酶的抑制

摘要

式(I)的化合物是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂，其中R1、R2、R3、R5、R6、A1、A2、A3、A4具有在式(I)中定义的含义。

权利要求

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

其中

R1是-CN；

R2是(C1-C4)卤代烷基；

W是(i)5元杂芳基环，其中至少一个环原子是选自N的杂原子；或(ii)苯基；

R3是基团-CH2-R23；

R23是氢；

R5是氢；

R6是氢；

A1是基团-CR7＝或基团-N＝；

A2是基团＝CR8-或基团＝N-；

R7是氢；

R8选自氢、卤素或基团-SO2(C1-C4)烷基；

其中A1和A2不可以同时是基团-N＝；

A3--A4是选自以下的部分：基团-CR4＝N-、基团-CR4＝CR9-和基团-NR17-CO-；

R9是氢；

R4是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NHCONR27-R14、(C1-C4)烷氧基、-NH(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基、-(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基和-(NH)r(CH2)nCONR15R16；

R17是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基和-(CH2)nCONR15R16；

n是0或在1-3范围内的整数；

q是0或1；

r是0或1；

R10是氢；

R11是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C6)羟基烷基、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基可以任选地被基团-COOR30取代或被基团(C5-C7)杂环烷基、基团(C5-C7)杂环烷基或基团(C1-C6)亚烷基NReRf取代；可替换地，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C1-C6烷基取代的(C5-C7)杂环烷基环系，且所述(C5-C7)杂环烷基任选地含有基团-S(O)-或-S(O)2-或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被(C1-C6)烷基取代；

Ra、Rb和Rc如果同时存在，在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基可以任选地被基团-COOR30取代；

Re和Rf在每次出现时独立地是氢或(C1-C4)烷基；

R12选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷+基、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基NRaRb、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基NRaRbRc、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C4)亚烷基-CO2H、基团-(C1-C4)亚烷基-CO2NR25R26、基团-(C1-C6)亚烷基NRaRb、基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基氨基；

t可以是0、1或2；

R13选自(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc，其中这样的基团可以任选地被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；

+

R14选自(C1-C4)烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基NRaRb、-(C1-C6)亚烷基NRaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被两个选自以下的取代基取代：-SO2(C1-C4)烷基、氨基和(C1-C4)烷基羰基；

R15是氢、基团(C1-C6)烷基或基团(C1-C6)亚烷基NRaRb；

R16是氢；

R25是氢或(C1-C4)烷基；

R26是氢或(C1-C4)烷基；

R27是氢或(C1-C4)烷基；

R30是氢或(C1-C4)烷基；

其中如果一个或多个基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；

且其中基团R19、R20、R21、R22、R30、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如果存在于超过一个基团中的话，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。

2.在权利要求1中要求保护的式(I)的化合物，其中R2是3-三氟甲基。

3.在权利要求1-2中的任一项中要求保护的式(I)的化合物，其中W是5元杂芳基环，其中至少一个环原子是选自N的杂原子。

4.在权利要求1-2中的任一项中要求保护的式(I)的化合物，其中A3--A4是部分-CR4＝N-。

5.在权利要求1-2中的任一项中要求保护的式(I)的化合物，其中A1是基团-CR7＝，R7是氢，且A2是基团-CR8＝，且R8是氢或基团-SO2(C1-C4)烷基。

6.化合物，所述化合物选自：

4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺；

4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-

1-基}-苄腈；

4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,

5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,

2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,

2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,

2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺；

4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,

2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺；

{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-三甲基-溴化铵；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺；

{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；

4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-乙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；

4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,

5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

1-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓氯化物；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-甲磺酰胺；

4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-甲氧基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丙基}-三甲基-苯磺酸铵；

{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；

{4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丁基}-三甲基-甲酸铵；

[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯；

[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；

{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰氧基]-丙基}-三甲基-甲酸铵；

(3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,

4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-三甲基-甲酸铵；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺酰基-苄腈；

N-[6-[2-(4-氰基-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,

4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[6-(4'-氰基-联苯-2-基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲烷亚磺酰基-丙酰胺；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲磺酰基-丙酰胺；

4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,

5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(2-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲；

(1-甲基-4-哌啶基)[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲；

4-{5-[2-(3-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

4-{5-[2-(4-羟基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺酸；

N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲基氨基-丁酰胺；

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲；

4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-甲基-丁酰胺；

4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-丁酰胺；

4-{3-氨基-5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-

6-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-苄腈；

及其药学上可接受的盐。

7.药物组合物，其包含如在权利要求1-6中的任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

8.在权利要求7中要求保护的药物组合物，所述药物组合物适合用于口服施用或通过肺途径施用。

9.在权利要求1-6中的任一项中要求保护的化合物在制备用于治疗涉及HNE的疾病或病症的药物的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或囊性纤维化。

11.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是哮喘、鼻炎、银屑病、特应性皮炎、非特应性皮炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或应激性肠病。

12.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是肺气肿。

13.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是吸烟诱发的肺气肿。

说明书

酶的抑制

技术领域

[0001] 本发明涉及作为具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase)抑制特性的吡啶衍生物的杂环化合物及其在治疗中的用途。

背景技术

[0002] 人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括
纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见
Regulation of Matrix accumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA 
1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、
从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作
用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细
胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂
和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和肺气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人
Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960；Churg,A.等人Am.J.Respir.Crit.Care 
Med.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应
答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上，认为HNE在严重肺病中起作
用，所述严重肺病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征
(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。

[0003] COPD是一个综合的(umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出
COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支
气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.；
Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。长期以来认为，COPD的主要
病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶:抗-弹性蛋白酶假说”)，其
中HNE和内源性抗蛋白酶(诸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)
和前-弹力素)的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传
缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,S 
Scand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破
坏，肺中气道的肺泡附着(attachment)的弹性丧失和破坏(肺气肿)，同时增加微血管渗透
性和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。

发明内容

[0004] 本发明提供了新的化合物，其是HNE的抑制剂，并且可用于治疗HNE活性在其中发挥作用的疾病或病症。

[0005] 发明详述

[0006] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

[0007]

[0008] 其中

[0009] R1选自卤素、-CN、-OH和基团(C1-C4)烷基；

[0010] R2选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、硝基和基团-OH；

[0011] W是(i)5、6元杂芳基环，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基、硝基、基团-NHR18、基团-COOR28、基团-COR29和基团-CONHR19；(ii)(C5-C6)杂环烷基环，其是部分不饱和的且任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、-OH、(C1-C4)烷氧基、硝基、羰基、基团-NHR18和基团-CONHR19；或(iii)苯基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、硝基、基团-
NHR18、基团-CONHR19和基团-OR20；

[0012] R18是氢、(C1-C4)烷基、基团-SO2R21或基团(C1-C4)烷基羰基；

[0013] R21是(C1-C4)烷基；

[0014] R19是氢或(C1-C4)烷基；

[0015] R20是氢、(C1-C4)烷基或基团-(C1-C4)亚烷基-OR22；

[0016] R22是氢或(C1-C4)烷基；

[0017] R3是基团-CH2-R23；

[0018] R23是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基和卤素；

[0019] R5是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基和卤素；

[0020] R6选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和CN；

[0021] A1是基团-CR7＝或基团-N＝；

[0022] A2是基团＝CR8-或基团＝N-；

[0023] R7选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)烷氧基；

[0024] R8选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、基团-S(C1-C4)烷基和基团-SO2(C1-C4)烷基；

[0025] 其中A1和A2不可以同时是基团-N＝；

[0026] A3--A4是选自以下的部分：基团-CR4＝N-、基团-CR4＝CR9-和基团-NR17-CO-；

[0027] R9是氢或(C1-C4)烷基；

[0028] R4是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NHCONR27-R14、(C1-C4)烷氧基、-NH(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基、-(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基和-(NH)r(CH2)nCONR15R16；

[0029] R17是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基和-(CH2)nCONR15R16；

[0030] n是0或在1-5范围内的整数；

[0031] q是0或1；

[0032] r是0或1；

[0033] R10是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C6)羟基烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb、基团(C1-C6)亚烷基NRaRd或基团(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0034] R11是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C6)羟基烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0035] 或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基；

[0036] Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基可以任选地被基团-COOR30取代或被基团(C5-C7)杂环烷基、基团(C5-C7)杂环烷基、基团(C1-C6)亚烷基NReRf或基团(C1-C6)亚烷基N+ReRfRg取代；可替换地，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C1-C6烷基取代的(C5-C7)杂环烷基环系，且所述(C5-C7)杂环烷基
任选地含有基团-S(O)-或-S(O)2-或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被
(C1-C6)烷基取代；

[0037] 或者Ra如上面所定义，且Rb连接至基团的(C1-C6)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们所连接的氮连接，以形成饱和的(C5-C6)杂环烷基环；

[0038] Ra、Rb和Rc如果同时存在(contemporarily present)，在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基可以任选地被基团-COOR30取代或被基团(C5-C7)杂环烷基、基团
(C5-C7)杂环烷基、基团(C1-C6)亚烷基NReRf或基团(C1-C6)亚烷基N+ReRfRg取代；可替换地，Ra和Rb或者Ra和Rc与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C1-C6烷基
或-NHR24取代的(C5-C7)杂环烷基环系，且所述(C5-C7)杂环烷基环任选地含有基团-S(O)-
或-S(O)2-或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被(C1-C6)烷基取代；或Ra和Rb如上面所定义，且Rc连接至所述基团的(C1-C6)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们
所连接的氮连接，以形成饱和的(C5-C6)杂环烷基环；

[0039] Rd是(C5-C7)杂环烷基；

[0040] Re和Rf在每次出现时独立地是氢或(C1-C4)烷基；

[0041] 或Re、Rf和Rg如果同时存在，在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基；

[0042] R12选自-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基NRaRb、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基N+RaRbRc、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C4)亚烷基-CO2H、基团-(C1-C4)亚烷基-CO2NR25R26、基团-(C1-C4)亚烷基-CO2NR25(C1-C6)亚烷基NRaRb、基团-(C1-C4)亚烷基-CO2NR25(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc、基团-(C1-C6)亚烷基NRaRb、基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；

[0043] t可以是0、1或2；

[0044] R13选自基团-(C6H6)-SO2烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基+团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、(C1-C6)亚烷基NRaRb、-(C1-C6)亚烷基NRaRbRc和(C1-C4)亚烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取
代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；

[0045] R14选自(C1-C4)烷基、-(C6H6)-SO2烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团+(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、(C1-C6)亚烷基NRaRb、-(C1-C6)亚烷基N RaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：
(C1-C4)烷基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷基氨基；

[0046] R15是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷+基NRaRb或基团-(C1-C6)亚烷基NRaRbRc；

[0047] R16是氢、基团(C1-C6)烷基，基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0048] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基；

[0049] R24是氢或(C1-C4)烷基；

[0050] R25是氢或(C1-C4)烷基；

[0051] R26是氢或(C1-C4)烷基；

[0052] R27是氢或(C1-C4)烷基；

[0053] R28是氢或(C1-C4)烷基；

[0054] R29是氢或(C1-C4)烷基；

[0055] R30是氢或(C1-C4)烷基；

[0056] 其中如果一个或多个基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；

[0057] 且其中基团R18、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如果存在于超过一个基团中的话，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。

[0058] 上面式(I)的化合物可以制备成其盐的形式，特别是其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物和溶剂化物的形式。对本文中化合物的任意提及，或者对“本发明的化合物”、“本发明所涉及的化合物”、“式(I)化合物”等的提及，包括这样的化合物(盐或非盐形式)、N-氧化物、水合物或溶剂化物形式。

[0059] 本发明的化合物可以用于治疗或预防涉及HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿、支气管扩张、和囊性纤维化。

[0060] 因此，本发明的其它方面为：(i)包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；和(ii)本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预
防涉及HNE的疾病或病症。

[0061] 术语

[0062] 本文中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯。

[0063] 本文中使用的术语“(C1-Cx)烷基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷基，其中组分碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

[0064] 通过类推，术语“(C1-Cx)亚烷基”表示二价(C1-Cx)烷基残基，其中(C1-Cx)烷基如上面所定义。

[0065] 术语“(C1-Cx)烷氧基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷氧基(alkyl)是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

[0066] 表述“(C1-Cx)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。

[0067] 因此，所述(C1-C6)卤代烷基的例子可以包括卤代的烷基、多卤代的烷基和全卤代的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基。

[0068] 表述“(C1-Cx)卤代烷氧基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷氧基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。

[0069] 因此，所述(C1-C6)卤代烷氧基的例子可以包括卤代的、多卤代的和全卤代的烷氧基，其中所有氢原子都被卤素原子替代，例如三氟甲氧基。

[0070] 表述“(C1-Cx)羟基烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个基团-OH替代。

[0071] 表述“(C1-Cx)烷基氨基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个基团-NH2替代。

[0072] 术语“(C3-Cy)环烷基”，在y是大于或等于3的整数的情况下，表示含有3至y个环碳原子的饱和环状烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0073] 衍生出的表述“(C3-Cy)杂环烷基”表示饱和单环(C3-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(C3-Cy)杂环烷基的非限制性例子以吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环丁基为代表。

[0074] 通过类推，术语“(C3-Cy)亚杂环烷基(heterocycloalkyl-ene)”表示二价(C3-Cy)杂环烷基残基，其中(C3-Cy)杂环烷基如上面所定义。

[0075] 表述“(C1-Cx)烷基羰基”表示(C1-Cx)烷基CO-基团，其中基团“(C1-Cx)烷基”具有上面定义的含义。

[0076] 表述“(C3-Cy)环烷基羰基”表示(C3-Cy)环烷基CO-基团，其中基团“(C3-Cy)环烷基”具有上面定义的含义。

[0077] 术语“(C2-C6)烯基”表示具有一个或多个双键的、处于顺式或反式构型的、直链或支链、缀合的或未缀合的碳链，其中编号原子是在2-6的范围内。

[0078] 术语“(C5-Cz)环烯基”，在z是大于或等于5的整数的情况下，表示含有5至z个环碳原子和一个或多个双键的环状烃基。

[0079] 术语“(C2-C6)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中编号原子是在2-6的范围内。

[0080] 术语“(C3-Cy)杂环烷基(C1-Cx)烷基”表示上面的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“(C3-Cy)杂环烷基”基团替代。

[0081] 表述“环系”表示具有5-11个环原子的单环或二环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，诸如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，在所述环原子
中，至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)。

[0082] 表述“芳基”表示具有6-10个环原子的单环或双环环系，其中至少一个环是芳族。

[0083] 表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或双环系，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。

[0084] 合适的芳基或5,6-元杂芳基单环系统的例子包括，例如，苯基、噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异 唑、 唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。

[0085] 合适的芳基或杂芳基二环环系的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己二烯、二氢苯并二氧杂环庚三烯、苯并 嗪残基等。

[0086] 符号“-C6H6-”指示二价亚苯基环残基。

[0087] 术语“盐”包括碱加成盐和酸加成盐。本发明的酸性化合物可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属
氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺
(glucamine)、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。
那些为碱性的化合物(I)可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：无机酸，例如氢
卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物(I)也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，所述抗衡离
子例如氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)等。

[0088] 因为不对称碳原子的存在而含有一个或多个实际或潜在立体中心的本发明化合物可以作为许多光学异构体(对映异构体、非对映异构体等)存在，其中R或S立体化学位于
每个立体中心处。本发明包括所有这样的光学异构体(对映异构体、非对映异构体等)及其
混合物。

[0089] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)’的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

[0090]

[0091] 其中

[0092] R1选自卤素、-CN、-OH和基团(C1-C4)烷基；

[0093] R2选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、硝基和基团-OH；

[0094] W是(i)5、6-元杂芳基环，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基、硝基、基团-NHR18和基团-CONHR19；(ii)(C5-C6)杂环烷基环，其是部分不饱和的且任选地被一个或两个独立地选自以
下的基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、-OH、(C1-C4)烷氧基、硝基、羰基、基团-NHR18和基团-CONHR19；或(iii)苯基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团
取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、硝基、基团-NHR18、基团-CONHR19和基团-OR20；

[0095] R18是氢、(C1-C4)烷基、基团-SO2R21；

[0096] R21是(C1-C4)烷基；

[0097] R19是氢或(C1-C4)烷基；

[0098] R20是氢、(C1-C4)烷基或基团-(C1-C4)亚烷基-OR22；

[0099] R22是氢或(C1-C4)烷基；

[0100] R3是基团-CH2-R23；

[0101] R23是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基和卤素；

[0102] R5是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-CN、(C1-C4)烷氧基和卤素；

[0103] R6选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和CN；

[0104] A1是基团-CR7＝或基团-N＝；

[0105] A2是基团＝CR8-或基团＝N-；

[0106] R7选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)烷氧基；

[0107] R8选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、基团-S(C1-C4)烷基和基团-SO2(C1-C4)烷基；

[0108] 其中A1和A2不可以同时是基团-N＝；

[0109] A3--A4是选自以下的部分：基团-CR4＝N-、基团-CR4＝CR9-和基团-NR17-CO-；

[0110] R9是氢或(C1-C4)烷基；

[0111] R4是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NHCONH-R14、(C1-C4)烷氧基、-NH(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基、-(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基和-(NH)r(CH2)nCONR15R16；

[0112] R17是选自以下的基团：氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基和-(CH2)nCONR15R16；

[0113] n是0或在1-5范围内的整数；

[0114] q是0或1；

[0115] r是0或1；

[0116] R10是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C6)羟基烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝+
NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团(C1-C6)亚烷基NRaRbRc；

[0117] R11是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C6)羟基烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0118] 或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基；

[0119] Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或(C1-C4)烷基；可替换地，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C1-C6烷基取代的(C5-C7)杂环烷基环系，且
所述(C5-C7)杂环烷基任选地含有基团-S(O)-或-S(O)2-或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所
述氮原子任选地被(C1-C6)烷基取代；

[0120] 或者Ra如上面所定义，且Rb连接至基团的(C1-C6)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们所连接的氮连接，以形成饱和的(C5-C6)杂环烷基环；

[0121] Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基；可替换地，Ra和Rb或者Ra和Rc与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C1-C6烷基取代的(C5-C7)杂环烷基环系，且所述(C5-C7)杂环烷基环任选地含有基团-S(O)-或-S(O)2-或为氧、硫或氮的另外的
杂原子，所述氮原子任选地被(C1-C6)烷基取代；或Ra和Rb如上面所定义，且Rc连接至所述基团的(C1-C6)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们所连接的氮连接，以形成饱和的
(C5-C6)杂环烷基环；

[0122] R12选自-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团-(CH2)n-S(O)t(C1-C4)烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C4)亚烷基-CO2H、基团-(C1-C6)亚烷基NRaRb、基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；

[0123] t可以是0、1或2；

[0124] R13选自基团-(C6H6)-SO2烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、(C1-C6)亚烷基NRaRb、-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc和(C1-C4)亚烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；

[0125] R14选自-(C6H6)-SO2烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C5-C7)杂环烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、(C1-C6)亚烷基NRaRb、-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc和(C1-C4)烷基(C5-C7)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、羟基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷基氨基；

[0126] R15是氢、基团(C1-C6)烷基、基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0127] R16是氢、基团(C1-C6)烷基，基团(C1-C4)亚烷基-NH-(C＝NH)-NH2、基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc；

[0128] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基；

[0129] 其中如果一个或多个基团-(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；

[0130] 且其中基团R18、R19、R20、R21、R22、Ra、Rb、Rc和n如果存在于超过一个基团中的话，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。

[0131] 应当理解，下文中和上文中关于式(I)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)’、(IA)和(IB)的化合物。

[0132] 在一个优选的实施方案中，R1是-CN。

[0133] 在一个优选的实施方案中，R2是(C1-C4)卤代烷基；在另一个优选的实施方案中，R2是3-三氟甲基。

[0134] 在一个优选的实施方案中，W是任选地被取代的5、6元杂芳基环。

[0135] 在一个优选的实施方案中，R3是基团-CH2-R23。在另一个优选的实施方案中，R3是基团-CH2-R23，且R23是氢，例如R3＝甲基。

[0136] 在一个优选的实施方案中，R5是氢。

[0137] 在一个优选的实施方案中，R6是氢。

[0138] 在一个优选的实施方案中，A1是基团-CR7＝。在一个优选的实施方案中，R7是氢。

[0139] 在一个优选的实施方案中，A2是基团-CR8＝。在一个优选的实施方案中，R8是氢或基团-SO2(C1-C4)烷基。

[0140] 在一个优选的实施方案中，A3--A4是部分-CR4＝N-。

[0141] 在一个优选的实施方案中，R4是选自以下的基团：-NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NHCONH-R14、-NH(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基、-(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基和-(NH)r(CH2)nCONR15R16。

[0142] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：

[0143]

[0144] 其中A3---A4是部分-CR4＝N-，且R1、R2、R3、R4、R6、A1和A2如关于式(I)的化合物所定义。

[0145] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：

[0146]

[0147] 其中R2是3-三氟甲基，且R1、R3、R4、R6、A3---A4、A1和A2如关于式(I)的化合物所定义。

[0148] 在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物选自：

[0149] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0150] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺；

[0151] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0152] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0153] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0154] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0155] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0156] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0157] 4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0158] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0159] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0160] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺；

[0161] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0162] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺；

[0163] {[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-三甲基-溴化铵；

[0164] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺；

[0165] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0166] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；

[0167] 4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓(ium)碘化物；

[0168] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

[0169] 4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物；

[0170] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

[0171] N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-乙酰胺；

[0172] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；

[0173] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0174] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0175] 1-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓氯化物；

[0176] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0177] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-甲磺酰胺；

[0178] 4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0179] 4-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0180] 4-{5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0181] 4-{5-[2-甲氧基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0182] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丙基}-三甲基-苯磺酸铵；

[0183] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；

[0184] {4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丁基}-三甲基-甲酸铵；

[0185] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯；

[0186] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；

[0187] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰氧基]-丙基}-三甲基-甲酸铵；

[0188] (3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-三甲基-甲酸铵；

[0189] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0190] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺酰基-苄腈；

[0191] N-[6-[2-(4-氰基-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0192] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0193] N-[6-(4'-氰基-联苯-2-基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0194] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0195] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲烷亚磺酰基-丙酰胺；

[0196] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲磺酰基-丙酰胺；

[0197] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0198] 4-{5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0199] 4-{5-[2-(2-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0200] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲；

[0201] (1-甲基-4-哌啶基)[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

[0202] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲；

[0203] 4-{5-[2-(3-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0204] 4-{5-[2-(4-羟基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0205] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺酸；

[0206] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲基氨基-丁酰胺；

[0207] 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

[0208] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲；

[0209] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-甲基-丁酰胺；

[0210] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-丁酰胺；

[0211] 4-{3-氨基-5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-苄腈；

[0212] 及其药学上可接受的盐。

[0213] 在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物选自：

[0214] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0215] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺；

[0216] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0217] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0218] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0219] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0220] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0221] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0222] 4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0223] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0224] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0225] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺；

[0226] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0227] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺；

[0228] {[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-三甲基-溴化铵；

[0229] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺；

[0230] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0231] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；

[0232] 4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物；

[0233] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

[0234] 4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物；

[0235] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

[0236] N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-乙酰胺；

[0237] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；

[0238] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0239] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0240] 1-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓氯化物；

[0241] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0242] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-甲磺酰胺；

[0243] 4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0244] 4-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0245] 4-{5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0246] 4-{5-[2-甲氧基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0247] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丙基}-三甲基-苯磺酸铵；

[0248] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；

[0249] {4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丁基}-三甲基-甲酸铵；

[0250] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯；

[0251] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；

[0252] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰氧基]-丙基}-三甲基-甲酸铵；

[0253] (3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-三甲基-甲酸铵；

[0254] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0255] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺酰基-苄腈；

[0256] N-[6-[2-(4-氰基-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0257] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0258] N-[6-(4'-氰基-联苯-2-基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0259] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0260] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲烷亚磺酰基-丙酰胺；

[0261] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲磺酰基-丙酰胺；

[0262] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0263] 4-{5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0264] 4-{5-[2-(2-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0265] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲；

[0266] (1-甲基-4-哌啶基)[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

[0267] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲；

[0268] 4-{5-[2-(3-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0269] 4-{5-[2-(4-羟基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0270] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺酸；

[0271] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲基氨基-丁酰胺；

[0272] 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；

[0273] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲；

[0274] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-甲基-丁酰胺；

[0275] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-丁酰胺；

[0276] 4-{3-氨基-5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-苄腈；

[0277] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙基]-脲；

[0278] 4-{5-[2-{3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙基氨基}-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0279] 4-{5-[7-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0280] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-脲；

[0281] 4-{5-[2-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基氨基}-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0282] 4-{5-[7-甲基-2-[3-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0283] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲；

[0284] N-[6-[4-(4-氰基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0285] 4-{5-[7-甲基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0286] 4-{3-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基}-苄腈；

[0287] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(R)-哌啶-3-基-脲；

[0288] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基羰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基甲酸铵；

[0289] (3-{2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙磺酰基}-丙基)-三甲基-甲酸铵；

[0290] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-二甲基氨基-丙酰胺；

[0291] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺；

[0292] 3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-甲基-脲；

[0293] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(S)-哌啶-3-基-脲；

[0294] {3-[6-[5-羧基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-甲酸铵；

[0295] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基羰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0296] 羧甲基-(3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-二甲基-甲酸铵；

[0297] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-脲；

[0298] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；

[0299] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-胍基-丙酰胺；

[0300] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0301] N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0302] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-羟基-丁酰胺；

[0303] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺；

[0304] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-羟基-丙酰胺；

[0305] N-[6-[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0306] N-[6-[3-(4-氰基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0307] N-[6-[5-氨基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0308] 5-[2-乙酰基氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-(4-氰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸甲酯；

[0309] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺；

[0310] N-[6-[5-乙酰基氨基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0311] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-N'-(2-二甲基氨基-乙基)-N'-甲基琥珀酰胺；

[0312] 及其药学上可接受的盐。

[0313] 本发明化合物的治疗效用涉及已知至少部分地由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化
(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺纤维化的治疗可能是有
益的。

[0314] 本发明还涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以与本发明化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗肺的
炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种
其它治疗剂。

[0315] 适合用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如氟替卡松或布地奈德；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，例如沙美特罗或福莫特罗；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特或普仑司特；(4)抗胆碱能剂，例如选择性的毒蕈碱样-3(M3)受体拮抗剂诸如
噻托溴铵；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特或西洛司特；(6)镇咳剂，诸如可待因或右美沙芬；和(7)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬。

[0316] 第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。

[0317] 本发明化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确
定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在以下范
围内：约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg至约50mg/千克，最优选0.1-
10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。

[0318] 本发明的另一个方面提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中的术语“组合物”意图包括包含活性成分和构成载体的惰性成分
(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接
或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或
者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用成分直接或间接形成的任何产品。因
此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物、其它活性成分和药学上可接受的
赋形剂而制得的任意组合物。

[0319] 本发明的药物组合物包含本发明的化合物作为活性成分或其药学上可接受的盐，并且还可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”表
示从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸以及有机碱或酸)制备的盐。

[0320] 任何合适的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。在治疗用途中，可以通过任何方便的、合适的或有效的途径施用所述活性化合物。合适
的给药途径是本领域技术人员已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给
药、局部给药、眼给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入)。

[0321] 适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量包含
1μg至10mg量的活性化合物。

[0322] 通过本领域技术人员已知的任意合适的方法，可以确定最合适的剂量水平。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，
患者的年龄、体重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，以及经历治疗的疾病的严重程度。

[0323] 对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。这些微粒可以通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。

[0324] 例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是本领域技术
人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁
烷)。

[0325] 在一个优选的实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。

[0326] 用于施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳
糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径。

[0327] 在基于气溶胶的制剂的情况下，优选的组合物是:

[0328]

[0329] 本发明化合物可以与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量，与
本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，
除了本发明化合物以外还含有这样的其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药
物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。

[0330] 本发明的试剂可以以吸入形式施用。可以使用例如气压驱动喷射雾化器或超声雾化器来产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶，或微粉化活性化合物形式的不
含推进剂剂的给药，例如，吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统。

[0331] 可根据所用的吸入器系统，如前所述地施用活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以另外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活
性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。

[0332] 对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器
(expander))和梨形容器(例如 )和发射吹气喷雾(puff 
spray)的自动装置( )之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情
况，可以得到很多种技术方案(例如 或例
如EP-A-0505321所述的吸入器)。

[0333] 合成方法

[0334] 本发明进一步提供了一种用于制备如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或季盐的方法。

[0335] 根据在下面方案1-18中解释的途径，可以制备本发明的化合物。

[0336] 在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适
当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，具有类似化学作用的反应
物的替代，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段。

[0337] 并且，可以预见到目的在于将化学骨架进一步官能化的特定合成步骤的引入或除去，且将其包含在本发明的范围内。

[0338] 可以使用的并且在实施例和方案中描述和记载的方法不应当视作限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。

[0339] 用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以根据在文献中可得到的和技术人员众所周知的方法来制备。在某
些情况下，用于制备中间体或起始原料的规程也可以提供在实验部分中。

[0340] 描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。

[0341] 从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。

[0342] 具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基
团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。

[0343] 在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis
(Wiley,N.Y.1981)]。

[0344] 同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。

[0345] 通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)的化合物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件
都是在技术人员的普通知识内。

[0346] 从所有上述内容，显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的其广泛任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶
剂和保护基，视情况而定。

[0347] 在下述方案中，就式(I)至(Iz)的化合物而言，除非另有说明，否则基团A1、A2、A3、A4、W、R1至R6具有与上面关于式(I)的化合物所述相同的含义。

[0348] 方案1

[0349]

[0350] 根据方案1，可以制备式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4＝-NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NR27CONH-R14、-NSO2烷基或-(NH)r(CH2)CONR15R16。

[0351] 通过诸如酰化等方法，可以从式(In)的化合物(即式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或者-CR4＝CR9-，且R4＝NH2)制备式(Ia)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4
是-R4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4＝NHCOR12。典型反应条件包括：在室温至120℃之间的温度，在含有碱(诸如吡啶、三乙胺或DIPEA)的溶剂(诸如吡啶或THF)中使用酰基氯(诸如乙酰氯)。
可替换地，可以在室温至80℃之间的温度在有HATU的溶剂(诸如DMF)连同碱(诸如三乙胺)
的存在下使式(In)的化合物与羧酸反应。

[0352] 通过在室温至120℃之间的温度在含有碱(诸如吡啶、三乙胺或DIPEA)的溶剂(诸如吡啶或THF)中与适当地取代的氯甲酸酯或异氰酸酯反应，可以从式(In)的化合物制备式
(Ib)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4＝NHCOO-R13或-NHCONR27-R14。

[0353] 根据方案1，通过制备中间体甲苯磺酰脲，其中R4＝-NHCONR27-Ts，随后与式NH2-R14的胺反应(关于代表性规程，参见WO2006/38116)，也可以制备如上定义的式(Ib)的化合物，其中R4＝-NHCONR27-R14。典型反应条件由以下条件组成：在0℃至室温的温度，在合适的溶剂(诸如DMF)中，使式(In)的化合物与甲苯磺酰基异氰酸酯反应，得到中间体甲苯磺酰脲。R4
＝-HCONR27-Ts向R4＝-NHCONR27-R14的转化可以如下实现：在微波辐射下在100-160℃之间
的温度，加热中间体甲苯磺酰脲溶液与适当地取代的伯胺NH2-R14的混合物。

[0354] 使用还原胺化，可以从式(In)的化合物制备式(Ic)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4＝-NR10R11。典型条件包括：在有异丙氧基钛和三乙胺存在下在溶剂(诸如DCM)中在高达65℃的温度使用适当地取代的苯甲醛，随后用还原
剂(诸如硼氢化钠)在溶剂(诸如乙醇)中处理。可替换地，所述转化可以通过烷基化实现。在
有碱(诸如碳酸铯或碳酸钾)存在下在溶剂(诸如DMF)中在室温，可以使式(In)的化合物与
适当地取代的烷基卤反应。

[0355] 根据方案1，通过制备中间体芳基卤(III)，例如与式(Ic)的化合物(其中R4＝Cl)对应的化合物，也可以制备如上定义的式(Ic)的化合物。典型反应条件由以下条件组成：在
65℃在溶剂(诸如MeCN)中使式(In)的化合物与亚硝酸叔丁酯和氯化铜(II)反应，得到如上
定义的式(III)的化合物。R4＝Cl向R4＝-NR10R11、或-NH(CH2)n-SO2(C1-C4)烷基、或-(NH)r(CH2)nCONR15R16(其中n＝2-5”)的转化可以如下实现：在微波辐射下在150-220℃之间的温
度，加热适当地取代的伯胺在含有碱(诸如三乙胺)的溶剂(诸如N-甲基吡咯烷)中的混合
物。

[0356] 使用适当地取代的磺酰氯(诸如甲磺酰氯)，在溶剂(诸如吡啶)中在室温至60℃范围内的温度，可以从式(In)的化合物制备式(Id)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4
是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4是-NSO2烷基。

[0357] 通过在微波辐射下在室温至100℃的温度在溶剂(诸如甲醇)中与醇盐(诸如甲醇钠)反应，可以从式(III)的化合物制备式(Ie)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-
CR4＝N-或-CR4＝CR9-，且R4是(C1-C4)烷氧基。

[0358] 方案2

[0359]

[0360] 根据方案2，可以从式(IV)的化合物制备式(If)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-NR17-CO-。典型反应条件包括：在环境温度在溶剂(诸如DMF)中用碱(诸如碳酸铯)
用适当的烷化剂(诸如1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯)处理。

[0361] 方案3

[0362]

[0363] 使用在文献中描述的已知C-C和C-N交联方法，使用适当地官能化的连接基团“W”(诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基硼酸/硼酸酯、锡烷或锌酸酯)，可以从式(V)的化合
物(其中X是合适的离去基团诸如溴、碘或三氟甲基磺酸根)制备式(Ig)的化合物，即式(I)
的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-。典型反应条件由以下条件组成：使用微波辐射，在50℃至回流之间的温度或更高温度，使用有机金属反应物诸如4-(5-三丁基锡烷基-
吡唑-1-基)-苄腈和钯源诸如双(三苯基膦)合二氯化钯(II)和溶剂诸如二 烷。

[0364] 方案4

[0365]

[0366] 根据方案4，通过在溶剂(诸如二 烷)中在室温与试剂(诸如异硫氰酸乙氧基羰基酯)反应，随后在溶剂(诸如乙醇或甲醇)中与碱(诸如二异丙基乙胺)一起在高温(≥60
℃)用盐酸羟胺处理，可以从式(VI)的化合物制备式(Va)的化合物，即如上定义的式(V)的
化合物，其中R4＝NH2且A4＝N。

[0367] 根据方案4，可以从式(VI)的化合物制备式(Vb)的化合物，即如上定义的式(V)的化合物，其中R4＝NHCOCF3且A4＝CH。典型反应条件包括：在室温至例如(example)80℃的温
度，在溶剂(诸如吡啶)中用对甲苯磺酰氯处理。可以将如此得到的中间体对甲苯磺酰基酰
胺在溶剂(诸如DMF)中用碱(诸如氢化钠)处理，然后在溶剂(诸如DCM)中在回流下与2-碘乙
酰胺和酰化剂(诸如三氟乙酸酐)反应。

[0368] 根据方案4，可以从式(VI)的化合物制备式(Vc)的化合物，即如上定义的式(V)的化合物，其中R4是甲基或氢。典型条件由以下条件组成：在溶剂(诸如乙醇或MeCN)中在回流
下用适当的氯丙酮或氯乙醛处理(VI)至多2天的时间段，得到式(Vc)的化合物。可替换地，
可以将式(VI)的化合物在溶剂(诸如DMF或IPA)中在至多130℃的温度用适当的二甲基甲酰
胺二甲基缩醛或二甲基乙酰胺二甲基缩醛处理，随后在溶剂(诸如乙醇或甲醇和吡啶)中在
0℃至50℃范围内的温度与试剂(诸如盐酸羟胺或羟胺-O-磺酸)反应，得到式(Vc)的化合
物。

[0369] 方案5

[0370]

[0371] 根据方案5，使用已知的金属催化的C-C交联方法或在文献中描述的其它方法，使用偶联配偶体(coupling partner)(诸如芳基硼酸)，可以从式(VII)的化合物得到式(VIa)
的化合物，即如上定义的式(VI)的化合物，其中X是溴。典型反应条件由以下条件组成：在回流温度使用有机金属反应物诸如3-(三氟甲基)苯硼酸和钯源诸如1,1'-双(二苯基膦基)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷以及碱(诸如碳酸钠水溶液)和溶剂(诸如甲苯和乙醇)。使用在
文献中描述的其它方法，可以制备式(VII)的化合物。

[0372] 方案6

[0373]

[0374] 根据方案6，使用在方案3中关于式(V)的化合物向式(Ig)的化合物的转化描述的方法，可以从式(VIII)的化合物得到式(Ih)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-
NR17CO-。

[0375] 方案7

[0376]

[0377] 根据方案7，通过在溶剂(诸如二 烷)中在高达100℃的温度与水合肼反应，随后在溶剂(诸如THF)中与酰化剂(诸如羰基二咪唑)反应，可以从式(IX)的化合物得到式
(VIIIa)的化合物，即如上定义的式(VIII)的化合物，其中X是溴。

[0378] 方案8

[0379]

[0380] 通过由以下条件组成的典型反应条件，可以从式(VIa)的化合物制备式(IX)的化合物：在溶剂(诸如MeCN)中在室温至70℃的温度使用重氮化试剂(诸如亚硝酸叔丁酯)，并
用氯离子源(chloride source)(诸如氯化氢水溶液)淬灭。

[0381] 方案9

[0382]

[0383] 根据方案9，可以从式(XI)的化合物(其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-)制备式(Ij)的化合物，即式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-且其中连接物
(linkage)“W”是1,5-二取代的吡唑。可以使式(XI)的化合物与适当地取代的肼反应。典型
条件包括：在酸性条件(诸如HCl或乙酸)下在高沸点醇溶剂(诸如正丁醇)中与芳基/杂芳基
肼一起加热式(XI)的化合物。

[0384] 方案10

[0385]

[0386] 通过在回流条件下在高沸点溶剂(诸如甲苯)中与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，可以从式(XII)的化合物(其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9-)制备如上定义的式(XI)的化
合物。

[0387] 方案11

[0388]

[0389] 根据方案11，使用在文献中描述的C-C交联方法，可以从式(Ve)的化合物(即如上定义的式(V)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且X是溴)得到式(XII)的化合物。
典型反应条件包括：在溶剂(诸如DMF)中使用微波辐射在50℃至回流的温度或更高温度使
用有机金属试剂诸如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和钯源诸如双(三苯基膦)合二氯化钯
(II)，随后用酸水溶液(诸如HCl)水解中间体烯醇醚。可替换地，使用与1-乙烯基氧基-丁烷
的Heck反应，可以从式(Ve)的化合物得到中间体烯醇。典型反应条件包括：在溶剂(诸如
MeCN)中在50℃至回流的温度使用钯源诸如乙酸钯(II)。

[0390] 方案12

[0391]

[0392] 根据方案12，可以从如上定义的式(VIa)的化合物制备式(Vf)的化合物，即式(V)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9，X是溴且R4＝CH2PhSO2Me。典型反应条件由以下条件组成：在溶剂(诸如DCM)中在0℃至室温的温度使(VIa)与4-(甲基磺酰基)苯乙酰氯
反应，得到式(XIIIa)的化合物，其中X＝O。通过使用硫醇化试剂(诸如劳森试剂)在溶剂(诸
如甲苯)中在回流下可以将式(XIIIa)的化合物(其中X＝O)转化成对应的式(XIIIb)的硫代
酰胺化合物(其中X＝S)。通过在溶剂(诸如乙醇)中在室温用盐酸羟胺和碱(诸如三乙胺)处
理，可以从式(XIIIb)的化合物制备式(XIIIc)的化合物(其中X＝NOH)。通过与碱(诸如吡
啶)一起悬浮于溶剂(诸如甲苯)中，并在0℃至室温范围内的温度用对甲苯磺酰氯处理，可
以从式(XIIIc)的化合物得到式(Vf)的化合物。

[0393] 方案13

[0394]

[0395] 根据方案13，可以制备式(Im)或(Ik)的化合物，即分别并入基团(C1-C6)亚烷基NRaRb或基团(C1-C6)亚烷基N+RaRbRc作为取代基的式(I)的化合物。

[0396] 通过适当的叔胺RaRbRcN(诸如三甲胺或二甲基哌嗪)与式(XIV)的化合物的烷基化反应，可以直接得到式(Ik)的化合物，其中X是适当的离去基团(X＝Cl、Br、I、甲苯磺酸根
+
等)，且基团-CH2R代表式(Ik)的化合物的未被基团(C1-C4)亚烷基NRaRbRc取代的剩余部分。
典型条件可以包括：在溶剂诸如乙醇或THF中使用微波辐射在60℃至150℃的高温加热叔
胺。

[0397] 可替换地，通过叔胺(Im)(其中Ra和Rb≠H)形成，可以实现式(XIV)的化合物向式(Ik)的化合物的转化。通过与仲胺RaRbNH的反应，可以从式(XIV)的化合物制备式(Im)的叔
胺化合物。典型反应条件包括：在溶剂(诸如DMF)中在室温使用碱(诸如碳酸铯或碳酸钾)。
使用甲基化剂诸如甲基溴、碘代甲烷或苯磺酸甲酯，可以实现式(Im)的化合物(其中Ra和Rb
≠H)向式(Ik)的化合物的转化。典型反应条件由以下条件组成：使用溶剂诸如MeCN或丙酮，
在室温至60℃的温度，在常规加热或微波加热下。

[0398] 此外，通过分别与氨或合适的伯胺RaNH2反应以得到伯胺或仲胺，也可以从式(XIV)的化合物制备式(Im)的伯胺和仲胺化合物。

[0399] 本领域技术人员也可以制备方案14-17所示的下述化合物。

[0400] 方案14

[0401]

[0402] 根据方案14，可以制备式(Iq)、(Io)和(Ip)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。根据方案4，还可以制备式(Io)的化合物。通过用合适的溴化剂(诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或溴)处理，可以从式
(XII)的化合物(其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团)制备式(XV)的
化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如THF)中在环境温度将(XII)与NBS一起搅拌。通过氰化物对溴化物的亲核置换，
可以从式(XV)的化合物形成式(XVII)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是
NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如水或DMF)中在环境温度将化合物
(XV)与金属氰化物(诸如氰化钠或氰化钾)一起搅拌。可以从式(XVII)的化合物制备式(Iq)
的化合物。典型条件包括：在高沸点溶剂(诸如正丁醇)中在回流温度将(XVII)与期望的芳
基肼一起搅拌。

[0403] 通过钯催化的羰基化，可以从式(Vd)的化合物(即如上定义的式(V)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团)制备式(XVIII)的化合物，其中
A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有钯催化剂诸如Pd2(PPh3)2Cl2存在下在高沸点溶剂(诸如DMF)中在100℃至150℃之间的温度，将芳基溴与
甲酸钠和一氧化碳气体(在常压下或高达150psi的压力下)一起加热。可以从式(XVIII)的
化合物制备式(XIX)的化合物，其中A3--A4是-R4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团；
典型条件包括：在有强酸(诸如对甲苯磺酸)存在下在高沸点溶剂(诸如甲苯)中在共沸除去
水的条件下(诸如在Dean-Stark设备中)，将化合物(XVIII)与期望的苯胺(例如对氰基苯
胺)一起搅拌。通过与甲苯磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC)反应，可以从式(XIX)的化合物制
备式(Io)的化合物(关于代表性规程，参见EP1424329)。典型反应条件包括：在溶剂(诸如二
甲氧基乙烷)中在环境温度搅拌。

[0404] 可以从式(XVIII)的化合物制备式(Ip)的化合物。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如甲醇)中在环境温度将期望的苯胺(例如对氰基苯胺)与乙二醛一起搅拌，随后加入化
合物(XVIII)和氯化铵并在有强酸(诸如磷酸)存在下回流搅拌(关于代表性规程，参见
WO2008/54584)。

[0405]

[0406] 根据方案15，可以从如上定义的式(Vd)的化合物合成式(Iu)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或
NHCOR12基团。通过钯催化的羰基化，可以从式(Vd)的化合物制备式(XX)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有合适的金属羰基化合物(诸如六羰基钼)、合适的钯催化剂/配体系统诸如反式-双(乙酸根合)双[邻-(二-邻-
甲苯基膦基)苄基]二钯(II)/三叔丁基膦(Herrmann-Beller催化剂)和合适的碱(诸如DBU)
存在下，在合适的溶剂(诸如二 烷)中，在120℃至150℃的温度，微波加热(XX)和盐酸羟
胺的混合物。通过与一种碳亲电体诸如二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，可以从式
(XX)的化合物制备式(XXI)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或
NHCOR12基团。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如THF)中，在80-100℃的温度，使用微波辐射将(XX)与DMF-DMA一起加热。通过在合适的溶剂(诸如乙酸)中在80-100℃之间的温度使用
微波辐射与合适的芳基肼(诸如对氰基苯基肼)一起加热，可以从式(XXI)的化合物制备式
(Iu)的化合物(关于代表性规程，参见US4259504)。

[0407] 通过钯催化的羰基化，可以从式(Vd)的化合物制备式(XXIIa)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有合适的金属羰基化合物(诸如六羰基钼)、合适的钯催化剂/配体系统诸如反式-双(乙酸根合)双[邻-(二-邻-
甲苯基膦基)苄基]二钯(II)/三叔丁基膦和合适的碱(诸如DBU)存在下，在合适的溶剂(诸
如二 烷)中，在120℃至150℃之间的温度，微波加热(Vd)和合适的苯胺(诸如对氰基苯
胺)的混合物。通过在合适的溶剂(诸如THF)中在80-100℃之间的温度用劳森试剂处理，可
以从式(XXIIa)的化合物制备式(XXIIb)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4
是NH2或NHCOR12基团。可替换地，通过在合适的溶剂(诸如THF)中在-78℃至0℃之间的温度
用合适的有机锂试剂(诸如正丁基锂)处理，并将得到的阴离子用合适的异硫氰酸酯(诸如
异硫氰酸对氰基苯酯)在-78℃至0℃的温度处理，可以从式(Vd)的化合物制备式(XXIIb)的
化合物。通过与适当地取代的肼反应，可以从式(XXIIb)的化合物制备式(Ir)的化合物。典
型条件包括：在合适的溶剂(诸如DMF)中在回流温度(150-160℃)将(XXIIb)与甲酰肼一起
加热(关于代表性规程，参见J.Med.Chem.2006,49(14),4044)。通过在合适的溶剂(诸如乙
醇)中在50-70℃的温度与水合肼反应，随后在合适的溶剂(诸如甲醇)中在环境温度与溴化
氰环化，可以从式(XXIIb)的化合物制备式(Is)的化合物(关于代表性规程，参见
Biorg.Med.Chem.Letters 1998,8(22),3153)。通过与适当地取代的肼反应，可以从式
(XXIIb)的化合物制备式(It)的化合物。典型条件包括：在有氯化汞(II)和合适的碱(诸如
吡啶)存在下，在合适的溶剂(诸如二 烷)中，在回流温度，将(XXIIb)与肼基甲酸甲酯一
起加热(参见US2008/125587关于代表性规程)。可替换地，通过在室温至回流之间的温度用
合适的氯化剂(诸如亚硫酰氯)处理，可以从式(XXIIa)的化合物制备式(It)的化合物。通过
用合适的酰肼(诸如肼甲酸乙酯)处理，随后用合适的碱(诸如甲醇钠)环化，可以将得到的
亚氨酸酯转化成式(It)的化合物。

[0408] 方案16

[0409]

[0410] 根据方案16，可以从式(Vd)的化合物制备式(Iw)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。通过Sonogashira偶
联，可以从式(Vd)的化合物制备式(XXIII)的化合物，其中A3--A4是-R4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型反应条件包括：在有碘化亚铜(I)和合适的碱(诸如三乙胺)存在
下，在合适的溶剂(诸如THF)中，在环境温度至60℃的温度，将(Vd)与适当地取代的炔烃(诸
如对氰基苯基乙炔)一起搅拌。通过水解可以从式(XXIII)的化合物制备式(XXIV)的化合
物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：使用微波辐射，在100-120℃之间的温度，在合适的溶剂(诸如甲酸)中加热(XXIII)。通过用一种碳亲电
体诸如二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)处理，可以从式(XXIV)的化合物合成式(XXV)的
化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如THF)中，在80-100℃之间的温度，使用微波辐射将(XXIV)与DMF-DMA一起加热。
通过用羟胺(其中X＝O)或肼(其中X＝NH)处理，可以从式(XXV)的化合物制备式(Iw)的化合
物。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如乙醇)中在80-100℃之间的温度使用微波辐射将
(XXV)与有关的亲核体一起加热(关于代表性规程，对于X＝O，参见Eur.J.Med.Chem.2010,
45(11),4887；对于X＝NH，参见WO2009/137538)。

[0411] 方案17

[0412]

[0413] 根据方案17，可以从如上定义的式(XXIV)的化合物制备式(Iy)和(Iv)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。
通过用合适的溴化剂(诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或溴)处理，可以从式(XXIV)的化合物制
备式(XXVI)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有乙酸存在下在合适的溶剂(诸如THF)中在环境温度将(XXIV)与溴一起搅拌。通
过用甲酰胺处理，可以从(XXVI)制备式(Iy)的化合物，其中X＝NH。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如水)中在回流温度将(XXVI)与甲酰胺一起搅拌。通过用甲酸处理，可以从(XXVI)
制备式(Iy)的化合物，其中X＝O。典型条件包括：在有甲酸铵存在下在回流温度将(XXVI)与
甲酸一起加热。通过用五硫化磷(P2S5)和甲酰胺处理，可以从(XXVI)制备式(Iy)的化合物，
其中X＝S。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如甲苯)中在回流温度将(XXVI)与P2S5和甲酰胺
一起加热(关于代表性规程，对于X＝O，参见J.Med.Chem.2005,48(6),1849；对于X＝NH参见
US4576958；对于X＝S参见US4451471)。

[0414] 通过用N-酰基胍处理，可以从(XXVI)制备式(Iv)的化合物，其中X＝NH。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如DMF)中在环境温度将(XXVI)与N-酰基胍一起搅拌，随后将得到的
产物在合适的溶剂(通常是甲醇/水)中在回流温度用强酸(通常是硫酸)脱乙酰化。通过用
脲处理，可以从(XXVI)制备式(Iv)的化合物，其中X＝O。典型条件包括：在合适的溶剂(诸如DMF)中在回流温度将(XXVI)与脲一起搅拌。通过用硫脲处理，可以从(XXVI)制备式(Iv)的
化合物，其中X＝S。典型条件包括：合适的溶剂(诸如乙醇)中，将(XXVI)与硫脲一起搅拌，使用微波辐射加热至100-120℃(关于代表性规程，对于X＝O，参见Chemissche 
Berichte1959,1944；对于X＝NH，参见J.Med.Chem.2011,54(3),472；对于X＝S，参见
Tet.Letters 2006,5171)。

[0415]

[0416] 根据方案18，可以从式(Vd)的化合物合成式(Iz)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。通过钯催化的羰基化，可以从式(Vd)的化合物制备式(XXVII)的化合物，其中A3--A4是-R4＝N-或-CR4＝CR9且R4是
NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有合适的金属羰基化合物(诸如六羰基钼)、合适的钯
催化剂/配体系统诸如反式-双(乙酸根合)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)/三
叔丁基膦(Herrmann-Beller催化剂)和合适的碱(诸如DBU)存在下，在合适的溶剂(诸如
MeCN/甲醇)中，在120℃至150℃的温度，微波加热(Vd)。通过水解例如用氢氧化锂，在溶剂
(诸如THF和水)中可以从式(XXVII)的化合物制备式(XXVIII)的化合物，其中A3--A4是-CR4
＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。通过酰胺形成，使用适当地取代的硫脲和偶联剂(诸如HATU)，在溶剂(诸如THF)以及碱(诸如三乙胺)中，在室温至80℃之间的温度，可以从
式(XXVIII)的化合物合成式(XXIX)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2
或NHCOR12基团。通过与适当地取代的肼反应，可以从式(XXIX)的化合物制备式(XXX)的化合
物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。典型条件包括：在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(诸如DMF)中，在80℃，将(XXIX)与芳基肼一起加热。
通过使用乙酰氯在含有碱(诸如三乙胺)的溶剂(诸如THF)中进行乙酰化，随后使用酸(诸如
TFA)在溶剂(诸如DCM)中在室温进行去保护，或通过在没有乙酰化步骤的情况下直接将
(XXX)去保护，可以从式(XXX)的化合物制备式(Iz)的化合物。

[0417] 根据方案18，也可以从式(Vd)的化合物合成式(Iz’)的化合物，即如上描述的式(I)的化合物，其中A3--A4是-CR4＝N-或-CR4＝CR9且R4是NH2或NHCOR12基团。通过与适当地取代的脒(诸如氨基-亚氨基-乙酸甲酯)反应，可以从式(XXVIII)的化合物制备式(XXXI)的化
合物。典型条件包括：在有合适的偶联剂(诸如HATU)存在下，使用碱(诸如DIPEA)，在合适的溶剂(诸如DMF)中，在室温，用脒处理(XXVIII)。通过在溶剂(诸如乙酸)中在室温至回流之
间的温度与适当地取代的芳基肼(诸如4-肼基-苄腈)反应，可以从式(XXXI)的化合物制备
式(Iz’)的化合物。

[0418] 最后，通过在合适的酸或碱条件下水解，可以从式(Iq)、(Io)、(Ip)、(Iu)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iw)、(Iv)、(Iy)、(iz)和(Iz’)的对应化合物(其中R4＝酰基(或其它合适的保护基))制备式(Iq)、(Io)、(Ip)、(Iu)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iw)、(Iv)、(Iy)、(Iz)和(Iz’)的化合物(其中R4＝NH2)。典型的碱性条件包括：在合适的溶剂(诸如甲醇)中，将式(Iq)、(Io)、(Ip)、(Iu)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iw)、(Iv)、(Iy)、(Iz)和(Iz’)的化合物(其中R4＝乙酰基)与碱(诸如碳酸钾)一起在环境温度搅拌。根据方案1，可以达到式(Iq)、(Io)、(Ip)、(Iu)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iw)、(Iv)、(Iy)、(Iz)和(Iz’)的化合物(其中R4＝NH2)至其中R4＝-
NR10R11、-NHCOR12、-NHCOO-R13、-NHCONH-R14、-NSO2烷基和-(NH)r(CH2)CONR15R16的化合物的进一步详细说明。根据方案13，可以得到这些带有合适的离去基团(X＝Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)的化合物至氨基或季氨基化合物的详细说明。

[0419] 根据本领域技术人员会知道的、本文中报道的合成方案/方法或实验规程的适当改进，可以制备下述化合物：

[0420] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙基]-脲；

[0421] 4-{5-[2-{3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙基氨基}-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0422] 4-{5-[7-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0423] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-脲；

[0424] 4-{5-[2-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基氨基}-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0425] 4-{5-[7-甲基-2-[3-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0426] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲；

[0427] N-[6-[4-(4-氰基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0428] 4-{5-[7-甲基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙基氨基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈；

[0429] 4-{3-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基}-苄腈；

[0430] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(R)-哌啶-3-基-脲；

[0431] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基羰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基甲酸铵；

[0432] (3-{2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-乙磺酰基}-丙基)-三甲基-甲酸铵；

[0433] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-二甲基氨基-丙酰胺；

[0434] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺；

[0435] 3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-甲基-脲；

[0436] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(S)-哌啶-3-基-脲；

[0437] {3-[6-[5-羧基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-甲酸铵；

[0438] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基羰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0439] 羧甲基-(3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-二甲基-甲酸铵；

[0440] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-脲；

[0441] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；

[0442] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-胍基-丙酰胺；

[0443] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵；

[0444] N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0445] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-羟基-丁酰胺；

[0446] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺；

[0447] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-羟基-丙酰胺；

[0448] N-[6-[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0449] N-[6-[3-(4-氰基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0450] N-[6-[5-氨基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；

[0451] 5-[2-乙酰基氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-(4-氰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸甲酯；

[0452] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺；

[0453] N-[6-[5-乙酰基氨基-2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺；和

[0454] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-N'-(2-二甲基氨基-乙基)-N'-甲基琥珀酰胺。

[0455] 一般实验细节

[0456] 在Varian Unity Inova 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在Bruker Avance DRX 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI
探头)上，或在Bruker Avance DPX 300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)
上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷的ppm，给出迁移。已经使用下述缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，td＝双峰的三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。通过HPLC纯化的化合物的NMR分析表明不同量的甲酸当量(没有描述)。

[0457] 通过色谱法的纯化表示使用 纯化系统或Biotage SP1纯化系统的纯化。在使用 柱纯化产物的情况下‘，Isolute SPE Si
柱’表示含有未键合的活性二氧化硅的不规则颗粒的预填充聚丙烯柱，所述不规则颗粒具
有50μm平均大小和标称 孔隙率。对于替代性纯化，在使用 柱的情
况下‘， 柱’表示含有不封端的丙基磺酸官能化二氧化硅强阳离子交换吸
附剂的预填充聚丙烯柱。类似地，在通过‘ 柱’纯化产物的情况下，这表
示含有基于二氧化硅的吸附剂的预填充聚丙烯柱，所述吸附剂具有化学键合的季铵官能
团。

[0458] 在已经使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它表示使用平板(通常是在铝箔板上的具有荧光指示剂(254nm)的3×6cm硅胶)(例如Fluka 60778)的硅胶TLC。所有溶剂和市售试剂
按原样使用。

[0459] 如下纯化通过制备型HPLC纯化的化合物：使用C18-反相柱(具有7μm粒度的100×22.5mm内径Genesis柱，或具有5μm粒度的250×21.2mm内径Gemini柱)或Phenyl-cHexyl柱
(具有5μm粒度的250×21.2mm内径Gemini柱)，在220、230或254nm紫外检测，流速为10-
20mL/min，以含有0.1％TFA或0.1％甲酸的95-5％至5-95％水/乙腈或水/MeOH梯度洗脱。合
并含有所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析来鉴别)，通过蒸发除去有机级分，并将剩
余的水性级分低压冻干，得到终产物。除非指明，否则不在惰性气氛下进行反应。

[0460] 使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述Biotage Initiator 60TM使用单模式共振器和动态区调节。可以达到40-250℃的温度，且可以达到至多30巴的压力。

[0461] 在MDL ISISTM/Draw 2.5SP2软件中使用Autonom 2000部件产生化合物名称。

[0462] 分析LC-MS条件

[0463] 方法1

[0464]

[0465] 方法2

[0466]

[0467] 方法3

[0468]

[0469]

[0470] 方法4

[0471]

[0472] 方法5

[0473]

[0474] 缩写

[0475] aq＝水性的；app＝表观的；bs(NMR)＝宽单峰；℃＝摄氏温度；CDCl3＝氘代的氯仿；DCM＝二氯代甲烷/二氯甲烷；d(NMR)＝双峰；dd(NMR)＝双重双重峰；DAD＝二极管阵列
检测(LCMS)；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；DMSO-d6＝氘化的二甲基亚砜；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Ex＝实施例；g＝克；NMR＝核磁共振；HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl＝盐酸；HPLC＝高压液相色谱法；hr＝小时；hz＝赫兹；IMS＝工业用甲醇化酒精(3-5％的甲醇在乙醇中的溶液)；Int＝中间体；IPA＝异丙醇；iPr＝异丙基；K2CO3＝碳酸钾；劳森试剂＝2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化
物；LC-MS＝液相色谱法质谱法联用；m(NMR)＝多重峰；M＝摩尔浓度(浓度)；MeBr＝溴甲烷；
MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；mg＝毫克；MgSO4＝硫酸镁；MHz＝兆赫；Min(s)＝分钟；mmol＝毫摩尔；mol＝摩尔；N＝标准(浓度)；Na2SO4＝硫酸钠；NaOMe＝甲醇钠；NH3＝氨；NMP＝N-甲基2-吡咯烷酮；Pr＝正丙基；q(NMR)＝四重峰；qn(NMR)＝五重峰；Rf＝保留因子(TLC)；RT＝室
(环境)温度；Rt＝保留时间(LCMS或HPLC)；s(NMR)＝单峰；SCX-2＝强阳离子交换树脂；t
(NMR)＝三重峰；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱法；δ＝相对于四甲基硅烷以百万份数计的化学位移值。

[0476] 在实施例1-61中描述了具体实施例的详细合成途径和规程。

[0477] 根据上面描述的规程制备实施例62-97。并报告了它们的1H NMR和LCMS数据。

[0478] 在下面的操作中，在每种起始原料后面，有时提供了对化合物编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。

[0479] 当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。

[0480] 实施例1

[0481] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0482]

[0483] 步骤1

[0484] 5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1)

[0485]

[0486] 将5-溴-3-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺(20.0g,63.9mmol)和3-(三氟甲基)苯硼酸(12.73g,67.0mmol)与碳酸钠(2M,160mL,320mmol)、甲苯(570mL)和IMS(190mL)混合，并脱
气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(3.13g,36.83mmol)，并将反
应混合物再次脱气，然后加热至回流保持2h。以1.08倍规模进行第二次反应。将两批合并，
并在真空中除去溶剂，并将得到的混合物在DCM和水之间分配。将有机相分离，并用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。将得到的残余物穿过硅胶(silica)垫通过快速色谱法纯
化，用5-30％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为米色固体的标题化合物(34.6g)。

[0487] LC-MS(方法1):Rt＝3.30min,m/z＝331/333[M+H]+

[0488] 步骤2

[0489] 6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2)

[0490]

[0491] 将5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,12.0g,36.25mmol)在二 烷(250mL)中在室温搅拌，并逐滴加入异硫氰酸乙氧基羰基酯(4.27mL,
36.25mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后在真空中蒸发溶剂。将得到的残余物溶解在MeOH/
IMS(1:1,460mL)中，并加入盐酸羟胺(12.58g,181mmol)，并将反应混合物加热至60℃。加入
DIPEA(18.6mL,109mmol)，并将反应混合物加热另外4.5h，然后冷却。将得到的沉淀物通过
过滤进行收集，用MeOH洗涤并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.49g)。

[0492] LC-MS(方法2):Rt＝3.45min,m/z＝371/373[M+H]+

[0493] 步骤3

[0494] 4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3)

[0495]

[0496] 在-30℃，将己基锂(2.3M在己烷类中)(16.96mL,39.01mmol)加入2,2,6,6-四甲基-哌啶(6.85mL,40.63mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中，并将得到的悬浮液搅拌20
分钟。将悬浮液温热至10℃以辅助溶解，并在-78℃经由插管加入4-吡唑-1-基-苄腈
(5.50g,32.51mmol,根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16(11),2955-
2959制备)在THF(85mL)中的溶液中，保持内部反应温度<-50℃。将得到的反应混合物在-75
℃搅拌4h，并加入三丁基氯化锡(IV)(9.08mL,33.49mmol)，在加入过程中保持内部反应温
度<-60℃。将反应混合物在-60℃搅拌1.5h，然后将其温热至室温。将得到的溶液通过加入
EtOAc(100mL)进行淬灭，然后用水(2×50mL)洗涤，随后用饱和盐水(50mL)洗涤。将有机萃
取物干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-5％的EtOAc在戊烷中的梯度洗脱，得到作为琥珀色油的标题化合物(10.11g)，所述琥珀色油在静
置后固化。

[0497] LC-MS(方法1):Rt＝5.36min,m/z＝459[M+H]+

[0498] 步骤4

[0499] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1)

[0500] 将6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2,100mg,0.27mmol)和4-(5-三丁基锡烷基(stannanyl)-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,
115mg,0.25mmol)溶解在THF(5mL)中并脱气，然后加入双(三苯基膦)合二氯化钯(II)
(18mg,0.025mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌21h，然后将其冷却，然后用氟化铯(饱和
水溶液)洗涤并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物过滤和在真空中浓缩滤液。将
得到的残余物进行制备型C18HPLC，用40-90％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到
51mg不纯的标题化合物(含有25％起始原料)，将其与4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄
腈(中间体3,4.72g,0.103mmol)一起溶解在THF(3mL)中并脱气，然后加入双(三苯基膦)合
二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)。将反应混合物在75℃加热6.5h，然后使用SCX-2柱(在
MeOH中装载/用2N的NH3在MeOH中的溶液洗脱)纯化。将得到的残余物溶解于MeOH(5mL)中，
并用3-巯基丙基乙基硫化物硅胶(silica)(PhosphonicS SPM 32,0.5重量当量)处理，并在
50℃搅拌1h，然后过滤和蒸发。将得到的残余物溶解在DCM中，然后过滤并在真空中蒸发，然后通过制备型C18HPLC进一步纯化，用40-90％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到
作为白色固体的标题化合物(25mg)。

[0501] LC-MS(方法3):Rt＝4.63min,m/z＝460.0[M+H]+

[0502] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(1H,s),7.95(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.87(2H,m),7.77(1H,d J＝7.6Hz),7.72(1H,t J＝8Hz),7.66(1H,s),7.63(1H,d J＝7.6Hz),7.59-
7.54(2H,m),6.76(1H,d J＝1.8Hz),6.14(2H,s),1.69(3H,s)。

[0503] 实施例2

[0504] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺

[0505]

[0506] 步骤1

[0507] N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺(中间体4)

[0508]

[0509] 向5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,1.91g,5.77mmol)在吡啶(25mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰氯(1.75g,9.18mmol)，然后将反应混合物在80
℃加热23h。通过在真空中蒸发除去溶剂，然后将残余物通过快速色谱法纯化，用0-30％的
EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.41g)。

[0510] LC-MS(方法2):Rt＝3.65min,m/z＝485/487[M]+

[0511] 步骤2

[0512] N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(中间体5)

[0513]

[0514] 向N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺(中间体4,800mg,1.65mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入氢化钠(79mg,1.98mmol)。将反应混合
物在室温搅拌30分钟，然后加入2-碘乙酰胺(366mg,1.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌
2h，然后在60℃搅拌21h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将水相用EtOAc(3×
20mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物溶解于DCM(15mL)中，并用三氟乙酸酐(15mL)处理，然后将混合物回流加热1.5h。将反应混合
物在真空中蒸发，然后在DCM和水之间分配。将有机相分离，并在真空中浓缩。将残余物与
MeOH一起研磨，得到黄色沉淀物，将其通过过滤进行收集，得到标题化合物(118mg)。

[0515] LC-MS(方法1):Rt＝3.61min,m/z＝465.8/468[M]+

[0516] 步骤3

[0517] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(实施例2)

[0518] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(中间体5,35mg,
0.075mmol)和4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,52mg,0.113mmol)制备标题
化合物(6mg)。

[0519] LC-MS(方法3):Rt＝4.70min,m/z＝555.0[M+H]+

[0520] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(1H,s),7.99(1H,d J＝1.7Hz),7.91-7.86(2H,m),7.83(1H,d J＝7.7Hz),7.79-7.72(1H,m),7.71-7.63(3H,m),7.61-7.56(2H,m),6.81(1H,
s),1.65(3H,s)。

[0521] 实施例3

[0522] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0523]

[0524] 步骤1

[0525] 6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体6)

[0526]

[0527] 将5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,1.0g,3.02mmol)在IPA(3mL)中的悬浮液用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(522μL,3.93mmol)处理，然后回流加热
3h。将反应混合物冷却至50℃，并加入盐酸羟胺(273mg,3.93mmol)。将反应混合物在50℃搅
拌1.5h，然后将其冷却，并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用IMS洗涤。将如此得到的固体溶解在THF(10mL)中，并冷却至0℃，然后逐滴加入三氟乙酸酐(481μL,3.46mmol)，保持内部温度低于10℃。加入结束以后，将反应混合物在室温搅拌18h。加入碳酸氢钠(5％溶液,
25mL)，并将混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％碳酸氢钠溶液
(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩，得到作为白色固体的标题化合物
(1.05g)。

[0528] LC-MS(方法2):Rt＝3.74min,m/z＝355.9[M]+

[0529] 步骤2

[0530] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例3)

[0531] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体6,100mg,0.281mmol)和4-(5-三丁基锡烷
基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,193mg,0.421mmol)制备标题化合物(91mg)。

[0532] LC-MS(方法3):Rt＝4.94min,m/z＝444.9[M+H]+

[0533] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(1H,s),8.49(1H,s),8.00(1H,d J＝1.9Hz),7.91-7.86(2H,m),7.84(1H,d J＝8Hz),7.78-7.73(2H,m),7.70(1H,d J＝8Hz),7.62-7.57
(2H,m),6.84(1H,d J＝1.8Hz),1.80(3H,s)。

[0534] 实施例4

[0535] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0536]

[0537] 步骤1

[0538] 6-溴-2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体7)

[0539]

[0540] 向5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,1.0g,3.02mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.33mL,9.06mmol)，并将反应
混合物在130℃加热3h。将反应混合物冷却，然后在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在
MeOH(10mL)中，并加入吡啶(486μL,6.04mmol)，然后将混合物冷却至0℃，并加入羟胺-O-磺酸(512mg,4.53mmol)。将反应混合物温热至室温，并在该温度搅拌20h。将得到的沉淀物通
过过滤进行收集，然后用MeOH洗涤，得到作为灰色固体的标题化合物(323mg)。

[0541] LC-MS(方法1):Rt＝3.92min,m/z＝370/372[M]+

[0542] 步骤2

[0543] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例4)

[0544] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体7,100mg,0.27mmol)和4-(5-三丁基
锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,186mg,0.405mmol)制备标题化合物(91mg)。

[0545] LC-MS(方法3):Rt＝5.03min,m/z＝458.9[M+H]+

[0546] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(1H,s),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.83(1H,d J＝7.9Hz),7.76(1H,d t＝7.8Hz),7.70(1H,s),7.67(1H,d J＝7.8Hz),
7.60-7.55(2H,m),6.82(1H,d J＝1.8Hz),2.42(3H,s),1.77(3H,s)。

[0547] 实施例5

[0548] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0549]

[0550] 步骤1

[0551] 6-溴-2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体8)

[0552]

[0553] 将5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,500mg,1.51mmol)和1-氯丙烷-2-酮(144μL,1.81mmol)在IMS(3mL)中回流加热18h，然后加入额外量的1-氯丙
烷-2-酮(144μL)。继续加热24h，然后在真空中蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，用
0-50％的EtOAc在环己烷中的梯度、然后用0-10％(2N NH3在MeOH中)在DCM中的梯度洗脱，
得到作为米色固体的标题化合物(455mg)。

[0554] LC-MS(方法2):Rt＝2.31和2.36min,m/z＝368.9,370.9[M+H]+

[0555] 步骤2

[0556] 4-{5-[2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例5)

[0557] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-2,7-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体8,50mg,0.136mmol)和4-(5-三丁基锡烷基-
吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,125mg,0.270mmol)制备标题化合物(61mg)。

[0558] LC-MS(方法3):Rt＝3.68min,m/z＝458[M+H]+

[0559] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(1H,s),7.96(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.87(2H,m),7.79(1H,d J＝8Hz),7.73(1H,t J＝8Hz),7.69(1H,d J＝0.8Hz),7.63(2H,d J＝6.5Hz),
7.58-7.54(2H,m),6.76(1H,d J＝1.8Hz),2.26(3H,s),1.64(3H,s)。

[0560] 实施例6

[0561] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0562]

[0563] 步骤1

[0564] 6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体9)

[0565]

[0566] 使用与在实施例5(步骤1)中使用的方法类似的方法，并用2-氯乙醛(185μL,1.43mmol)替代1-氯丙烷-2-酮，从5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间
体1,237mg,0.716mmol)制备标题化合物(233mg)。

[0567] LC-MS(方法2):Rt＝2.34min,m/z＝354.9[M]+

[0568] 步骤2

[0569] 4-{5-[7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例6)

[0570] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体9,30mg,0.085mmol)和4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-
1-基)-苄腈(中间体3,62mg,0.135mmol)制备标题化合物(28mg)。

[0571] LC-MS(方法3):Rt＝3.56min,m/z＝443.9[M+H]+

[0572] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(1H,s),7.98(1H,d J＝1.8Hz),7.96(1H,d J＝1.3Hz),7.93-7.88(2H,m),7.79(1H,d J＝7.9Hz),7.73(1H,t J＝7.8Hz),7.68(1H,s),
7.64(1H,d J＝7.8Hz),7.61-7.57(2H,m),7.54(1H,d J＝1.3Hz),6.78(1H,d J＝1.8Hz),
1.68(3H,s)。

[0573] 实施例7

[0574] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0575]

[0576] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,20mg,0.0435mmol)、4-溴苯基甲基砜(20mg,0.087mmol)、
三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg,0.0087mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’二萘(16mg,
0.026mmol)和叔丁醇钠(10mg,0.109mmol)在THF(0.5mL)中的混合物脱气，然后使用微波辐
射在130℃加热1h。在真空中除去挥发物，然后通过快速色谱法纯化得到的残余物，用0-
10％(2N NH3在MeOH中)在DCM的梯度、然后通过制备型HPLC洗脱，用40-90％的MeCN在水(+
0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(10mg)。

[0577] LC-MS(方法3):Rt＝5.22min,m/z＝614.1[M+H]+

[0578] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(1H,s),9.02(1H,s),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.87(2H,m),7.85-7.74(7H,m),7.70(1H,d J＝7.2Hz),7.64-7.59(2H,m),6.82(1H,d 
J＝1.8Hz),3.13(3H,s),1.76(3H,s)。

[0579] 实施例8

[0580] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0581]

[0582] 步骤1

[0583] N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(中间体10)

[0584]

[0585] 向4-(甲基磺酰基)苯乙酸(388mg,1.8mmol)在无水DCM(5mL)中的悬浮液中，加入草酰氯(320μL,3.6mmol)，随后加入DMF(2滴)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后在真空中
除去溶剂。在0-5℃，将得到的残余物溶解于DCM(2mL)中，并逐滴加入5-溴-4-甲基-3-(3-三
氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(中间体1,500mg,1.51mmol)和三乙胺(420μL,36.02mmol)在
DCM(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0-5℃搅拌3h，然后历时5h逐渐温热至室温。将
反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和DCM之间分配。将有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱
法纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为橙色玻璃的标题化合物
(308mg)。

[0586] LC-MS(方法2):Rt＝3.43min,m/z＝526.9,528.9[M+H]+

[0587] 步骤2

[0588] N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-硫代乙酰胺(中间体11)

[0589]

[0590] 向N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(中间体10,305mg,0.579mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液中加入劳森试剂(234mg,
0.579mmol)，并将反应混合物在110℃加热24h。加入额外量的劳森试剂(351mg)，并继续加
热2.5h，然后完成劳森试剂(234mg)的最后添加。将反应混合物加热19h，然后冷却，在真空
中浓缩，并将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-50％的乙酸乙酯在环己烷中的梯度
洗脱，得到作为橙色玻璃的标题化合物(191mg)。

[0591] LC-MS(方法2):Rt＝3.73min,m/z＝542.9[M]+

[0592] 步骤3

[0593] N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-N'-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙脒(中间体12)

[0594]

[0595] 向N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-硫代乙酰胺(中间体11,190mg,0.35mmol)在IMS(3mL)中的溶液中，加入三乙胺(63μL,
0.45mmol)，随后加入盐酸羟胺(29mg,0.42mmol)。在室温搅拌30分钟以后，加入水(10mL)，
并将得到的橙色固体通过过滤进行收集，然后在50℃在真空下干燥，得到标题化合物
(165mg)。

[0596] LC-MS(方法1):Rt＝3.92min,m/z＝541.9[M]+

[0597] 步骤4

[0598] 6-溴-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体13)

[0599]

[0600] 将N-[5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-N'-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙脒(中间体12,165mg,0.304mmol)在甲苯(6mL)和吡啶(98μL,1.218mmol)中的
悬浮液冷却至0℃，并加入对甲苯磺酰氯(232mg,1.218mmol)。将反应混合物在0℃搅拌25分
钟，然后在室温搅拌6天。加入碳酸氢钠(饱和溶液,30mL)，并将混合物用DCM(2×30mL)萃
取。浓缩有机相，并将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的
梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(164mg)。

[0601] LC-MS(方法1):Rt＝4.03min,m/z＝523.9[M]+

[0602] 步骤5

[0603] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例8)

[0604] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体13,50mg,
0.095mmol)和4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,100mg,0.218mmol)制备标
题化合物(29mg)。

[0605] LC-MS(方法3):Rt＝5.12min,m/z＝613.0[M+H]+

[0606] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(1H,s),7.92-7.85(3H,m),7.72(1H,d J＝8Hz),7.68-7.58(6H,m),7.53-7.47(3H,m),6.58(1H,d J＝1.9Hz),4.33(2H,s),3.03(3H,s),
1.83(3H,s)。

[0607] 实施例9

[0608] 4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0609]

[0610] 步骤1

[0611] 5-溴-2-氯-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(中间体14)

[0612]

[0613] 在70℃，向氯化铜(II)(421mg,3.92mmol)和亚硝酸叔丁酯(466μL,3.92mmol)在无水MeCN(12mL)中的悬浮液中，历时5分钟逐滴加入5-溴-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡
啶-2-基胺(中间体1,864mg,2.61mmol)在MeCN(3mL)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌
3.5h，然后倒在5N的HCl水溶液(20mL)上。将反应混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，然后将合
并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发。将得到的残余物通过快速色谱法纯
化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为橙色固体的标题化合物(184mg)。

[0614] LC-MS(方法1):Rt＝4.40min,m/z＝350[M]+

[0615] 步骤2

[0616] 6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中间体15)

[0617]

[0618] 将5-溴-2-氯-4-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(中间体14,176mg,0.503mmol)和水合肼(2.5mL,52mmol)在二 烷(5mL)中的溶液在90℃加热7h。加入额外量的水合肼
(2.5mL)，并将反应混合物在90℃加热18h，然后在100℃加热5天。将反应混合物冷却，然后
倒入水(15mL)中，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在
真空中蒸发，得到黄色固体。将固体溶解在THF(2mL)中，然后加入N,N’-羰基二咪唑(375mg,
2.31mmol)，并将反应混合物在室温搅拌22h，然后在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速
色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物
(184mg)。

[0619] LC-MS(方法2):Rt＝3.12min,m/z＝371.9[M]+

[0620] 步骤3

[0621] 4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例9)

[0622] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中间体15,140mg,0.38mmol)和4-(5-三
丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,310mg,0.68mmol)制备标题化合物(2mg)。

[0623] LC-MS(方法3):Rt＝4.63min,m/z＝460.9[M+H]+

[0624] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(1H,br s),7.95(1H,d J＝1.7Hz),7.94-7.92(2H,m),7.92-7.90(1H,m),7.80(1H,d J＝7.9Hz),7.73(1H,d J＝7.9Hz),7.71-7.69(1H,
m),7.69-7.65(2H,m),7.61(1H,d J＝7.5Hz),6.76(1H,d J＝1.8Hz),1.55(3H,s)。

[0625] 实施例10

[0626] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0627]

[0628] 步骤1

[0629] 6-溴-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中间体16)

[0630]

[0631] 向6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中间体15,55mg,0.148mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入碳酸铯(58mg,0.177mmol)，随后加
入4-(甲基磺酰基)苄基溴(40mg,0.163mmol)，并将混合物在室温搅拌20h。加入额外量的碳
酸铯(25mg)和4-(甲基磺酰基)苄基溴(20mg)，并继续搅拌2h。加入水，并将混合物用EtOAc
(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸
发。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到
作为黄色固体的标题化合物(49mg)。

[0632] LC-MS(方法1):Rt＝3.87min,m/z＝539.9[M]+

[0633] 步骤2

[0634] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0635] (实施例10)

[0636] 通过与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从6-溴-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中间体16,
45mg,0.083mmol)和4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,69mg,0.15mmol)制备
标题化合物(24mg)。

[0637] LC-MS(方法3):Rt＝5.01min,m/z＝629.0[M+H]+

[0638] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(1H,s),7.95(1H,d J＝1.8Hz),7.94-7.87(4H,m),7.79(1H,d J＝7.9Hz),7.74-7.68(3H,m),7.61(2H,d J＝8.4Hz),7.54(2H,d J＝8.4Hz),
6.76(1H,d J＝1.8Hz),5.23(2H,s),3.19(3H,s),1.53(3H,s)。

[0639] 实施例11

[0640] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺

[0641]

[0642] 向4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例9,55mg.0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入
碳酸铯(58mg,0.18mmol)，随后加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(19μL,0.18mmol)。将反应混合
物在室温搅拌18h，然后加入水，并将反应混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃
取物干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化，用20-70％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(22mg)。

[0643] LC-MS(方法3):Rt＝4.69min,m/z＝546.0[M+H]+

[0644] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,s),7.98-7.93(3H,m),7.81(1H,d J＝8.0Hz),7.74(1H,d J＝7.8Hz),7.73-7.68(2H,m),7.65-7.59(2H,m),6.77(1H,d J＝1.8Hz),4.84
(2H,s),3.00(3H,s),2.81(3H,s),1.56(3H,s)。

[0645] 实施例12

[0646] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺

[0647]

[0648] 使用与在实施例11中使用的方法类似的方法，从4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例9,
55mg.0.12mmol)和2-氯-N-甲基乙酰胺(19μL,0.18mmol)制备标题化合物(25mg)。

[0649] LC-MS(方法3):Rt＝4.50min,m/z＝531.9[M+H]+

[0650] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(1H,s),7.97-7.91(4H,m),7.81(1H,d J＝8.0Hz),7.74(1H,d J＝7.9Hz),7.72-7.68(2H,m),7.66-7.60(2H,m),6.76(1H,d J＝1.8Hz),4.47
(2H,s),2.59(3H,d J＝4.5Hz),1.57(3H,s)。

[0651] 实施例13

[0652] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0653]

[0654] 使用与在实施例11中采用的方法类似的方法，从4-{5-[7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例9,
70mg.0.152mmol)和1-溴-3-甲磺酰基-丙烷(53mg,0.264mmol)制备标题化合物(27mg)。

[0655] LC-MS(方法3):Rt＝4.71min,m/z＝580.9[M+H]+

[0656] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(1H,s),7.96-7.89(3H,m),7.81(1H,d J＝7.8Hz),7.74(1H,d J＝7.8Hz),7.72-7.65(3H,m),7.62(1H,d J＝7.6Hz),6.74(1H,d J＝1.8Hz),
3.99(2H,t J＝6.7Hz),3.21-3.14(2H,m),2.94(3H,s),2.13-2.01(2H,m),1.54(3H,s)。

[0657] 实施例14

[0658] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺

[0659]

[0660] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,459mg,1mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(206mg,2mmol)和三乙
胺(0.278mL,2mmol)在无水DMF(5mL)中搅拌，然后逐份加入HATU(760mg,2mmol)。将反应混
合物在70℃加热40min，然后加入额外量的HATU(760mg,2mmol)，并将混合物在80℃加热1h。
将反应混合物冷却，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物用DCM处理，然后将悬浮液过滤，并将滤液通过快速色谱法纯化，用0-10％的MeOH在DCM中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合
物(88mg)。

[0661] LC-MS(方法3):Rt＝3.62min,m/z＝545.1[M+H]+

[0662] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(1H,s),8.60(1H,s),7.88(1H,d J＝1.8Hz),7.74(1H,d J＝7.8Hz),7.69-7.63(3H,m),7.61(1H,s),7.53(1H,d J＝7.6Hz),7.50-7.45(2H,
m),6.59(1H,d J＝1.8Hz),3.16(2H,s),2.35(6H,s),1.85(3H,s)

[0663] 实施例15

[0664] {[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-三甲基-溴化铵

[0665]

[0666] 将N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺(实施例14,10mg,0.018mmol)在
MeCN(0.5mL)中搅拌，并加入MeBr溶液(约30％的在MeCN中的溶液,0.01mL)，然后在15min以
后，加入另外的MeBr溶液(0.05mL)。将反应混合物搅拌18h，然后在真空中浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(11mg)。

[0667] LC-MS(方法3):Rt＝3.65min,m/z＝559.1[M]+

[0668] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(1H,s),7.86(1H,d J＝1.8),7.70-7.55(6H,m),7.48(2H,d J＝8.6Hz),6.58(1H,d J＝1.6Hz),5.24(2H,s),3.42(9H,s),1.86(3H,s)

[0669] 实施例16

[0670] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

[0671]

[0672] 使用与在实施例14中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,150mg,
0.33mmol)和4-二甲基氨基-丁酸(107mg,0.64mmol)制备标题化合物(38mg)。

[0673] LC-MS(方法3):Rt＝3.65min,m/z＝573.1[M+H]+

[0674] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(1H,br s),8.57(1H,s),7.87(1H,d J＝1.7Hz),7.74(1H,s),7.70(1H,d J＝8.0Hz),7.67-7.62(2H,m),7.60(1H,d J＝8.0Hz),7.51-7.45
(3H,m),6.58(1H,d J＝1.7Hz),2.62(2H,s),2.53(2H,t J＝6.5Hz),2.32(6H,s),1.95-
1.85(5H,m)。

[0675] 实施例17

[0676] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-三甲基-溴化铵

[0677]

[0678] 使用与在实施例15中采用的方法类似的方法，从N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-二甲基氨
基-丁酰胺(实施例16,25mg,0.044mmol)和MeBr(约30％于EtOH,0.15mL)制备标题化合物
(30mg)。

[0679] LC-MS(方法3):Rt＝3.67min,m/z＝587.1[M]+

[0680] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(1H,br s),8.52(1H,s),7.87(1H,d J＝1.8Hz),7.71-7.58(5H,m),7.57-7.47(3H,m),6.60(1H,d J＝1.8Hz),3.38-3.78(2H,m),3.34(9H,
s),2.79(2H,br s),2.22-2.09(2H,m),1.86(3H,s)。

[0681] 实施例18

[0682] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺

[0683]

[0684] 步骤1

[0685] 2-氯-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体17)

[0686]

[0687] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,400mg,0.87mmol)在无水THF(5mL)中搅拌，并加入DIPEA
(0.3mL,1.765mmol)，随后逐滴加入氯乙酰氯(104μL,1.258mmol)。45min以后，加入额外量
(69μL)的氯乙酰氯，并继续搅拌18h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用
65％的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(334mg)。

[0688] LC-MS(方法1):Rt＝3.77min,m/z＝536[M+H]+

[0689] 步骤2

[0690] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺(实施例18)

[0691] 将2-氯-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体17,150mg,0.28mmol)在无水DMF
(3mL)中搅拌，然后加入K2CO3(83mg,0.60mmol)和1-甲基哌嗪(56mg,0.56mmol)。继续在室温
搅拌2h，然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、然后用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用2-5％的MeOH在
DCM中的梯度洗脱，随后用10％(2M NH3在MeOH中)在DCM中的溶液洗脱，得到作为白色固体
的标题化合物(128mg)。

[0692] LC-MS(方法3):Rt＝3.60min,m/z＝600.1[M+H]+

[0693] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(1H,s),8.60(1H,s),7.88(1H,d J＝1.7Hz),7.75(1H,d J＝7.8Hz),7.70-7.61(4H,m),7.54(1H,d J＝7.7Hz),7.50-7.45(2H,m),6.59(1H,d 
J＝1.8Hz),3.22(2H,s),2.64(4H,br s),2.49(4H,br s),2.31(3H,s),1.86(3H,s)。

[0694] 实施例19

[0695] 4-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,1-二甲基-哌嗪-1-鎓碘化物

[0696]

[0697] 使用与在实施例15中采用的方法类似的方法，从N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(4-甲基-
哌嗪-1-基)-乙酰胺(实施例18,130mg,0.22mmol)和MeI(27μL,0.880mmoL)制备标题化合物
(105mg)。

[0698] LC-MS(方法3):Rt＝3.56min,m/z＝614.2[M]+

[0699] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(1H,s),9.01(1H,s),8.00(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.83(1H,d J＝7.8Hz),7.77(1H,d J＝7.8Hz),7.75-7.71(1H,m),7.68(1H,d 
J＝7.5Hz),7.60-7.56(2H,m),6.82(1H,d J＝1.8Hz),3.46-3.35(6H,m),3.10(6H,s),
2.94-2.85(4H,m),1.79(3H,s)。

[0700] 实施例20

[0701] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺

[0702]

[0703] 使用与在实施例18、步骤2中采用的方法类似的方法，从2-氯-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-
基]-乙酰胺(中间体17,80mg,0.149mmol)和吗啉(26mg,0.299mmol)制备标题化合物
(50mg)。

[0704] LC-MS(方法3):Rt＝3.73min,m/z＝587.1[M+H]+

[0705] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(1H,s),8.60(1H,s),7.88(1H,d J＝1.9Hz),7.75(1H,d J＝7.9Hz),7.68(1H,d J＝7.7Hz),7.67-7.60(3H,m),7.53(1H,d J＝7.9Hz),7.49-
7.44(2H,m),6.60(1H,d J＝1.8Hz),3.75(4H,t J＝4.7Hz),3.22(2H,s),2.61(4H,t J＝
4.6Hz),1.86(3H,s)。

[0706] 实施例21

[0707] N-[6-[1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-乙酰胺

[0708]

[0709] 使用与在实施例18、步骤2中采用的方法类似的方法，从2-氯-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-
基]-乙酰胺(中间体17,50mg,0.0934mmol)和硫吗啉1,1-二氧化物(20mg,0.148mmol)制备
标题化合物(10mg)。

[0710] LC-MS(方法3):Rt＝4.52min,m/z＝635.1[M+H]+

[0711] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(1H,s),8.59(1H,s),7.89(1H,d J＝1.8Hz),7.76(1H,d J＝7.9),7.69(1H,d J＝7.9),7.67-7.63(2H,m),7.61(1H,s),7.52(1H,d J＝7.4),
7.49-7.44(2H,m),7.60(1H,d J＝1.8Hz),3.42(2H,s),3.22-3.06(8H,m),1.88(3H,s)。

[0712] 实施例22

[0713] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺

[0714]

[0715] 使用与在实施例14中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)和4-(甲基磺酰基)苯甲酸(56.7mg,0.283mmol)制备标题化合物(3％)。

[0716] LC-MS(方法3):Rt＝4.84min,m/z＝642.1[M+H]+

[0717] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(1H,s),8.64(1H,s),8.12-8.04(4H,m),7.90(1H,s),7.74(1H,d＝8Hz),7.69-7.62(4H,m),7.49(3H,d J＝8.5Hz),6.64(1H,s),3.09(3H,s),
1.90(3H,s)。

[0718] 实施例23

[0719] 4-{5-[2-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0720]

[0721] 将6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2,120mg,0.323mmol)和4-(甲基磺酰基)苯甲醛(118mg,0.64mmol)在无水DCM(3mL)中
搅拌，然后加入三乙胺((0.097mL,0.70mmol)。向悬浮液中加入异丙氧基钛(IV)(182mg,
0.64mmol)，并将混合物在氩气下搅拌65h。在真空中蒸发溶剂，并加入IMS(3mL)，然后加入
硼氢化钠(25mg,0.66mmol)。搅拌3.5h以后，加入额外量的硼氢化钠(15mg)，并在另外1.5h
以后，加入额外量的硼氢化钠(10mg)，并将混合物搅拌另外1h。加入水和DCM，并将混合物过滤以收集固体沉淀物，将所述固体沉淀物与浓缩的DCM萃取物组合，得到93mg中间体[6-溴-
7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苄基)-
胺。使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从如此得到的粗制中间体(150mg)
和4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,204mg,0.445mmol)制备标题化合物
(55mg)。

[0722] LC-MS(方法3):Rt＝5.06min,m/z＝628.1[M+H]+

[0723] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(1H,s),7.90(2H,d J＝8.0Hz),7.85(1H,d J＝1.8Hz),7.71-7.63(3H,m),7.62-7.55(4H,m),7.53-7.45(3H,m),6.55(1H,d J＝1.8Hz),
5.09(1H,t J＝6.5Hz),4.67(2H,d J＝6.5Hz),3.04(3H,s),1.77(3H,s)。

[0724] 实施例24

[0725] 2-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺

[0726]

[0727] 使用与在实施例11中使用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(40mg,0.332mmol)制备标题化合物(6mg)。

[0728] LC-MS(方法3):Rt＝4.73min,m/z＝545.1[M+H]+

[0729] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(1H,s),7.96(1H,d J＝1.8Hz),7.93-7.88(2H,m),7.79(1H,d J＝7.8Hz),7.76-7.68(2H,m),7.64(1H,d J＝7.6Hz),7.59-7.55(2H,m),6.75
(1H,d J＝1.8Hz),6.58(1H,t J＝5.9Hz),4.00(2H,d J＝6.0Hz),2.96(3H,s),2.82(3H,
s),1.71(3H,s)。

[0730] 实施例25

[0731] 1-{[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-甲基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓氯化物

[0732]

[0733] 使用与在实施例18(步骤2)中采用的方法类似的方法，从2-氯-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-
基]-乙酰胺(中间体17,80mg,0.149mmol)和1,4-二甲基-哌嗪(34mg,0.298mmol)制备标题
化合物(38mg)。

[0734] LC-MS(方法3):Rt＝3.39min,m/z＝614.1[M]+

[0735] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(1H,s),8.50(1H,s),7.87(1H,d J＝1.8Hz),7.72-7.55(6H,m),7.49-7.43(2H,m),6.60(1H,d J＝1.8Hz),3.65(3H,s),4.03(2H,s),3.43(4H,
s),2.88-2.78(2H,m),2.75-2.65(2H,m),2.38(3H,s),1.88(3H,s)。

[0736] 实施例26

[0737] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0738]

[0739] 步骤1

[0740] N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体18)

[0741]

[0742] 使用与关于中间体17采用的方法类似的方法，从6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2,6.7g,18.06mmol)和乙酰氯(2.83mL,
39.7mmol)制备标题化合物(5.65g)。

[0743] LC-MS(方法2):Rt＝3.32min,m/z＝414[M+H]+

[0744] 步骤2

[0745] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(实施例26)

[0746] 使用与在实施例1(步骤4)中使用的方法类似的方法，从N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体18,65mg,0.157mmol)和
4-(5-三丁基锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体3,79mg,0.173mmol)制备标题化合物
(26mg)。

[0747] LC-MS(方法3):Rt＝4.57min,m/z＝502.0[M+H]+

[0748] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(1H,s),9.01(1H,s),7.99(1H,d J＝1.7Hz),7.91-7.86(2H,m),7.82(1H,d J＝8.2Hz),7.76(1H,d J＝7.7Hz),7.73(1H,s),7.67(1H,d J＝
7.7Hz),7.61-7.56(2H,m),6.81(1H,s),2.07(3H,s),1.76(3H,s)。

[0749] 实施例27

[0750] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-甲磺酰胺

[0751]

[0752] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,150mg,0.326mmol)溶解在吡啶(4mL)中，并加入甲磺酰氯
(50μL,0.652mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在60℃搅拌3h。加入额外量的甲磺
酰氯(50μL)，并将混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用1M HCl洗涤，随后用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，再干燥
(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-50％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为褐色固体的标题化合物(85mg)。

[0753] LC-MS(方法3)Rt＝4.83分钟,m/z＝537.9[M+H]+。

[0754] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(1H,s),9.03(1H,s),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.86(2H,m),7.84-7.79(1H,m),7.75(2H,t J＝7.8Hz),7.70-7.66(1H,m),7.62-7.57(2H,
m),6.80(1H,d J＝1.8Hz),3.30(3H,s),1.76(3H,s)。

[0755] 实施例28

[0756] 4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0757]

[0758] 步骤1

[0759] 4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19)

[0760]

[0761] 使用与用于中间体14的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.22mmol)制备标题化合物(73mg)。

[0762] LC-MS(方法3):Rt＝5.46min,m/z＝478.9[M+H]+

[0763] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(1H,s),7.89(1H,d J＝1.7Hz),7.72(1H,app d J＝7.9Hz),7.70-7.62(3H,m),7.58(1H,s),7.55-7.48(3H,m),6.63(1H,d J＝1.7Hz),1.87
(3H,s)。

[0764] 步骤2

[0765] 4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例28)

[0766] 向4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,68mg,0.14mmol)在NMP(2.5mL)中的溶液中，加入N,N-二
甲基-丙烷-1,3-二胺(54μL,0.43mmol)，随后加入三乙胺(39μL,0.28mmol)。使用微波辐射
将反应混合物加热至220℃保持5h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，然后在MeOH中加载
到SCX-2柱(2g)上。用DCM/MeOH洗涤以后，将粗产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，并在真
空中浓缩以后，得到棕色油(53mg)。将如此得到的油使用制备型TLC(20×20cm×1mm)纯化，
用20％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，得到作为淡黄色油的标题化合物(14mg)，其在静置后固
化。

[0767] LC-MS(方法3):Rt＝3.72min,m/z＝545.1[M+H]+

[0768] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s),7.85(1H,d J＝1.7Hz),7.71-7.58(5H,m),7.54-7.48(3H,m),6.57(1H,d J＝1.8Hz),5.25(1H br s),3.46(2H,m),2.52(2H,t J＝
6.9Hz),2.31(6H,s),1.86(2H,qn J＝6.9Hz),1.77(3H,s)。

[0769] 实施例29

[0770] 4-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0771]

[0772] 使用与在实施例28中使用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,92mg,
0.19mmol)和N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(1.5mL)制备标题化合物(61mg)。

[0773] LC-MS(方法3):Rt＝3.69min,m/z＝531.1[M+H]+

[0774] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s),7.85(1H,d J＝1.8Hz),7.70-7.58(5H,m),7.54-7.48(3H,m),6.56(1H,d J＝1.8Hz),5.25(1H app t J＝5.2Hz),3.40(2H,q J＝
5.9Hz),2.53(2H,t J＝5.9Hz),2.24(6H,s),1.77(3H,s)。

[0775] 实施例30

[0776] 4-{5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0777]

[0778] 使用与在实施例28中使用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,93mg,
0.19mmol)和N,N-二甲基-丁烷-1,4-二胺(1.0mL)制备标题化合物(47mg)。

[0779] LC-MS(方法3):Rt＝3.78min,m/z＝559.1[M+H]+

[0780] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s),7.85(1H,d J＝1.8Hz),7.70-7.58(5H,m),7.54-7.48(3H,m),6.56(1H,app d J＝1.8Hz),4.89(1H,br s),3.37(2H,t J＝6.5Hz),
2.32(2H,t J＝7.2Hz),2.23(6H,s),1.76(3H,s),1.67(2H,app qn J＝7.2Hz),1.58(2H,
app qn J＝7.5Hz)。

[0781] 实施例31

[0782] 4-{5-[2-甲氧基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0783]

[0784] 使用微波辐射，将4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,22mg,0.046mmol)和NaOMe(25％Wt,0.75mL,
3.3mmol)在MeOH(0.75mL)中的混浊溶液在100℃加热30min。将冷却的反应混合物通过制备
型TLC(20×20cm×1mm)在真空中蒸发，用50％的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白
色固体的标题化合物(6mg)。

[0785] LC-MS(方法3):Rt＝5.25min,m/z＝474.9[M+H]+

[0786] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(1H,s),7.88(1H,d J＝1.8Hz),7.72-7.63(3H,m),7.62-7.59(2H,m),7.54-7.48(3H,m),6.80(1H,app d J＝1.8Hz),4.08(3H,s),1.84(3H,
s)。

[0787] 实施例32

[0788] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丙基}-三甲基-苯磺酸铵

[0789]

[0790] 在环境温度，向4-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例28,55mg,0.10mmol)在
丙酮(0.44mL)中的溶液中，加入苯磺酸甲酯(15μL,0.11mmol)。将反应混合物在55℃加热
1.5h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，得到澄清的无色油。将如此得到的油在乙醚中研
磨，并将得到的固体溶解于微量EtOAc中，并加入Et2O直到形成白色固体。将沉淀物通过过
滤进行收集，用Et2O洗涤并在真空中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(64mg)。

[0791] LC-MS(方法3):Rt＝3.71min,m/z＝559.0[M]+

[0792] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s),7.86-7.83(3H,m),7.68-7.63(3H,m),7.62-7.56(2H,m),7.53-7.47(3H,m),7.29-7.24(3H obs m),6.56(1H,d J＝1.7Hz),5.72(1H,t 
J＝6.0Hz),3.62(2H,m),3.42(2H,q J＝6.1Hz),3.20(9H,s),2.12(2H,m),1.75(3H,s)。

[0793] 实施例33

[0794] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵

[0795]

[0796] 使用与在实施例32中使用的方法类似的方法，从4-{5-[2-(3-二甲基氨基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈
(实施例29,50mg,0.094mmol)制备标题化合物(51mg)。

[0797] LC-MS(方法3):Rt＝3.70min,m/z＝545.0[M]+

[0798] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(1H,s),7.91(1H,d J＝1.8Hz),7.85-7.66(7H,m),7.62-7.55(3H,m),7.44-7.37(3H,m),6.74(1H,d J＝1.8Hz),3.80(2H,app t J＝6.2Hz),
3.58(2H,t J＝6.2Hz),3.18(9H,s),1.83(3H,s)。

[0799] 实施例34

[0800] {4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-丁基}-三甲基-甲酸铵

[0801]

[0802] 在环境温度，向4-{5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例30,44mg,0.079mmol)在
丙酮(0.4mL)中的溶液中，加入苯磺酸甲酯(12μL,0.087mmol)。将反应混合物在N2下在55℃
加热2.5h。加入额外量的苯磺酸甲酯(3.2μL)，并将混合物在55℃加热1h。冷却后，在真空中蒸发挥发物，并将残余物与乙醚共沸。将得到的残余物进行制备型C18HPLC，用20-70％的
MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(10mg)。

[0803] LC-MS(方法3):Rt＝3.79min,m/z＝573.1[M]+

[0804] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(1H,s),8.46(1H,br s),7.97(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.88(2H,m),7.79(1H,d J＝8.1Hz),7.75-7.67(2H,m),7.64(1H,d J＝7.7Hz),7.59-
7.55(2H,m),6.85(1H.t J＝6.0Hz),6.76(1H,d J＝1.8Hz),3.32-3.25(2H,m),3.21(2H,q 
J＝6.5Hz),3.02(9H,s),1.80-1.67(5H,m),1.59-1.48(2H,m)。

[0805] 实施例35

[0806] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯

[0807]

[0808] 使用微波辐射，将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,0.218mmol)和氯甲酸乙酯(104μL,
1.089mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液在120℃加热20分钟。将反应混合物与甲苯一起在真空
中共沸。将得到的残余物进行制备型C18HPLC，用40-80％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯
度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(24mg)。

[0809] LC-MS(方法3):Rt＝4.99min,m/z＝532.0[M+H]+

[0810] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(1H,s),9.00(1H,s),7.98(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.81(1H,d J＝8.0Hz),7.75(1H,t J＝7.8Hz),7.72(1H,s),7.67(1H,d 
J＝7.6Hz),7.61-7.56(2H,m),6.81(1H,d J＝1.8Hz),4.10(2H,q J＝7.2Hz),1.74(3H,s),
1.20(3H,t J＝6.8Hz)。

[0811] 实施例36

[0812] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸2-甲氧基乙酯

[0813]

[0814] 使用与在实施例35中使用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)制备标题化合物(15％)。

[0815] LC-MS(方法3):Rt＝4.80min,m/z＝562.0[M+H]+

[0816] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(1H,s),8.94(1H,s),7.93(1H,d J＝1.8Hz),7.86-7.81(2H,m),7.76(1H,d J＝7.9Hz),7.70(1H,t J＝7.8Hz),7.63(1H,s),7.62(1H,d 
J＝7.7Hz),7.56-7.50(2H,m),6.75(1H,d J＝1.8Hz),4.14(2H,m),3.48(2H,m),3.21(3H,
s),1.69(3H,s)。

[0817] 实施例37

[0818] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰氧基]-丙基}-三甲基-甲酸铵

[0819]

[0820] 步骤1

[0821] [6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸3-氯-丙酯(中间体20)

[0822]

[0823] 将氯甲酸-3-氯丙酯(133μL,1.089mmol)加入4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)和吡啶(107μL,1.308mmol)在THF(3mL)中的混合物中，并将混合物快速地在室
温搅拌20min，然后使用微波辐射在60℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题
化合物(125mg不纯产物含有氯甲酸酯)。

[0824] LC-MS(方法2):Rt＝3.90分钟,m/z＝580[M+H]+

[0825] 步骤2

[0826] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰氧基]-丙基}-三甲基-氯化铵

[0827] (实施例37)

[0828] 将[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸3-氯-丙酯(中间体20,125mg,0.218mmol)在MeCN
(3.5mL)中的溶液用三甲胺在EtOH中的溶液(4.2M,1.5mL)处理，并使用微波辐射在100℃加
热1h。加入在EtOH中的额外量的三甲胺(1mL)，并继续在100℃加热20min。将反应混合物在
真空中浓缩，然后在真空中与甲苯一起共沸。将得到的残余物进行制备型C18HPLC色谱法，用
10-70％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。

[0829] LC-MS(方法3)Rt＝3.71分钟,m/z＝603.1[M]+

[0830] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(1H,s),8.99(1H,s),8.45(1.4H,s),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.82(1H,d J＝7.7Hz),7.78-7.71(2H,m),7.67(1H,d J＝
7.7Hz),7.61-7.56(2H,m),6.81(1H,d J＝1.8Hz),4.14(2H,t d＝6.3Hz),3.61-3.30(2H,m
(在水峰下)),3.06(9H,s),2.13-2.00(2H,m),1.78(3H,s)。

[0831] 实施例38

[0832] (3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-三甲基-甲酸铵

[0833]

[0834] 步骤1

[0835] 1-(3-氯-丙基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲(中间体21)

[0836]

[0837] 使用微波辐射，将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,0.218mmol)和异氰酸-3-氯丙酯
(111μL,1.089mmol)在THF(2.5mL)中的溶液在120℃加热3h。将反应混合物在真空中浓缩，
然后进行快速色谱法，用25-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到标题化合物
(125mg)。

[0838] LC-MS(方法1)Rt＝4.01分钟,m/z＝579[M+H]+

[0839] 步骤2

[0840] (3-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙基)-三甲基-甲酸铵(实施例38)

[0841] 将1-(3-氯-丙基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲(中间体21,125mg,0.216mmol)在MeCN
(5mL)中的溶液用三甲胺在EtOH中的溶液(4.2M,0.5mL,2.16mmol)处理，并使用微波辐射在
100℃加热20分钟。加入另外的三甲胺/EtOH溶液(0.5mL)，并继续在120℃加热1h。将反应混
合物在真空中浓缩，然后与甲苯一起共沸，并在真空中干燥。将得到的残余物进行制备型
C18HPLC，用10-60％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合
物(24mg)。

[0842] LC-MS(方法4):Rt＝3.67分钟,m/z＝602.1[M]+

[0843] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(1H,s),8.93(1H,s),8.41(1.6H,s),8.04(1H,t J＝5.5Hz),8.00(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.84(1H,d J＝8.1Hz),7.79-7.74
(2H,m),7.70(1H,d J＝7.7Hz),7.61-7.55(2H,m),6.81(1H,d J＝1.8Hz),3.33-3.25(2H,
m),3.24-3.16(2H,m),3.03(9H,s),1.91-1.82(2H,m),1.80(3H,s)。

[0844] 实施例39

[0845] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0846]

[0847] 步骤1

[0848] 2-乙酰基氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酰胺(中间体22)

[0849]

[0850] 使用微波辐射，将N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体18,330mg,0.80mmol)、盐酸羟胺(112mg,1.60mmol)、反式-双
(乙酸根合)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(38mg,0.04mmol)、三叔丁基四氟硼
酸鏻(22mg,0.08mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL,0.80mmol)、N,N-二
异丙基乙胺(0.28mL,1.60mmol)和六羰基钼(106mg,0.40mmol)在二 烷(2mL)中的混合物
在150℃加热20分钟。将反应混合物冷却并穿过 过滤。将溶剂在真空中浓缩，并通
过色谱法纯化残余物，用0-100％的环己烷在EtOAc中的梯度洗脱，然后用10％的MeOH在
EtOAc中的溶液洗脱，得到作为米色泡沫的标题化合物(105mg)。

[0851] LC-MS(方法1):Rt＝2.63min,m/z＝378.1[M+H]+

[0852] 步骤2

[0853] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(实施例39)

[0854]

[0855] 向2-乙酰基氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酰胺(中间体22,100mg,0.27mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺二
甲基缩醛(53μL,0.40mmol)，并将反应混合物使用微波辐射在100℃加热10分钟。在真空中
除去溶剂，得到粗制的2-乙酰基氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡啶-6-甲酸1-二甲基氨基-(E)-亚甲基酰胺中间体。向如此得到的物质在乙酸(2mL)中
的溶液中，加入4-肼基-苄腈盐酸盐(43mg,0.25mmol)。使用微波辐射，将混合物在90℃加热
15分钟。在真空中除去溶剂，并将残余物与甲苯(2×5mL)一起共沸。将得到的残余物通过快
速色谱法纯化，用0-100％的环己烷在EtOAc中的梯度洗脱，然后用10％的MeOH在EtOAc中的
溶液洗脱，随后进行制备型C18HPLC，用10-90％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得
到作为白色固体的标题化合物(15mg)。

[0856] LC-MS(方法3):Rt＝4.24min,m/z＝502.9[M+H]+

[0857] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(1H,bs),9.07(1H,s),8.51(1H,s),7.96(2H,dt),7.81-7.86(2H,m),7.75-7.78(2H,m),7.67(2H,dt),2.06(3H,s),1.97(3H,s)

[0858] 实施例40

[0859] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺酰基-苄腈

[0860]

[0861] 步骤1

[0862] 4-肼基-3-甲磺酰基-苄腈(中间体23)

[0863]

[0864] 将4-氟-3-(甲基磺酰基)苄腈(1.96g,9.83mmol)在IMS(30mL)中的悬浮液用肼一水合物(1.19mL,24.8mmol)处理，然后回流加热1h。将反应混合物冷却，然后过滤，并将固体残余物收集，并在真空中干燥，得到作为米色固体的标题化合物(1.64g)。

[0865] LC-MS(方法2):Rt＝1.92min,m/z＝212[M+H]+

[0866] 步骤2

[0867] N-[6-乙酰基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体24)

[0868]

[0869] 将N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体18,1.07g,2.59mmol)、双(三苯基膦)合二氯化钯(II)(91mg,0.13mmol)和三
丁基(1-乙氧基乙烯基)锡悬浮于无水DMF(8mL)中，并用氩气脱气。使用微波辐射，将反应混
合物在120℃加热20min。加入1M HCl(10mL)，并将反应混合物搅拌1h，然后在EtOAc(100mL)
和水(100mL)之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到黄色固体。将固体与EtOAc一起研磨，并将固体通过过滤进行收集，用EtOAc洗涤，得到作
为米色固体的标题化合物(680mg)。

[0870] LC-MS(方法1):Rt＝3.16min,m/z＝377.2[M+H]+

[0871] 步骤3

[0872] N-[6-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体25)

[0873]

[0874] 将N-[6-乙酰基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体24,732mg,1.947mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4mL)在甲苯(10mL)
中的悬浮液在100℃加热2h。将反应混合物冷却，然后加入EtOAc(50mL)，并将得到的沉淀物
通过过滤进行收集，得到作为白色固体的标题化合物(508mg)。

[0875] LC-MS(方法1):Rt＝2.82min,m/z＝432[M+H]+

[0876] 步骤4

[0877] 4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺酰基-苄腈(实施例40)

[0878] 将N-[6-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体25,247mg,0.573mmol)和4-肼基-3-甲磺酰基-苄腈
(中间体22,181mg,0.86mmol)在正丁醇(10mL)和浓HCl(0.3mL)的混合物中在100℃加热
1.5h。加入EtOAc，并将混合物在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型C18HPLC进行纯化，用40-90％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物
(10mg)。

[0879] LC-MS(方法3):Rt＝4.44min,m/z＝538.0[M+H]+

[0880] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(1H,d J＝1.8Hz),8.29(1H,s),8.21(1H,dd J＝8.0,1.8Hz),8.00(1H,d,2.0Hz),7.79(1H,d J＝8.0Hz),7.76-7.70(2H,m),7.68(1H,d J＝
7.7Hz),7.56(1H,d J＝8.0Hz),6.84(1H,d J＝1.8Hz),6.10(2H,s),3.64(3H,s),2.07(3H,
s)。

[0881] 实施例41

[0882] N-[6-[2-(4-氰基-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0883]

[0884] 使用与在实施例40、步骤4和实施例26、步骤1中采用的那些方法类似的方法，从N-[6-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基]-乙酰胺(中间体25,85mg,0.197mmol)和3-氟-4-肼基-苄腈(45mg,0.298mmol)制
备标题化合物(22mg)。

[0885] LC-MS(方法3):Rt＝4.53min,m/z＝519.9[M+H]+

[0886] 1H NMR(400MHz,DMSO)10.86(1H,s),8.89(1H,s),8.02-8.00(2H,m),7.88-7.80(3H,m),7.77(1H,d J＝7.8Hz),7.74(1H,s),7.69(1H,d J＝7.8Hz),6.86(1H,d J＝
1.9Hz),2.04(3H,s),1.97(3H,s)。

[0887] 实施例42

[0888] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0889]

[0890] 步骤1

[0891] N-[7-甲基-6-丙酰基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体26)

[0892]

[0893] 将N-[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体18,0.5g,1.21mmol)与乙基-1-丙烯基醚(125mg,1.45mmol)、三乙胺(202μL,
1.45mmol)、乙酸钯(II)(3mg,0.012mmol)、三-O-甲苯基膦(15mg,0.048mmol)在DMF(7mL)中
的混合物脱气，然后在130℃加热5h。加入额外量的乙酸钯(II)(3mg)和乙基-1-丙烯基醚
(125mg)，并继续加热5天。加入1M HCl(5mL)，并将混合物剧烈搅拌40min。将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，并将有机层用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并在真空
中浓缩。将得到的残余物通过色谱法纯化，用0-10％的MeOH在DCM中的梯度洗脱，随后与DCM
和乙醚一起研磨。将得到的沉淀物通过过滤进行收集并干燥，得到作为白色固体的标题化
合物(11％)

[0894] LC-MS(方法1):Rt＝3.37min,m/z＝391[M+H]+

[0895] 步骤2

[0896] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(实施例42)

[0897] 使用与在实施例40、步骤3和4中采用的那些方法类似的方法，从N-[7-甲基-6-丙酰基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(中间体26,11mg,
0.023mmol)和4-肼基-苄腈(7μL,0.051mmol)制备标题化合物。在步骤4中，乙酰基丢失，通
过使用与用于中间体18的方法类似的方法与乙酰氯反应而重新引入，得到作为米色固体的
标题化合物(3mg)。

[0898] LC-MS(方法3):Rt＝4.77min,m/z＝515.9[M+H]+

[0899] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(1H,s),9.05(1H,s),7.89-7.83(3H,m),7.81(1H,d J＝7.7Hz),7.77-7.72(2H,m),7.69(1H,d J＝7.7Hz),7.56-7.51(2H,m),2.07(3H,s),2.03
(3H,s),1.69(3H,s)。

[0900] 实施例43

[0901] N-[6-(4'-氰基-联苯-2-基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0902]

[0903] 步骤1

[0904] 2'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-联苯基-4-甲腈(中间体27)

[0905]

[0906] 将2'-溴-联苯基-4-甲腈(根据Tetrahedron 2002,58,5779-5787制备)(250mg,0.969mmol)、双(频哪醇根合二硼(pinacolatodiboron))(296mg,1.162mmol)和乙酸钾
(332mg,3.391mmol)在二 烷(5mL)中的混合物在氩气下脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM
(40mg,0.049mmol)，并重复脱气。使用微波辐射，将得到的混合物在120℃加热1h。将反应混合物在真空中浓缩，并在水和DCM之间分配，并将有机萃取物用饱和盐水洗涤、干燥
(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-50％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为澄清油的标题化合物(120mg)。

[0907] LC-MS(方法1):Rt＝4.25min,m/z＝306[M+H]+

[0908] 步骤2

[0909] N-[6-(4'-氰基-联苯-2-基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺(实施例43)

[0910]

[0911] 将6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2,121mg,0.328mmol)、2'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯
基-4-甲腈(中间体27,120mg,0.393mmol)和2M Na2CO3(0.5mL)在甲苯中的混合物在氩气下
脱气。加入Pd(PPh3)4，并重复脱气，然后将反应混合物使用微波辐射在120℃加热30分钟。加入另外的Pd(PPh3)4(10mg)，并继续加热30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并在水和DCM之
间分配，并将有机萃取物用饱和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化以后，得到中间体2'-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,
5-a]吡啶-6-基]-联苯基-4-甲腈，用0-6％的MeOH在DCM中的梯度洗脱，得到白色固体
(20mg)。使用与在中间体18中采用的方法类似的方法，得到标题化合物(4mg)。

[0912] LC-MS(方法3):Rt＝5.22min,m/z＝512.9[M+H]+

[0913] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(1H,br.s),8.69(1H,s),7.76-7.64(4H,m),7.61-7.47(6H,m),7.39(2H,m),2.00(3H,s),1.66(3H,s)。

[0914] 实施例44

[0915] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺

[0916]

[0917] 使用与在实施例1、步骤1、2和4中采用的那些方法类似的方法，从5-溴-3-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺和3-三氟甲氧基-苯基-硼酸，然后中间体18制备标题化合物。

[0918] LC-MS(方法3):Rt＝4.69min,m/z＝517.9[M+H]+

[0919] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(1H,s),9.01(1H,s),7.98(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m)7.64(1H,t J＝8.0Hz),7.61-7.55(2H,m),7.47-7.39(2H,m),7.35(1H,s),6.81
(1H,d J＝1.8Hz),2.07(3H,s),1.74(3H,s)。

[0920] 实施例45和46

[0921] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲烷亚磺酰基-丙酰胺(实施例45)和N-[6-[2-(4-氰基-苯
基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-
3-甲磺酰基-丙酰胺(实施例46)

[0922]

[0923] 步骤1

[0924] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲硫基(methylsulfanyl)-丙酰胺(中间体28)

[0925]

[0926] 通过与在实施例16中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)和3-甲硫基-丙酸(45μL,0.436mmol)制备标题化合物(130mg)。

[0927] LC-MS(方法2):Rt＝3.75min,m/z＝562[M+H]+

[0928] 步骤2

[0929] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲烷亚磺酰基-丙酰胺(实施例45)和N-[6-[2-(4-氰基-苯
基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-
3-甲磺酰基-丙酰胺(实施例46)

[0930] 在0℃，向N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲硫基-丙酰胺(中间体28,127mg,0.113mmol)
在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过苯甲酸(29mg,0.17mmol)，并将反应混合物搅拌
2h。加入额外量的3-氯过苯甲酸(30mg)，并继续在室温搅拌16h，然后加入额外量的3-氯过
苯甲酸(60mg)，并继续在室温搅拌22h。将反应混合物在1N NaOH(10mL)和DCM之间分配，并
将有机相干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-
3％的MeOH在DCM中的梯度洗脱，然后进行制备型C18HPLC，用40-98％的MeCN在水(+0.1％甲
酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物。

[0931] 实施例45(9mg)；LC-MS(方法3):Rt＝4.24min,m/z＝578[M+H]+

[0932] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(1H,s),9.03(1H,s),8.00(1H,d J＝1.8Hz),7.91-7.86(2H,m),7.82(1H,d J＝8.0Hz),7.78-7.72(2H,m),7.68(1H,d J＝7.6Hz),7.61-7.56
(2H,m),6.81(1H,d J＝1.8Hz),3.13-3.01(2H,m),2.92-2.72(2H,m),2.53(3H,s),1.78
(3H,s)。

[0933] 实施例46(12mg)；LC-MS(方法3):Rt＝4.50min,m/z＝594[M+H]+

[0934] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(1H,s),9.03(1H,s),7.99(1H,d J＝1.9Hz),7.91-7.86(2H,m),7.82(1H,d J＝7.8Hz),7.78-7.72(2H,m),7.68(1H,d J＝7.6Hz),7.61-7.56
(2H,m),6.81(1H,d J＝1.7Hz),3.40(2H,t J＝7.4Hz),2.99(3H,s),2.86(2H,br s),1.77
(3H,s)。

[0935] 实施例47

[0936] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0937]

[0938] 步骤1

[0939] 6-溴-2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体29)

[0940]

[0941] 使用与在中间体14中采用的方法类似的方法，从6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(中间体2,356mg,0.959mmol)制备标题化合物
(130mg)。

[0942] LC-MS(方法5):Rt＝4.20min,m/z＝389.9/391.9[M]+

[0943] 步骤2

[0944] [6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-(3-甲硫基-丙基)-胺(中间体30)

[0945]

[0946] 向6-溴-2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体29,125mg,0.32mmol)在IMS(5mL)中的悬浮液中加入3-甲硫基-丙胺(215μL,1.92mmol)，
并将反应混合物在微波辐射下在155℃加热2h。该时间以后，加入更多的3-甲硫基-丙胺
(490μL)，并继续加热3h，然后加入另一部分的3-甲硫基-丙胺(490μL)，并继续加热7h。将得到的残余物加载到SCX-2柱上，并用MeOH洗脱，然后通过快速色谱法进一步纯化，用0-50％
的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为无色玻璃的标题化合物(57mg)。

[0947] LC-MS(方法2):Rt＝4.32min,m/z＝459/461[M]+

[0948] 步骤3

[0949] 4-{5-[7-甲基-2-(3-甲硫基-丙基氨基)-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体31)

[0950]

[0951] 使用与在实施例1、步骤4中采用的方法类似的方法，从[6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-(3-甲硫基-丙基)-胺(中间体30,55mg,
0.120mmol)制备标题化合物(37mg)。

[0952] LC-MS(方法2):Rt＝4.13min,m/z＝548[M+H]+

[0953] 步骤4

[0954] 4-{5-[2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0955]

[0956] 使用与在实施例46中采用的方法类似的方法，从4-{5-[7-甲基-2-(3-甲硫基-丙基氨基)-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中
间体31,55mg,0.120mmol)制备标题化合物(13mg)。

[0957] LC-MS(方法3):Rt＝4.72min,m/z＝580[M+H]+

[0958] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(1H,s),7.96(1H,d J＝1.7Hz),7.92-7.87(2H,m),7.78(1H,d J＝8.0Hz),7.72(1H,t J＝7.5Hz),7.68(1H,s),7.64(1H,d J＝7.7Hz),7.60-
7.55(2H,m),6.89(1H,t J＝6.0Hz),6.76(1H,d J＝1.7Hz),3.33-3.22(2H,m,obs.),3.19-
3.08(2H,m),2.94(3H,s),2.00-1.89(2H,m),1.70(3H,s)。

[0959] 实施例48

[0960] 4-{5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0961]

[0962] 将4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,50mg,0.104mmol)在乙醇胺(1.5mL)中在微波辐射下在
150℃加热30min。将反应混合物在水和DCM之间分配，并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物在MeCN中研磨，然后通过制备型C18HPLC纯化，用20-90％的MeCN
在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(8mg)。

[0963] LC-MS(方法2):Rt＝4.55min,m/z＝504[M+H]+

[0964] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(1H,s),7.95(1H,d J＝1.7Hz),7.92-7.87(2H,m),7.78(1H,d J＝8.0Hz),7.71(1H t J＝7.4Hz),7.68(1H,s),7.63(1H,d J＝7.6Hz),7.60-
7.55(2H,m),6.76(1H,d J＝1.7Hz),6.63(1H,t J＝6.0Hz),4.59(1H,t J＝5.5Hz),3.53-
3.46(2H,m),3.27-3.19(2H,m),1.70(3H,s)。

[0965] 实施例49

[0966] 4-{5-[2-(2-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0967]

[0968] 使用与在实施例48中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体1960mg,
0.105mmol)和1-氨基-丙烷-2-醇制备标题化合物(16mg)。

[0969] LC-MS(方法2):Rt＝4.72min,m/z＝518[M+H]+

[0970] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(1H,s),7.96(1H,d J＝2.0Hz),7.92-7.87(2H,m),7.78(1H,d J＝7.8Hz),7.72(1H,t J＝7.7Hz),7.78(1H,s),7.63(1H,d J＝7.7Hz),7.60-
7.55(2H,m),6.76(1H,d J＝1.8Hz),6.62(1H,d J＝6.1Hz),4.59(1H,d J＝4.7Hz),3.82-
3.71(1H,m),3.18-3.00(2H,m),1.70(3H,s),1.05(3H,d J＝6.3Hz)。

[0971] 实施例50

[0972] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲

[0973]

[0974] 步骤1

[0975] 4-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体32)

[0976]

[0977] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,460mg,1.0mmol)、N-BOC哌啶-4-异氰酸酯(680mg,3mmol)
和三乙胺(0.48ml,3.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物倒入水中，
并将产物萃取进EtOAc中。将有机相分离，并用水洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。将得到的残余物进行C18HPLC，用30-100％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中
的梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(190mg)。

[0978] LC-MS(方法3):Rt＝5.56min,m/z＝686.2[M+H]+

[0979] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(1H,s),8.97(1H,s),8.38(1H,d J＝1.8Hz),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.90-7.84(2H,m),7.80-7.65(4H,m),7.59-7.54(2H,m),6.81(1H,d J＝
1.8Hz),3.78-3.69(1H,m),3.44-3.35(2H,m),3.07-2.94(2H,m),1.77(3H,s),1.74-1.65
(2H,m),1.37(9H,s),1.17-1.061.07(2H,m)

[0980] 步骤2

[0981] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲(实施例50)

[0982] 向4-{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体32,95mg,
0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将溶液在室温搅拌1h，然后加入甲苯
(10mL)，并将反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物在DCM(15ml)和2M Na2CO3水溶液之间
分配，并将有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩，得到作为白色固体的标题化合
物(61mg)。

[0983] LC-MS(方法3):Rt＝3.50min,m/z＝586.2[M+H]+

[0984] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),8.96(1H,s),8.21(1H,d J＝6.4Hz),7.99(1H,d J＝1.8Hz),7.90-7.80(3H,m),7.79-7.67(3H,m),7.60-7.54(2H,m),6.81(1H,d J＝
1.7Hz),3.64-3.52(1H,m),2.77-2.67(2H,m),2.52-2.43(2H,m),1.76(3H,s),1.74-1.66
(2H,m),1.18-1.05(2H,m)。

[0985] 实施例51

[0986] (1-甲基-4-哌啶基)[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲

[0987]

[0988] 向1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-基-脲(实施例50,53mg,0.09mmol)在DCM(2mL)
中的溶液中，加入37％甲醛水溶液(75μL)和2滴MeOH，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠
(160mg,0.75mmol)，并将溶液在室温搅拌18h。将反应混合物在DCM(15ml)和2M Na2CO3水溶
液之间分配，并将有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩，得到作为白色固体的标
题化合物(19mg)。

[0989] LC-MS(方法3):Rt＝3.53min,m/z＝600.1[M+H]+

[0990] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(1H,s),8.91(1H,s),8.21(1H,d J＝6.6Hz),7.94(1H,d J＝1.8Hz),7.86-7.77(3H,m),7.75-7.63(3H,m),7.57-7.52(2H,m),6.77(1H,d J＝
1.8Hz),3.54-3.40(1H,m),2.27-2.14(2H,m),1.99-1.91(3H,s),1.91(2H,m),1.72(3H,s),
1.70-1.62(2H,m),1.16-1.28(2H,m)。

[0991] 实施例52

[0992] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲

[0993]

[0994] 使用与在中间体21中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,100mg,
0.218mmol)和异氰酸乙酯(90μL,1.089mmol)制备标题化合物(27mg)。

[0995] LC-MS(方法3):Rt＝5.04分钟,m/z＝530.9[M+1]+

[0996] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(1H,s),8.90(1H,s),7.94(2H,m),7.83(2H,m),7.80-7.61(4H,m),7.53(2H,m),6.76(1H,d J＝1.8Hz),3.08(2H,m),1.74(3H,s),0.94(3H,
t J＝7.1Hz)。

[0997] 实施例53

[0998] 4-{5-[2-(3-羟基-丙基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[0999]

[1000] 使用与在实施例48中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,60mg,
0.126mmol)制备标题化合物(13mg)。

[1001] LC-MS(方法3):Rt＝4.64min,m/z＝518.2[M+H]+

[1002] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(1H,s),7.91(1H,d J＝1.8Hz),7.86(2H,m),7.76-7.56(4H,m),7.53(2H,m),6.71(1H,d J＝1.8Hz),6.64(1H,t J＝5.7Hz),4.35(1H,t J＝
5.3Hz),3.40(2H,q J＝6.2Hz),3.16(2H,q J＝6.7Hz),1.64(3H,s),1.62(2H,m)。

[1003] 实施例54

[1004] 4-{5-[2-(4-羟基-丁基氨基)-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈

[1005]

[1006] 使用与在实施例48中采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氯-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体19,60mg,
0.126mmol)和4-氨基-丁-1-醇(1mL)制备标题化合物(17mg)。

[1007] LC-MS(方法3):Rt＝4.72min,m/z＝532.1[M+H]+

[1008] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(1H,s),7.95(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.87(2H,m),7.77(1H,d J＝8.0Hz),7.74-7.66(2H,m),7.63(1H,d J＝7.8Hz),7.60-7.55(2H,m),6.77-
6.71(2H,m),4.35(1H,t J＝5.2Hz),3.38(2H,q J＝6.2Hz),3.15(2H,q J＝6.2Hz),1.69
(3H,s),1.58-1.49(2H,m),1.48-1.39(2H,m)。

[1009] 实施例55

[1010] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-琥珀酰胺酸

[1011]

[1012] 将4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,230mg,0.50mmol)和4-甲基-吗啉(300mg,30.0mmol)在THF
(3mL)中的混合物用二氢-呋喃-2,5-二酮(250mg,2.50mmol)处理，并在微波辐射下在120℃
加热4h，然后在60℃加热4天。将粗制的反应混合物通过快速色谱法纯化，用0-10％的MeOH
在DCM中的梯度洗脱。将含有产物的级分在真空中浓缩，得到作为无色玻璃的标题化合物，
其在静置后固化成白色固体(182mg)。

[1013] LC-MS(方法3):Rt＝4.44min,m/z＝560.1[M+H]+

[1014] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(1H,bs),8.99(1H,s),7.98(1H,d J＝1.9Hz),7.90-7.85(2H,m),7.83-7.65(4H,m),7.61-7.55(2H,m),6.81(1H,d J＝1.9Hz),2.59(1H,bs),
2.2-2.44(4H,m),1.76(3H,s)。

[1015] 实施例56

[1016] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲基氨基-丁酰胺

[1017]

[1018] 步骤1：

[1019] {3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨甲酰基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体33)

[1020]

[1021] 将4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(109mg,0.50mmol)在THF(5mL)中的溶液用4-甲基-吗啉(101mg,1.0mmol)处理，随后用氯甲酸异丁酯(68mg,0.5mmol)处理，并在氩
气下冷却至-22℃。将反应混合物搅拌20min，同时温热至-15℃。重新冷却至-24℃以后，加
入4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡
唑-1-基}-苄腈(实施例1,230mg,0.50mmol)，并将得到的悬浮液缓慢地温热至室温和搅拌
16h。将反应混合物在室温用从4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(218mg,1.0mmol)在
THF(5mL)中的溶液制备的新鲜批次1-({[(4-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丁酰基)氧
基]羰基}氧基)-2-甲基丙烷、4-甲基-吗啉(101mg,1.0mmol)和氯甲酸异丁酯(137mg,
1.0mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌24h，然后在60℃加热7h。在室温静置18h以后，在
真空中除去挥发物，并将得到的残余物通过快速色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在DCM中的
溶液梯度洗脱。将含有产物的级分在真空中浓缩，并将在THF(5mL)中的得到的残余物
(456mg,0.5mmol)在室温用从4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(1.09g,5.0mmol)在THF
(20mL)中的溶液制备的新鲜批次1-({[(4-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丁酰基)氧基]
羰基}氧基)-2-甲基丙烷、4-甲基-吗啉(760mg,7.55mmol)和氯甲酸异丁酯(680mg,
5.01mmol)处理。将得到的混合物在50℃加热65h，然后通过快速色谱法纯化，用0-100％的
EtOAc在DCM中的溶液梯度洗脱，随后用10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，得到标题化合物
(241mg)。

[1022] LC-MS(方法1):Rt＝4.06min,m/z＝659.3[M+H]+

[1023] 步骤2：

[1024] N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-甲基氨基-丁酰胺(实施例56)

[1025] 使用与在实施例50、步骤2中采用的方法类似的方法，从{3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
甲酰基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体33,164mg,0.249mmol)制备标题化合物
(52mg)。

[1026] LC-MS(方法3):Rt＝3.55min,m/z＝559.2[M+H]+

[1027] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(1H,s),8.33(1H,s),7.98(1H,d J＝1.9Hz),7.91-7.86(2H,m),7.81(1H,d,J＝7.9Hz),7,78-7.71(2H,m),7.67(1H,d,J＝7.9Hz),7.61-7.55
(2H,m),6.81(1H,d J＝1.9Hz),2.69-2.62(2H,m),2.46-2.38(2H,m),2.38(3H,s),1.81-
1.71(5H,m)。

[1028] 实施例57

[1029] 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲

[1030]

[1031] 使用与关于中间体17采用的方法类似的方法，从1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-
基-脲(实施例50,50mg,0.085mmol)和乙酰氯(80mg,0.102mmol)制备标题化合物(30mg)。

[1032] LC-MS(方法3):Rt＝4.41min,m/z＝628.1[M+H]+

[1033] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(1H,s),8.97(1H,s),8.38(1H,d J＝8.6),7.98(1H,d J＝1.9Hz),7.89-7.85(2H,m),7.80(1H,d J＝7.5Hz),7.77-7.65(3H,m),7.60-7.54(2H,
m),6.81(1H,d J＝1.7Hz),3.85-3.75(1H,m),3.63-3.53(1H,m),3.41-3.30(1H,m),3.22-
3.13(1H,m),3.08-2.99(1H,m),1.97(3H,s),1.82-1.75(4H,m),1.73-1.65(1H,m),1.28-
1.01(2H,m)。

[1034] 实施例58

[1035] 1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

[1036]

[1037] 使用与在实施例27中采用的方法类似的方法，从1-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-哌啶-4-
基-脲(实施例50,50mg,0.085mmol)和甲磺酰氯(7.9μL,0.102mmol)制备标题化合物
(30mg)。

[1038] LC-MS(方法3):Rt＝4.75min,m/z＝664.0[M+H]+

[1039] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(1H,s),8.98(1H,s),8.22(1H,d J＝7.4),7.99(1H,d J＝1.9Hz),7.90-7.81(3H,m),7.79-7.67(3H,m),7.60-7.54(2H,m),6.81(1H,d J＝
1.7Hz),3.71-3.59(1H,m),3.30-3.20(2H,m),2.94-2.84(2H,m),2.80(3H,s),1.93-1.82
(2H,m),1.78(3H,s),1.38-1.20(2H,m)。

[1040] 实施例59

[1041] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-甲基-丁酰胺

[1042]

[1043] 步骤1：

[1044] 4-溴-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-丁酰胺(中间体34)

[1045]

[1046] 使用与关于中间体17采用的方法类似的方法，从4-{5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-苄腈(实施例1,400mg,
1.0mmol)、4-溴-丁酰氯(0.5mL,4.32mmol)和三乙胺(0.84mL,6.02mmol)(替代DIPEA)，制备
标题化合物(362mg)。

[1047] LC-MS(方法5):Rt＝3.82min,m/z＝608.2/610.1[M+H]+

[1048] 步骤2：

[1049] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-甲基-丁酰胺(实施例59)

[1050] 将4-溴-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-丁酰胺(中间体34,122mg,0.20mmol)溶解在甲胺
(33％wt在EtOH中，3mL,24.09mmol)中，并将得到的混合物在微波辐射下在120℃加热
30min。冷却后，在真空中除去挥发物，并将得到的残余物通过HPLC用20min梯度纯化，用40-
98％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的溶液洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(67mg)。

[1051] LC-MS(方法3):Rt＝4.53min,m/z＝559.1[M+H]+

[1052] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(1H,s),7.9(1H,d J＝1.9Hz),7.92-7.87(2H,m),7.77(1H,d J＝7.7),7.74-7.0(4H,m),7.59-7.55(2H,m),6.78-6.73(2H,m),3.13(2H,q J
＝7.2Hz),2.53(3H,d J＝4.5Hz),2.09(2H,t 7.2Hz),1.78-1.67(5H,m)。

[1053] 实施例60

[1054] 4-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-丁酰胺甲酸盐

[1055]

[1056] 向4-溴-N-[6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-丁酰胺(中间体34,105mg,0.173mmol)在IMS
(2.0mL)中的溶液中，加入N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(1.1mL,18.63mmol)，并将反应混
合物在微波辐射下在130℃加热3小时15分钟。在真空中除去挥发物，并加入额外量的N,N,
N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(2.5mL,19.67mmol)。将得到的混合物在150℃加热16h，然后在
室温静置48h。在真空中除去挥发物，并将得到的残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-
80％的EtOAc在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，随后用2M的
NH3在MeOH中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过
HPLC(X-select C18柱)进一步纯化，用10-98％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得
到作为白色固体的标题化合物(14mg)。

[1057] LC-MS(方法3):Rt＝3.72min,m/z＝630.1[M+H]+

[1058] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72-8.69(1H,m),8.26(0.4H,甲酸盐),7.9(1H,d J＝1.8Hz),7.92-7.87(2H,m),7.77(1H,d J＝7.9Hz),7.74-7.60(3H,m),7.59-7.55(2H,m),
6.79-6.74(2H,m),3.37-3.26(2H,m),3.17(2H,q J＝6.3Hz),2.91(1.7H,s,旋转异构体),
2.78(1.3H,s,旋转异构体),2.38-2.25(4H,m),2.12(3.7H,s,旋转异构体),2.10(2.3H,s,
旋转异构体),1.80-1.68(5H,m)。

[1059] 实施例61

[1060] 4-{3-氨基-5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-苄腈

[1061]

[1062] 步骤1

[1063] 2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(中间体35)

[1064]

[1065] 将6-溴-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(1.0g,2.695mmol)、反式-双(乙酸根合)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)
(253mg,0.27mmol)、三叔丁基四氟硼酸鏻(156mg,0.539mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十
一碳-7-烯(0.604mL,4.043mmol)和六羰基钼(713mg,2.70mmol)在MeCN和MeOH(1:1,10mL)
的混合物中的混合物在微波辐射下在150℃加热30min。将得到的混合物冷却，并穿过
过滤。在真空中浓缩溶剂，并通过色谱法纯化残余物，用0-80％的EtOAc在环己烷
中的溶液洗脱，得到作为橙色固体的标题化合物(445mg)。

[1066] LC-MS(方法2):Rt＝3.24min,m/z＝351[M+H]+

[1067] 步骤2

[1068] 2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(中间体36)

[1069]

[1070] 向2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(中间体35,1.0g,2.857mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂
(273mg,11.34mmol)，并将反应混合物在45℃搅拌1.75h。冷却，然后酸化至pH 1。将得到的
沉淀物通过过滤进行收集，用水洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(590mg)。

[1071] LC-MS(方法1):Rt＝2.88min,m/z＝337[M+H]+

[1072] 步骤3

[1073] 2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基亚氨基-甲硫基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体37)

[1074]

[1075] 将在THF(5mL)中的2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(中间体36,246mg,0.732mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-S-甲基异硫脲
(139mg,0.732mmol)用三乙胺(306μL,2.196mmol)和HATU(384mg,1.098mmol)处理，然后将
反应混合物在80℃加热1.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(20mL)处理，
并将有机相分离，并在真空中浓缩。将得到的物质通过硅胶上的色谱法纯化，用0-10％的
MeOH在DCM中的梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(348mg)。

[1076] LC-MS(方法2):Rt＝4.32min,m/z＝509[M+H]+

[1077] 步骤4

[1078] [5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-(4-氰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体38)

[1079]

[1080] 将2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基亚氨基-甲硫基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体37,400mg,0.79mmol)和4-氰基苯基肼盐酸盐
(160mg,0.945mmol)悬浮于IMS(25mL)中，并在80℃加热2h。将反应混合物在真空中浓缩，然
后将所述物质通过硅胶上的色谱法纯化，用0-5％(2N NH3在MeOH中)在DCM中的梯度洗脱，
得到作为橙色固体的标题化合物(478mg)。

[1081] LC-MS(方法2):Rt＝3.57min,m/z＝576[M+H]+

[1082] 步骤5

[1083] 4-{3-氨基-5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-苄腈(实施例61)

[1084] 将三氟乙酸(1mL)加入[5-[2-氨基-7-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-(4-氰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间
体38,325mg,0.565mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌2.5h。加入饱和
NaHCO3水溶液(10mL)并分离各相，然后将有机物在真空中浓缩。将得到的物质得到的残余
物通过HPLC(C18柱)纯化，用40-80％的MeCN在水(+0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到作为白
色固体的标题化合物(6mg)。

[1085] LC-MS(方法3):Rt＝3.89min,m/z＝476[M+H]+

[1086] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(1H,s),7.91-7.84(2H,m),7.82-7.67(4H,m),7.52-7.47(2H,m),6.18(2H,s),5.92(2H,s),1.88(3H,s)。

[1087] 实施例62-97的1H NMR和LCMS以及它们的合成方法的参考文献报告在下面：

[1088]

[1089]

[1090]

[1091]

[1092]

[1093]

[1094]

[1095]

[1096]

[1097]

[1098]

[1099]

[1100]

[1101]

[1102]

[1103]

[1104]

[1105]

[1106] 生物学测定

[1107] 在人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)酶活性测定中，测试了本发明的化合物的效