一种氟内酯中间体的制备方法

摘要

本发明涉及有机化学技术领域，具体为一种氟内酯中间体的制备方法，该方法为式II化合物在硼氢化钠和路易斯酸存在下制备得到式I化合物。

权利要求

1.式(I)化合物的制备方法，由下列的式(II)化合物在硼氢化钠和路易斯酸存在下制备得到，

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的路易斯酸为CuCl2、BF3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、CeCl3或Al2O3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的式(II)化合物在硼氢化钠和路易酸存在下，在有机溶剂中于20℃至回流温度下反应得到所述的式(I)化合物，其中所述路易斯酸为CuCl2、BF3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、CeCl3或Al2O3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，所述的式(II)化合物在为CuCl2、CeCl3或Al2O3存在下，在有机溶剂中于30-35℃反应，反应液经氯化铵水溶液处理至弱碱性，然后用己烷萃取，浓缩己烷萃取液得到所述的式(I)化合物。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，所述有机溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇，乙醇和异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括步骤，所述的式(II)化合物由下列的式(III)化合物与丙烯酸甲酯在催化剂存在下制备得到，其中所述催化剂选自叔胺或叔膦。

7.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括加入辅助催化剂的步骤，所述的辅助催化剂为1,1'-联-2-萘酚。

8.根据权利要求6所述的制备方法，所述式(II)化合物由所述的式(III)化合物与丙烯酸甲酯在催化剂和1,1'-联-2-萘酚存在下，于30-40℃反应，反应液用有机溶剂萃取，有机层浓缩后得到式(II)化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，所述式(III)化合物与所述催化剂的摩尔用量比为

1：(0.2～0.6)。

10.根据权利要求8所述的制备方法，所述式(III)化合物与1,1'-联-2-萘酚的摩尔用量比为1：(0.02～0.1)。

说明书

一种氟内酯中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种氟内酯中间体的制备技术领域。

背景技术

[0002] 内酯化合物广泛存在于自然界中，他们不仅是一些天然产物的主要官能团，如生物碱、大环抗生素、木脂素内脂、荷尔蒙内酯、植物生长调节剂、香料，还是具有生物活性的物质和代谢中间体；逐渐地，人们注意到有机分子中选择性地引入氟原子可使其生理活性发生意想不到的变化，将氟原子或含氟基团引入到内酯化合物分子中，可使化合物的电子中心发生偏移，使其生物活性发生改变，所以这一领域显得日趋活跃。因此内酯化合物的合成一直是人们非常关心的一个研究领域，不仅用来合成天然产物，也用来合成一些精细化工产品和医药中间体，如氟内酯。

[0003] 具有下列式I结构的化合物为合成氟内酯的重要中间体：

[0004]

[0005] 通常情况下该式I化合物是以 为原料与 发生维蒂希反应制备得到，例如文献Journal of the American Chemical Society,125(29),8734-8735,
2003就使用了该方法。

[0006] 维蒂希试剂(Witting)通常以四级鏻盐在强碱作用下失去一分子卤化氢制备，强碱通常选用苯基锂或正丁基锂。维蒂希试剂性质活泼，对水和空气都不稳定；并且由维蒂希试剂与相应的醛反应生成烯烃的同时伴有三苯基氧膦的生成，因此需要柱层析纯化，但是三苯基氧膦很难完全除去容易残留在产物中，从而影响产物的质量标准。

[0007] 对此有必要开发新的式I化合物的制备方法，从而解决已有路线中存在的问题，以满足工业化生成的需求。

发明内容

[0008] 本发明提供了一种式I化合物的制备方法，

[0009]

[0010] 具体为由具有式II结构的化合物在硼氢化钠和路易斯酸存在下制备得到，[0011]

[0012] 优选的所述的路易斯酸为CuCl2、BF3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、CeCl3或Al2O3；

[0013] 更优选的所述的路易斯酸为CuCl2、CeCl3或Al2O3；其中所述CuCl2可以为其结晶水合物，例如CuCl2·2H2O。

[0014] 优选的所述方法为：所述的式II化合物在硼氢化钠和路易酸存在下，在有机溶剂中于20℃至回流温度下反应得到所述的式I化合物。

[0015] 优选的所述方法为：所述的式II化合物在为CuCl2、CeCl3或Al2O3存在下，在有机溶剂中于30-35℃反应，反应液经氯化铵水溶液处理至弱碱性，然后用己烷萃取，浓缩己烷萃取液得到所述的式I化合物。

[0016] 其中所述的有机溶剂优选为醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。

[0017] 所述式II化合物与硼氢化钠的摩尔用量比优选为1：(1.5～3)；

[0018] 所述式II化合物与路易斯酸的摩尔用量比优选为1：(0.06～2)。

[0019] 进一步地，所述的式II化合物由下列的式III化合物与丙烯酸甲酯在催化剂存在下制备得到，

[0020]

[0021] 其中所述的催化剂为叔胺或叔膦。

[0022] 其中所述叔胺选自三正丁胺，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)；所述叔膦选自三甲基膦，三叔丁基膦。

[0023] 更进一步地，包括在反应中加入辅助催化剂的步骤，所述的辅助催化剂为1,1'-联-2-萘酚。

[0024] 优选的，所述式II化合物由所述的式III化合物与丙烯酸甲酯在催化剂和1,1'-联-2-萘酚存在下，于30℃-回流温度反应，反应液用有机溶剂萃取，有机层浓缩后得到式II化合物。

[0025] 其中所述有机溶剂优选为二氯甲烷。

[0026] 所述式III化合物与丙烯酸甲酯的摩尔用量比为1：(1.1～2)。

[0027] 所述式III化合物与催化剂的摩尔用量比为1：(0.2～0.6)。

[0028] 所述式III化合物与辅助催化剂的摩尔用量比为1：(0.02～0.1)。

具体实施方式

[0029] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

[0030] 实施例1：3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯的制备

[0031] 在500ml的反应瓶中投入(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(65g，0.5mol)，三正丁胺(40g，0.22mol)与丙烯酸甲酯(65g，0.76mol)，加热升温至30-40℃，保温
16小时，往反应瓶中加入300ml二氯甲烷与100ml水，搅拌，分层，有机层2*100ml水洗涤2次，再用100ml 10％的醋酸洗涤1次，最后用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，有机层减压浓缩去除二氯甲烷与低沸点物，得到3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯84g，收率68.3％，GC纯度93.5％。

[0032] 实例2：3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯的制备

[0033] 在500ml的反应瓶中投入(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(65g，0.5mol)，DBU(30g，0.2mol)、丙烯酸甲酯(65g，0.76mol)与200ml二氯甲烷，加热升温至回流，保温8小时。冷却，往反应瓶中加入100ml二氯甲烷与100ml水，搅拌，分层，有机层2*
100ml水洗涤2次，再用100ml 10％的醋酸洗涤1次，最后用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，有机层减压浓缩去除二氯甲烷与低沸点物，得到3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯91.67g，收率75.8％，GC纯度95.1％。

[0034] 实例3：3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯的制备

[0035] 在500ml的反应瓶中投入(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(32g，0.25mol)，8克三甲基膦(8g，0.1mol)、1,1'-联-2-萘酚(5g，0.017mol)，丙烯酸甲酯(30g，
0.35mol)与300ml THF，加热升温至50-60℃，保温16小时。减压浓缩去除THF，残液中加入
250ml二氯甲烷，依次用100ml水洗涤，100ml 20％的碳酸钠溶液，50ml水洗涤，有机层减压浓缩去除二氯甲烷与低沸点物，得到3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯49.2g，收率80.1％，GC纯度93.6％。

[0036] 实例4：3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯的制备

[0037] 在500ml的反应瓶中投入(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(32g，0.25mol)，三叔丁基膦(12g，0.06mol)、1,1'-联-2-萘酚(5g，0.017mol)，丙烯酸甲酯(30g，
0.35mol)与300ml THF，加热升温至50-60度，保温16小时。减压浓缩去除THF,残液中加入
250ml二氯甲烷，依次用100ml水洗涤，100ml 20％的碳酸钠溶液，50ml水洗涤，有机层减压浓缩去除二氯甲烷与低沸点物，得到3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯53.57g，收率87.3％，GC纯度93.7％。

[0038] 实例5：(2E)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸甲酯的制备

[0039] 在500ml反应瓶中加入3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-亚甲基-3-羟基-2-丙烯酸甲酯(23g，0.1mol)，300ml甲醇，氮气保护下加入硼氢化钠(8g，0.21mol)，二水氯化铜(20g，0.13mol)，升温至30-35度剧烈搅拌保温2小时。加入饱和氯化铵溶液30ml，保持体系呈弱碱性，减压除去大部分甲醇，残液中加入己烷提取产品，己烷层用50ml水洗涤1次，浓缩除去己烷，得到(2E)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸甲酯粗品，粗品经高真空蒸馏纯化得到纯品18.9克，收率88.4％，GC纯度E+Z＝95.8％(E/