一种头孢西丁酸的合成技术

摘要

本发明提供了一种新的头孢西丁酸的合成方法。头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的原料，属第二代头孢菌素，它抗菌谱均衡，特别对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用，由于其7α位甲氧基的存在，能大大减少β‑内酰胺酶的水解作用，因此对β‑内酰胺酶稳定。本发明采用两步酶法连续反应生产出中间体3‑去乙酰基头孢噻吩酸，反应条件温和，工艺简单，操作方便，节省工时，大大提高了收率和产品质量，且两步反应都在水相中进行，在室温反应，大大降低了能耗和有机废水的排放，更加适合大规模工业化生产的要求。

权利要求

1.一种头孢西丁酸的合成工艺，其特征在于，其合成工艺包括以下步骤：

1)以7-ACA为原料，在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下与噻吩乙酸甲酯反应引入2-噻吩乙酰基，然后再在固定化头孢菌素C去乙酰酯酶的作用下水解掉3位的乙酰基得到中间体1 3-去乙酰基头孢噻吩酸；

2)将步骤1中得到的中间体1 3-去乙酰基头孢噻吩酸溶于有机溶剂中，在甲醇钠和次氯酸叔丁酯的作用下在7α位引入甲氧基，然后再与苄星二醋酸盐作用得到中间体2 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐；

3)终产物头孢西丁酸的合成：将步骤2中得到的中间体2 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐在有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯反应，再经水解得终产物头孢西丁酸。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤1)中：所述7-ACA的浓度为6～12％；

所述噻吩乙酸甲酯与7-ACA的摩尔比为(1.0～1.5)∶1.0；

所述固定化青霉素酰化酶与7-ACA质量比为(0.2～0.5)∶1，反应最适温度范围15～25℃，最适pH范围为6.0～7.0；

所述固定化头孢菌素C去乙酰酯酶与7-ACA质量比为(0.2～0.5)∶1，反应最适温度范围

15-25℃，最适pH范围7.0～8.0。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤2)中：所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃以一定比例组合；

所述甲醇钠和中间体1的摩尔比为(3～10)∶1，次氯酸叔丁酯与中间体1的摩尔比为(1～3)∶1，苄星二醋酸盐与中间体1的摩尔比为(0.5～0.8)∶1；

所述甲氧基化反应的温度范围为-50～-90℃；

所述步骤1中得到的中间体1在7α位引入甲氧基后，再与苄星二醋酸盐作用的温度范围为25～35℃。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤3)中所述有机溶剂为丙酮或者四氢呋喃；

所述反应的温度范围为-30～-70℃；

所述反应中中间体2与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1.0∶(1.2～2.2)；

所述水解的反应温度为5～15℃。

说明书

一种头孢西丁酸的合成技术

技术领域

[0001] 本发明涉及一种头孢菌素类抗生素的制备方法，具体涉及一种头孢西丁酸的制备方法，属药物化学合成领域。

背景技术

[0002] 头孢西丁酸(cefoxitin)，化学名为：(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其分子式为C16H17N3O7S2，分子量为427.46，化学结构式如(I)所示：

[0003]

[0004] 头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的原料，头孢西丁钠是美国Merck公司研制的头霉素类抗生素，属第二代头孢菌素，它抗菌谱均衡，特别对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用，由于其7α位甲氧基的存在，能大大减少β-内酰胺酶的水解作用，因此对β-内酰胺酶稳定。头孢西丁酸具有巨大的市场潜力。

[0005] 目前文献报道的头孢西丁的合成主要有以下几种方法：

[0006] 1)美国专利US4297488报道了以头霉素C为原料合成头孢西丁，该方法工艺繁琐，收率低，成本高且原料头霉素C发酵水平低不易得到，所以无工业化价值。

[0007] 2)中国专利CN101007812A报道了以7-MAC(甲氧基头孢霉素)为原料经2-噻吩乙酰基化反应，水解反应和氨基甲酰基化反应得到头孢西丁，由于7-MAC的价格较贵，该工艺成本并不占优势。

[0008] 3)中国专利CN101555252A报道了以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为原料经酰化、甲氧基化、水解和氨基甲酰基化得到头孢西丁，该工艺实用性较强，是目前工业化生产头孢西丁的主要方法，但是操作复杂，收率偏低，成本较高。

[0009] 由于现有路线中的起始原料，一类是易得但结构复杂的头霉素C，另一类是结构简单但不易得到的各种头孢烷酸的衍生物；工艺方法上也较为繁琐，收率低，操作复杂，因此，急需一种原料成本先对较低，工艺路线简单，操作性强，收率高，成本低的合成工艺。

发明内容

[0010] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种新的头孢西丁酸的合成方法。本发明以7-ACA为原料，经过两步酶法连续反应生产出中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸，反应条件温和，工艺简单，操作方便，节省工时，大大提高了收率和产品质量，且两步反应都在水相中 进行，在室温反应，大大降低了能耗和有机废水的排放；再在甲醇钠和次氯酸叔丁酯的作用下在7α位引入甲氧基，然后再与苄星二醋酸盐作用得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐；将其在有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯反应，再经水解得头孢西丁酸。

[0011] 本发明所采用的技术方案是：

[0012] 本发明提供了如式(I)所示的头孢西丁酸的合成工艺，其合成路线如图1所示。

[0013] 反应步骤为：

[0014] 1)中间体1的合成：以7-ACA为原料，在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下与噻吩乙酸甲酯反应引入2-噻吩乙酰基，然后再在固定化头孢菌素C去乙酰酯酶的作用下水解掉3位的乙酰基得到3-去乙酰基头孢噻吩酸，其化学反应式如下：

[0015]

[0016] 2)中间体2的合成：将步骤1中得到的中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸溶于有机溶剂中，在甲醇钠和次氯酸叔丁酯的作用下在7α位引入甲氧基，然后再与苄星二醋酸盐作用得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐，其化学反应式如下：

[0017]

[0018] 3)终产物头孢西丁酸的合成：将步骤2中得到的中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐在有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯反应，再经水解得头孢西丁酸，其化学反应式如下：

[0019]

[0020] 其中，

[0021] 步骤1中所述7-ACA浓度为6～12％；

[0022] 步骤1中所述噻吩乙酸甲酯与7-ACA的摩尔比为(1.0～1.5)∶1.0；

[0023] 步骤1中所述固定化青霉素酰化酶与7-ACA质量比为(0.2～0.5)∶1，反应最适温度范围15～25℃，最适pH范围6.0～7.0；

[0024] 步骤1中所述固定化头孢菌素C去乙酰酯酶与7-ACA质量比为(0.2～0.5)∶1，反应最适温度范围15-25℃，最适pH范围7.0～8.0；

[0025] 其中，

[0026] 步骤2中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃以一定比例组合；

[0027] 步骤2中所述甲醇钠和中间体的摩尔比为(3～10)∶1，次氯酸叔丁酯与中间体的比例为(1～3)∶1，苄星二醋酸盐与中间体的摩尔比为(0.5～0.8)∶1：；

[0028] 步骤2中所述甲氧基化反应温度范围为-50～-90℃；

[0029] 步骤2中所述与苄星二醋酸盐反应温度范围为25～35℃；

[0030] 其中，

[0031] 步骤3中所述有机溶剂为丙酮或者四氢呋喃；

[0032] 步骤3中所述反应的反应温度为-30～-70℃；

[0033] 步骤3中所述反应中中间体与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1.0∶(1.2～2.2)：

[0034] 步骤3中所述水解的反应温度为5～15℃；

[0035] 本发明头孢西丁酸的合成方法包括以下步骤：

[0036] 1)把7-ACA溶于水中，用氨水调节pH至7-ACA溶清，然后加入固定化青霉素酰化酶，滴加2-噻吩乙酸甲酯，待反应完全后过滤出滤液并加入固定化头孢菌素C去乙酰酯酶继续反应，反应结束后过滤出滤液，加入活性炭脱色后过滤，然后调节pH结晶，过滤，干燥得中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸。

[0037] 2)把步骤1)得到的中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸用二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃的混合溶剂溶解，降至一定温度后滴加提前配好并降温的甲醇钠溶液，滴完后滴加次氯酸叔丁酯，然后保温反应，反应结束后水解，水解结束后调节pH，把产物萃取到有机相，加入活性炭脱色，过滤后再把产品转入水相，升至一定温度后加入苄星二醋酸盐反应，然后降温结晶，过滤，干燥得中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐。

[0038] 3)把步骤2)得到的中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐加入丙酮或者四氢呋喃中，降至一定温度以后滴加氯磺酰异氰酸酯，待反应完全后进行水解，水解结束后加入乙酸乙酯过滤，滤液分相后收集有机相，然后在调节pH把产品转入水相，加入活性炭脱色，过滤，然后调节pH结晶，过滤，干燥后得产品头孢西丁酸。

[0039] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用两步酶法连续反应生产出中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸，反应条件温和，工艺简单，操作方便，节省工时，大大提高了收率和 产品质量，且两步反应都在水相中进行，在室温反应，大大降低了能耗和有机废水的排放，更加适合大规模工业化生产的要求。

附图说明

[0040] 图1为终产物头孢西丁酸的合成工艺

具体实施方式

[0041] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述北融所实现的技术均属于本发明的范围。本文引用的参考文献以其全文通过引用并入本文。

[0042] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

[0043] 本发明头孢西丁酸的合成方法包括以下步骤：

[0044] 1)把7-ACA溶于水中，用氨水调节pH至7-ACA溶清，然后加入固定化青霉素酰化酶，滴加2-噻吩乙酸甲酯，待反应完全后过滤出滤液并加入固定化头孢菌素C去乙酰酯酶继续反应，反应结束后过滤出滤液，加入活性炭脱色后过滤，然后调节pH结晶，过滤，干燥得中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸。

[0045] 2)把步骤1)得到的中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸用二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃的混合溶剂溶解，降至一定温度后滴加提前配好并降温的甲醇钠溶液，滴完后滴加次氯酸叔丁酯，然后保温反应，反应结束后水解，水解结束后调节pH，把产物萃取到有机相，加入活性炭脱色，过滤后再把产品转入水相，升至一定温度后加入苄星二醋酸盐反应，然后降温结晶，过滤，干燥得中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐。

[0046] 3)把步骤2)得到的中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐加入丙酮或者四氢呋喃中，降至一定温度以后滴加氯磺酰异氰酸酯，待反应完全后进行水解，水解结束后加入乙酸乙酯过滤，滤液分相后收集有机相，然后在调节pH把产品转入水相，加入活性炭脱色，过滤，然后调节pH结晶，过滤，干燥后得产品头孢西丁酸。

[0047] 实施例1、3-去乙酰基头孢噻吩酸的合成

[0048] 在带搅拌的烧瓶中投入80克7-ACA，加入去离子水1000毫升，开启搅拌并用8％含量的氨水调节pH至7-ACA溶清，控制温度20℃，投入30克固定化青霉素酰化酶，然后滴加55克2-噻吩乙酸甲酯，同时用8％氨水控制pH6.5～7.0至pH不再变化，液相色谱检测7-ACA残留小于1.0％反应结束，过滤收集滤液，少量去离子水洗固定化酶；把滤液加入带搅拌的烧瓶中，控制温度20℃，投入20克固定化头孢菌素C去乙酰酯酶开始反应，同时用8％氨水控制pH7.0～7.5至pH维持3分钟不变则反应结束，过滤收集滤液，滤液加5克活性炭搅拌脱色，20分钟后过滤，滤液用10％盐酸调pH2.0～2.2，然后降温至10℃搅拌1小时，过滤并用少量 去离子水洗涤产品，真空干燥，得白色产品3-去乙酰基头孢噻吩酸100克，重量收率125％(说明：此处收率为重量收率，可超过100％，不会对纯度造成影响)。

[0049] 实施例2、7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐的合成

[0050] 在带搅拌的烧瓶中投入100克3-去乙酰基头孢噻吩酸，二氯甲烷1000毫升，甲醇100毫升，四氢呋喃100毫升，搅拌溶解，用液氮降温至-85℃，然后滴加提前配好的甲醇钠溶液(90克甲醇钠+200毫升二氯甲烷+200毫升甲醇)，控制温度-83～-87℃，滴完后滴加35克次氯酸叔丁酯，滴完后继续反应1小时，加入50％冰醋酸溶液100毫升，搅拌15分钟并升温至-50℃，然后加入5％氯化钠溶液300毫升，升温至0～5℃，搅拌10分钟后静置分层，水相用
100毫升二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入500毫升水，搅拌，用饱和碳酸钠溶液调节pH7.2～7.5，搅拌10分钟后分相，水相升温至30℃，搅拌下加入苄星二醋酸盐保持1小时，然后降至5℃搅拌2小时，过滤并用少量去离子水洗涤，干燥得产品112克，重量收率112％(说明：此处收率为重量收率，可超过100％，不会对纯度造成影响)。

[0051] 实施例3、头孢西丁酸的合成

[0052] 在带搅拌的烧瓶中投入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐100克，丙酮1000毫升，搅拌降温至-50℃，开始滴加60克氯磺酰异氰酸酯，滴加过程中保持-45～-50℃，滴完后继续保持2小时，反应结束后加入200毫升去离子水，升温至8～10℃进行水解，水解结束后加入1500毫升乙酸乙酯，过滤掉苄星盐酸盐并用100毫升乙酸乙酯分两次洗涤滤饼，滤液静置分相，水相弃去，有机相中加入200毫升10％氯化钠溶液搅拌洗涤10分钟，分相，水相弃去，有机相中加入去离子水1000毫升，用5％碳酸钠溶液调pH6.8～7.0，搅拌20分钟后分相，有机相弃去，水相中加入活性炭脱色，过滤，滤液升温至20℃，用10％盐酸调pH1.9～
2.1，然后降温至10℃搅拌2小时，过滤并用去离子水洗涤滤饼，干燥得产品头孢西丁酸65克，重量收率65％。