一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

摘要

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，属于富马酸替诺福韦二吡呋酯合成技术领域。包括以下步骤：制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯。其中精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤采用65%乙醇溶液作为富马酸替诺福韦二吡呋酯重结晶溶剂，在低温5~10摄氏度环境中放置3~6小时，自然析出结晶。本发明的制备方法克服了富马酸替诺福韦二吡呋酯制备过程中有机残留和副反应物过高的问题，总收率可达到40%以上，并且最终产物中富马酸替诺福韦二吡呋酯含量高，重结晶过程操作简便，成本低，无有毒有害副反应及产物。

权利要求

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，由制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯三个步骤实现，其特征在于，所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤依次为异丙醇重结晶、乙醇重结晶、解盐和成盐；

所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异丙醇，搅拌加热至50~55℃，待反应液溶清后继续搅拌20~30分钟，停止加热，自然冷却至室温，换用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1~2小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少量异丙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物；

2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应瓶中加入体积分数为60~75%的乙醇水溶液，搅拌加热至50~55℃，继续搅拌20~30分钟待反应液溶解澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1~2小时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物；

3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调pH至7~8，搅拌反应1~2小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃取

2~4次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃取液中加入无水硫酸钠搅匀，过滤获得滤液，将滤液40~45℃减压浓缩，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物；

4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸，反应液加热至50~55℃，保持50~55℃恒温1~2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，将滤饼35~45℃下真空干燥

10~20小时，即得。

2.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，由制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯三个步骤实现，其特征在于，所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤依次为异丙醇重结晶、乙醇重结晶、解盐和成盐；

所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异丙醇，搅拌加热至52℃，待反应液溶清后继续搅拌25分钟，停止加热，自然冷却至室温，换用冰水浴冷却至7℃，保持恒温搅拌析晶1.5小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少量异丙醇淋洗，真空40℃干燥，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物；

2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液，搅拌加热至52℃，继续搅拌25分钟待反应液溶解澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用冰水浴冷却至5℃，保持恒温搅拌析晶1.5小时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，真空45℃干燥7小时，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物 ；

3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调pH至7.5，搅拌反应1小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃取液中加入无水硫酸钠干燥40分钟，过滤获得滤液，将滤液40℃减压浓缩，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物；

4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸，反应液加热至50~55℃，保持50~55℃恒温1~2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，即得。

3.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的制备替诺福韦二吡呋酯步骤的具体操作为：

1）将N-甲基吡咯烷酮加入反应瓶中，先向反应瓶中加入替诺福韦搅匀，再加入三乙胺和四丁基溴化铵搅匀，在氮气保护条件下加热反应瓶；反应瓶中液体加热至45~50℃时，加入氯甲基碳酸异丙酯，并继续搅拌3~5小时，停止加热，待反应瓶中液体降温至25~35℃时加入环己烷洗涤，除去环己烷相，保留洗涤后液体；

2）向30~35℃的洗涤后液体中加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三遍，合并有机相液体；

3）将步骤2）获得的有机相液体，先使用质量百分比2~7%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再使用质量百分比0.005~0.02%的氨水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍；洗涤后的有机相液体经无水硫酸钠干燥、过滤获得滤液；向滤液中加入环己烷，减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯。

4.根据权利要求3所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步骤

1）所述加入氯甲基碳酸异丙酯时，同时搅拌3.5小时，达到反应终点。

5.根据权利要求3所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步骤

2）中所述使用质量百分比5%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再使用质量百分比0.01%的氨水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍。

6.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为：

1）制得替诺福韦二吡呋酯用异丙醇转移至反应瓶中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸，加热至50~55℃反应1~2小时；

2）停止加热，冷却至25~35℃时，换冰浴冷却至5~10℃析晶1~2小时后，抽滤获得滤饼，用异丙醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空40~45℃温度下干燥

10~15小时，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。

7.根据权利要求6所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步骤

2）中停止加热，冷却至30℃时，换冰浴冷却至7℃析晶1.5小时后，抽滤获得滤饼，用异丙醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空40℃温度下干燥15小时，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。

说明书

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

技术领域

[0001] 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，属于富马酸替诺福韦二吡呋酯合成技术领域。

背景技术

[0002] 富马酸替诺福韦二吡呋酯，分子量635.51。分子式C19H30N5O10P•C4H4O4。富马酸替诺福韦二吡呋酯分子中存在1个手性中心，为R-对映体。富马酸替诺福韦二吡呋酯结构式：

[0003]

[0004] 首先，现有技术中富马酸替诺福韦二吡呋酯经合成后收率较低，合成方法较为复杂。其次，现有合成方法获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯中多含有较多的有机残留，需对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行精制，但现有的精制方法收率低，且精制方法成本较高，易产生副反应产物。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法克服了步骤三精制重结晶过程中有机残留和副产物过高的问题，总收率可达到40%以上，并且最终产物中富马酸替诺福韦二吡呋酯含量高，重结晶过程操作简便，成本低，无有毒有害副反应及产物。

[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：该富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，由制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯三个步骤实现，其特征在于，所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤依次为异丙醇重结晶、乙醇重结晶、解盐和成盐。

[0007] 所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

[0008] 1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异丙醇，搅拌加热至50~55℃，待反应液溶清后继续搅拌20~30分钟，停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1~2小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少量异丙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物；

[0009] 2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应瓶中加入体积分数为60~75%的乙醇水溶液，搅拌加热至50~55℃，继续搅拌20~30分钟待反应液溶解澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1~2小时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物；

[0010] 3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调Ph至7~8，搅拌反应1~2小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃取2~4次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃取液中加入无水硫酸钠搅匀，过滤获得滤液，将滤液40~45℃减压浓缩，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物；

[0011] 4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸，反应液加热至50~55℃，保持50~55℃恒温1~2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，将滤饼35~45℃下真空干燥10~20小时，即得。

[0012] 优选的，所述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

[0013] 1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异丙醇，搅拌加热至52℃，待反应液溶清后继续搅拌25分钟，停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至7℃，保持恒温搅拌析晶1.5小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少量异丙醇淋洗，真空40℃干燥，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物；

[0014] 2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液，搅拌加热至52℃，继续搅拌25分钟待反应液溶解澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5℃，保持恒温搅拌析晶1.5小时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，真空45℃干燥7小时，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物 ；

[0015] 3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调Ph至7.5，搅拌反应1小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃取液中加入无水硫酸钠干燥40分钟，过滤获得滤液，将滤液40℃减压浓缩，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物；

[0016] 4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸，反应液加热至50~55℃，保持50~55℃恒温1~2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，即得。

[0017] 所述的制备替诺福韦二吡呋酯步骤的具体操作为：

[0018] 1）将N-甲基吡咯烷酮加入反应瓶中，先向反应中加入替诺福韦搅匀，再加入三乙胺和四丁基溴化铵搅匀，在氮气保护条件下加热反应瓶；反应瓶中液体加热至45~50℃时，加入氯甲基碳酸异丙酯，并继续搅拌3~5小时，停止加热，待反应瓶中液体降温至25~35℃时加入环己烷洗涤，除去环己烷相，保留洗涤后液体；

[0019] 2）向30~35℃的洗涤后液体中加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三遍，合并有机相液体；

[0020] 3）将步骤2）获得的有机相液体，先使用质量百分比2~7%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再使用质量百分比0.005~0.02%的氨水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍；洗涤后的有机相液体经无水硫酸钠干燥、过滤获得滤液；向滤液中加入环己烷，减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯。

[0021] 优选的，步骤1）所述加入氯甲基碳酸异丙酯时，同时搅拌3.5小时，达到反应终点。

[0022] 优选的，步骤2）中所述使用质量百分比5%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再使用质量百分比0.01%的氨水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍。

[0023] 所述的制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为：

[0024] 1）制得替诺福韦二吡呋酯用异丙醇转移至反应瓶中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸，加热至50~55℃反应1~2小时；

[0025] 2）停止加热，冷却至25~35℃时，换冰浴冷却至5~10℃析晶1~2小时后，抽滤获得滤饼，用异丙醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空40~45℃温度下干燥10~15小时，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。

[0026] 优选的，步骤2）中停止加热，冷却至30℃时，换冰浴冷却至7℃析晶1.5小时后，抽滤获得滤饼，用异丙醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空40℃温度下干燥15小时，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。

[0027] 本发明说明如下：参照附图1工艺流程所示，本发明阐述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法中第一步反应为在四丁基溴化铵和三乙胺的催化下，替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯发生酯化反应，得到替诺福韦二吡呋酯；第二步反应为在异丙醇中，替诺福韦二吡呋酯与富马酸成盐，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。第三部反应为成盐得到终产品。成盐为一次异丙醇重结晶、一次乙醇重结晶、一次解盐和一次成盐。

[0028] 制备替诺福韦二吡呋酯的步骤3）中向滤液中加入环己烷，减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯，环己烷溶剂所起作用为可以降低滤液的沸点，达到快速除去有机溶剂的目的。

[0029] 与现有技术相比，本发明的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法所具有的有益效果是：

[0030] 1、本发明的制备方法中富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率高。本发明以替诺福韦为起始原料，与氯甲基碳酸异丙酯加入N-甲基吡咯烷酮溶液中经过缩合、水解、酯化制备替诺福韦二吡呋酯后；溶解于异丙醇中，在一定温度下，替诺福韦二吡呋酯与富马酸成盐；富马酸替诺福韦二吡呋酯在一定温度下加入3倍体积的乙醇溶液溶解，在低温下析晶得到。具有工艺易行、环保、纯度及收率较高的特点。

[0031] 2、本发明的制备方法可有效去除富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品中的有机残留，并且反应过程中副反应产物少。本发明采用65%乙醇溶液作为富马酸替诺福韦二吡呋酯重结晶溶剂，在低温5~10摄氏度环境中放置3~6小时，自然析出结晶，经抽滤得白色结晶，克服了步骤三精制重结晶过程中有机残留和副反应物过高，使产品质量可控。

附图说明

[0032] 图1为富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺流程图。

具体实施方式

[0033] 实施例1~3是本发明的具体实施方式，其中实施例1为最优实施例。

[0034] 实施例1

[0035] 本实施例的制备方法，包括以下步骤：制备替诺福韦二吡呋酯、 制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、 精制富马酸替诺福韦二吡呋酯；

[0036] 首先，制备替诺福韦二吡呋酯步骤的具体操作为：

[0037] 1）将N-甲基吡咯烷酮49.25kg加入反应釜中，再向反应釜中加入替诺福韦12kg搅匀，再加入三乙胺17.2kg和四丁基溴化铵12kg搅匀，在氮气保护条件下加热反应釜加热至46℃时，滴加氯甲基碳酸异丙酯30.3kg，控制反应温度不超过55℃，并继续搅拌反应至4小时，降温，待反应釜中液体降温至40℃时，两次分别加入50 kg环己烷洗涤，搅拌30分钟，静置15分钟分层，弃去环己烷相，保留洗涤后液体；

[0038]  2）向洗涤后液体中加入50 kg水和110kg乙酸乙酯进行萃取，分层，保留乙酸乙酯相。两次分别用55kg乙酸乙酯洗水相两遍，合并乙酸乙酯相；

[0039] 3）将步骤2）获得的有机相液体，先使用55kg5%质量百分比的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再分别用55kg0.02%质量百分比的氨水洗涤三遍，最后再用55k饱和氯化钠进行洗涤一遍；洗涤后的有机相液体经26.25 kg无水硫酸钠干燥2小时、过滤获得滤液；滤液40~℃减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯21.64kg。

[0040] 然后，制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为：

[0041] 1）制得替诺福韦二吡呋酯用47kg异丙醇转移至反应釜中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸4.735 kg，加热至50~55℃反应2小时；

[0042] 2）停止加热，冷却至30℃时，换冰浴冷却至5~10℃析晶1小时后，进行离心甩滤1500r/min；即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品10.27 kg。

[0043] 最后，精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

[0044] 1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应釜中，加入51.35L异丙醇，搅拌加热至50~55℃，待反应液溶清后继续搅拌30分钟，停止加热，冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1小时，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物8.54 kg；

[0045] 2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应釜中，向反应瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液34.16L，加热至50~55℃搅拌，持续搅拌30分钟待反应液溶解澄清后停止加热，冷却至室温，换用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1小时；离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物6.832kg；

[0046] 3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应釜中，加入27.33L水和27.33L乙酸乙酯搅拌，然后加入57 kg饱和碳酸氢钠调Ph至7~8，搅拌反应1小时，静置30分钟分层，保留乙酸乙酯相；再分别用17.1L乙酸乙酯洗水相3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相；分别用27.33L饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相2遍，获得乙酸乙酯相；向乙酸乙酯相中加入无水硫酸钠10.25kg干燥60分钟，过滤获得滤液，将滤液40~45℃减压浓缩，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物5.708 kg；

[0047] 4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用23L异丙醇转移至反应釜中，加入1.299kg富马酸，反应液加热至55℃，保持恒温1后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1小时，离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯湿品。将滤饼再35~45℃真空干燥12小时，得富马酸替诺福韦二吡呋酯成品5.22 kg。

[0048] 实施例2

[0049] 本实施例的制备方法，包括以下步骤：制备替诺福韦二吡呋酯、 制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、 精制富马酸替诺福韦二吡呋酯；

[0050] 首先，制备替诺福韦二吡呋酯步骤的具体操作为：

[0051] 1）将N-甲基吡咯烷酮49.25kg加入反应釜中，再向反应釜中加入替诺福韦12kg搅匀，再加入三乙胺17.2kg和四丁基溴化铵12kg搅匀，在氮气保护条件下加热反应釜加热至46℃时，滴加氯甲基碳酸异丙酯30.3kg，控制反应温度不超过55℃，并继续搅拌反应至4小时，降温，待反应釜中液体降温至40℃时，两次分别加入50 kg环己烷洗涤，搅拌30分钟，静置15分钟分层，弃去环己烷相，保留洗涤后液体；

[0052]  2）向洗涤后液体中加入50 kg水和110kg乙酸乙酯进行萃取，分层，保留乙酸乙酯相。两次分别用55kg乙酸乙酯洗水相两遍，合并乙酸乙酯相；

[0053] 3）将步骤2）获得的有机相液体，先使用55kg5%质量百分比的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再分别用55kg0.02%质量百分比的氨水洗涤三遍，最后再用55k饱和氯化钠进行洗涤一遍；洗涤后的有机相液体经26.25 kg无水硫酸钠干燥2小时、过滤获得滤液；滤液40~45℃减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯21.76kg。

[0054] 然后，制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为：

[0055] 1）制得替诺福韦二吡呋酯用47kg异丙醇转移至反应釜中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸4.747 kg，加热至50~55℃反应2小时；

[0056] 2）停止加热，冷却至30℃时，换冰浴冷却至5~10℃析晶1小时后，进行离心甩滤1500r/min；即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品9.899kg。

[0057] 最后，精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

[0058] 1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应釜中，加入39.6L异丙醇，搅拌加热至50~55℃，待反应液溶清后继续搅拌30分钟，停止加热，冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1小时，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物8.374 kg；

[0059] 2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应釜中，向反应瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液35.5L，加热至50℃搅拌，持续搅拌30分钟待反应液溶解澄清后停止加热，冷却至室温，换用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1小时；离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物6.697kg；

[0060] 3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应釜中，加入26.8L水和26.8L乙酸乙酯搅拌，然后加入60kg饱和碳酸氢钠调Ph至7~8，搅拌反应1小时，静置30分钟分层，保留乙酸乙酯相；再分别用16.7L乙酸乙酯洗水相3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相；分别用26.8L饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相2遍，获得乙酸乙酯相；向乙酸乙酯相中加入无水硫酸钠10kg干燥60分钟，过滤获得滤液，将滤液40℃减压浓缩，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物5.583kg；

[0061] 4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用23L异丙醇转移至反应釜中，加入1.299kg富马酸，反应液加热至55℃，保持恒温1后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至10℃，继续析晶1小时，离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯湿品，将滤饼再45℃真空干燥12小时，得富马酸替诺福韦二吡呋酯成品5.18kg。

[0062] 实施例3

[0063] 1）将N-甲基吡咯烷酮49.25kg加入反应釜中，再向反应釜中加入替诺福韦12kg搅匀，再加入三乙胺17.2kg和四丁基溴化铵12kg搅匀，在氮气保护条件下加热反应釜加热至46℃时，滴加氯甲基碳酸异丙酯30.3kg，控制反应温度不超过55℃，并继续搅拌反应至4小时，降温，待反应釜中液体降温至40℃时，两次分别加入50 kg环己烷洗涤，搅拌30分钟，静置15分钟分层，弃去环己烷相，保留洗涤后液体；

[0064]  2）向洗涤后液体中加入50 kg水和110kg乙酸乙酯进行萃取，分层，保留乙酸乙酯相。两次分别用55kg乙酸乙酯洗水相两遍，合并乙酸乙酯相；

[0065] 3）将步骤2）获得的有机相液体，先使用55kg质量百分比5%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再分别用55kg 质量百分比0.02%的氨水洗涤三遍，最后再用55k饱和氯化钠进行洗涤一遍；洗涤后的有机相液体经26.25 kg无水硫酸钠干燥2小时、过滤获得滤液；滤液45℃减压蒸馏后即得替诺福韦二吡呋酯24.34kg。

[0066] 然后，制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为：

[0067] 1）制得替诺福韦二吡呋酯用47kg异丙醇转移至反应釜中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸4.735 kg，加热至50~55℃反应2小时；

[0068] 2）停止加热，冷却至30℃时，换冰浴冷却至5~10℃析晶1小时后，进行离心甩滤1500r/min；即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品9.767 kg。

[0069] 最后，精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成：

[0070] 1）异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应釜中，加入48.8L异丙醇，搅拌加热至50~55℃，待反应液溶清后继续搅拌30分钟，停止加热，冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10℃，保持恒温搅拌析晶1小时，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物8.073 kg；

[0071] 2）乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应釜中，向反应瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液32.3L，加热至55℃搅拌，持续搅拌30分钟待反应液溶解澄清后停止加热，冷却至室温，换用冰水浴冷却至10℃，保持恒温搅拌析晶1小时；离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物6.636kg；

[0072] 3）解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应釜中，加入26.54L水和26.54L乙酸乙酯搅拌，然后加入58 kg饱和碳酸氢钠调Ph至7~8，搅拌反应1小时，静置30分钟分层，保留乙酸乙酯相；再分别用16.6L乙酸乙酯洗水相3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相；分别用26.54L饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相2遍，获得乙酸乙酯相；向乙酸乙酯相中加入无水硫酸钠9.95kg干燥60分钟，过滤获得滤液，将滤液45℃减压浓缩，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物5.5 kg；

[0073] 4）成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用23L异丙醇转移至反应釜中，加入1.287kg富马酸，反应液加热至50℃，保持恒温1后停止加热；反应瓶中液体冷却至30℃左右时，换冰浴冷却至5~10℃，继续析晶1小时，离心甩滤得富马酸替诺福韦二吡呋酯湿品。再35~45℃真空干燥12小时，得富马酸替诺福韦二吡呋酯成品5.25 kg。

[0074] 性能测试

[0075] 一、申请人分别计算实施例1~3中制备替诺福韦二吡呋酯步骤收率、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤收率、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤收率，以及分别计算获得实施例1~3技术方案的总收率，各步骤收率和总收率的计算公式如下：

[0076] 产物生成质量=最终产物总质量×最终产物中富马酸替诺福韦二吡呋酯含量；

[0077] 各步骤收率=（产物生成质量/反应物进料总质量）×100%；

[0078] 总收率=制备替诺福韦二吡呋酯步骤收率×制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤收率×精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤收率；

[0079] 将实施例1~3中制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯三个步骤中，分别对以上三步骤的反应物进料总质量进行记录，并分别称量以上三步骤的产物生成质量，数据录入表1。

[0080] 二、申请人对精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤最终获得的产物进行富马酸替诺福韦二吡呋酯含量测定。富马酸替诺福韦二吡呋酯含量越高，表明最终产物中有机残留的杂质越少、副反应产物越少。富马酸替诺福韦二吡呋酯含量测定方法如下，测试结果见表2所示。

[0081] 1）试剂与试液：乙腈、乙酸铵、冰醋酸；

[0082] 2）仪器与用具：电子分析天平、超声清洗机、移液管、容量瓶、量筒、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪；

[0083] 3）色谱条件：

[0084] 色谱柱：月旭XB-C18 250mm×4.6mm，5μm；

[0085] 检测波长：260nm；

[0086] 流动相：乙腈-0.05mol/L醋酸铵缓冲液（用冰醋酸调节pH值至4.6）（35：65）；

[0087] 醋酸铵缓冲液(pH4.6)：取醋酸铵3.854g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调节pH值置4.6；

[0088] 流速：1.0ml/min；

[0089] 柱温：35℃；

[0090] 进样体积：10μl；

[0091] 配样溶剂：流动相；

[0092] 4）系统适用性：理论塔板数按替诺福韦二吡呋酯峰计应不低于3000；

[0093] 5）供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解，放至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

[0094] 6）对照品溶液：取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解，放至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

[0095] 7）测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法，以峰面积计算富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量；

[0096] 公式：富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量= ；

[0097] 式中  A样品为供试品溶液中替诺福韦二吡呋酯峰面积；

[0098]       C对照为对照品溶液浓度（C19H30N5O10P•C4H4O4）；

[0099]       A对照为对照品溶液中替诺福韦二吡呋酯峰面积；

[0100]       V 为供试品的稀释倍数；50

[0101]       W称样量为供试品的称样量（mg）。

[0102] 表1 实施例1~3 性能测试结果

[0103]

[0104] 表2 实施例1~3 液相色谱仪测试结果

[0105]

[0106] 结论总结：通过制备替诺福韦二吡呋酯步骤收率、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤收率和精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤收率这3个控制点实测结果，可以看出实施例1~3中制备替诺福韦二吡呋酯步骤收率和制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤收率变化不大，而精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤收率数据明显变化。实施例1的精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤收率最高，同时检测该母液中主药残留不可计算，显示该实施例的结果与实施例1的步骤使用65%乙醇水溶液成正向关系。本发明实施例1~3中副反应产物与成品收率成负增长关系，所以本发明有助于抑制副反应产生。过实施例1~3的总收率均在50%以上。在含量大于99%的富马酸替诺福韦二吡呋酯合成领域中，大于50%的总收率相比现有总收率值有突出的进步。并且通过表1可以看出实施例1的总收率为58%，并且所得最终产物中富马酸替诺福韦二吡呋酯含量为4个实施例中收率最高的。

[0107] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。