4]2(4.6mg，0.0075mmol，1.5mol％)代替[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：75％

[0071] 实施例13：

[0072] 除用[Cp*Ir(H2O)3][PF6]2(5.1mg，0.0075mmol，1.5mol％)代替[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(cat.3)，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：50％

[0073] 实施例14：

[0074] 除用[Cp*Ir(H2O)3][SO42-](3.6mg，0.0075mmol，1.5mol％)代替[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：10％

[0075] 实施例15：

[0076] 除[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(3.4mg，0.005mmol，1.0mol％)，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：65％

[0077] 实施例16：

[0078] 除[Cp*Ir(H2O)3][OTf]2(1.7mg，0.0025mmol，0.5mol％)，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：20％

[0079] 实施例17：

[0080] 除反应温度为80℃，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：35％.[0081] 实施例18：

[0082] 除反应温度为100℃，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：65％.[0083] 实施例19：

[0084] 除反应温度为120℃，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：86％[0085] 实施例20：

[0086] 除反应时间为8小时，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：60％.[0087] 实施例21：

[0088] 除反应时间为4小时，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：30％。