一种C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物及其合成方法

摘要

本发明提供了一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效C-H活化合成C8位杂环烷基化核苷类似物的方法，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题，为核苷类药物的合成及应用提供参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料。同时为其他核苷及其类似物的杂烷基化提供有效方法，并具有广泛的工业应用前景。

权利要求

1.一种C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，其特征在于，该方法以嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物为原料，且四氢呋喃类化合物过量，在过渡金属催化下，加入适量添加剂，反应混合液在氧气保护下将反应管置于50-90℃反应1-3天，分离得到C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物；所用的催化剂是CoCl2·6H2O、Co(NO3)2.6H2O或Co(acac)2.6H2O；所述的添加剂是Mg2SO4；所述产物C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物的结构如下所示：所述嘌呤类化合物的结构如下所示：

所述四氢呋喃类化合物的结构如下所示：

其中：R1代表下列基团中的一种：H，Cl，甲氧基；

R2代表下列基团中的一种：甲基，甲氧基，正丁基，正戊基，烯丙基，环戊基或苄基；

R3代表下列基团中的一种：Cl、甲氧基；

R4代表下列基团中的一种：H，甲氧基。

2.根据权利要求1所述的C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，其特征在于，钴催化剂的用量为嘌呤类似物的10～30mol％，添加剂的用量为3～6当量，四氢呋喃类化合物既做反应溶剂，又做反应试剂，在通入氧气的条件下，于50～90℃反应1～3天，通过C-H活化反应构建系列8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。

3.根据权利要求1所述的C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，其特征在于，所用的烷基化试剂为呋喃类化合物。

说明书

一种C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物及其合成方法。

背景技术

[0002] 嘌呤核苷类化合物具有良好的抗病毒和抗肿瘤活性，因而引起了人们的广泛关注。C8位烷基化的嘌呤类化合物具有特殊的生理活性：如8-甲基腺嘌呤核苷对牛痘病毒具有很好的抑制作用，8-乙基腺嘌呤核苷可用于治疗由于呼吸道合胞病毒引起的感染，8-乙烯基嘌呤腺苷对单纯疱疹病毒具有良好的疗效。当嘌呤的8位引入环戊基胺时，可以得到一系列的对核苷转运蛋白有很好抑制作用的NBTI类似物。氨基酰tRNA合成酶普遍用于催化核糖体蛋白质转化过程及其几乎同类型的反应，在其C-8位引入烷基链对氨基酰tRNA合成酶没有抑制作用而对氨基酸酰胺化作用有抑制作用，具有优异的选择性。随着新型病毒的出现以及原有病毒耐药性的增加，迫切需要开发新型的抗病毒药物，因此合成C-8位烷基取代的嘌呤化合物是寻找有效的抗病毒、抗肿瘤药物的一条重要途径。

[0003] 目前，合成C-8取代嘌呤及其核苷类似物的主要方法有：1、传统的过渡金属催化的交叉偶联反应；2、通过C-H硼化、Suzuki偶联两步反应。传统的交叉偶联反应和硼化反应有很多的不利因素：第一，需要贵金属钯等催化，或者钯/铜联合催化，有时也需要磷配体；第二，要实现其反应必须对两反应物之一进行预活化处理，一般比较困难；第三，反应有机金属催化体系对水、空气都比较敏感，反应条件比较苛刻。

[0004] 随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对C8位烷基化核苷的需求量越来越大，因此寻求一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效合成C8位杂环烷基化核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题，并合成新的具有潜在药理活性的C8位烷基化的核苷类似物迫在眉睫，刻不容缓，并具有广泛的工业应用前景。

发明内容

[0005] 为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效C-H活化合成C8位杂环烷基化核苷类似物的方法，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题，为核苷类药物的合成及应用提供参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料。同时为其他核苷及其类似物的杂烷基化提供有效方法，并具有广泛的工业应用前景。

[0006] 本发明的技术方案是：一种新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物，此类化合物有以下特征：

[0007]

[0008] 其中：R1代表下列基团中的一种：H，Cl，甲氧基；

[0009] R2代表下列基团中的一种：甲基，甲氧基，正丁基，正戊基，烯丙基，环戊基或苄基；

[0010] R3代表下列基团中的一种：Cl、甲氧基；

[0011] R4代表下列基团中的一种：H，甲氧基。

[0012] 本发明另一目的还提供了一新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，该方法以嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物为原料，且四氢呋喃类化合物过量，在过渡金属催化下，加入适量添加剂，反应混合液在氧气保护下将反应管置于50-90℃反应1-3天，分离得到新型C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。

[0013] 本发明的进一步改进方案包括：

[0014] 所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，所用催化剂是钴化合物。

[0015] 所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，钴催化剂的用量为嘌呤类似物的10～30mol％，添加剂的用量为3～6当量，四氢呋喃类化合物既做反应溶剂，又做反应试剂，在通入氧气的条件下，于50～90℃反应1～3天，通过C-H活化反应构建系列8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。

[0016] 所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，所述的钴化合物是CoCl2·6H2O、Co(NO3)2.6H2O或Co(acac)2.6H2O。

[0017] 所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，所用的添加剂是Mg2SO4。

[0018] 所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法，所用杂环烷基化试剂为便宜易得的呋喃类化合物

[0019] 本发明以便宜易得的四氢呋喃类化合物为原料和溶剂、以钴化物为催化剂、通过C-H键的活化反应，为C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成开发了一条新路线。

[0020] 本发明提供的嘌呤C8-杂环烷基化的反应式如下：

[0021]

[0022] 在反应容器中加入反应底物嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物，四氢呋喃类化合物过量(既做反应物，又做溶剂)，加入20mol％的CoCl2·6H2O做催化剂，5当量的Mg2SO4为添加剂。反应混合液在氧气保护下将反应管置于50～90℃油浴中搅拌1～3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物。

[0023] 按照本发明方法，共合成出10个化合物，具体如下:

[0024]

[0025]

[0026] 本发明与现有技术相比有如下有益结果：

[0027] 1.反应条件温和：本发明提供的合成路线在50-90℃、有氧气存在的条件下即可反应，避免了无水无氧的苛刻反应条件。

[0028] 2.催化剂较便宜：本发明提供的催化剂是钴盐，避免了贵金属钯、铜等的使用，且活性较高。

[0029] 3.杂环化试剂易得：本发明提供的杂环化试剂为四氢呋喃类化合物，容易得到，且既做反应溶剂又做反应试剂，同时可以回收利用。

具体实施方式

[0030] 下面对本发明做详细说明。

[0031] 实施例1

[0032] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于50℃环境下反应72小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率85％。

[0033] 实施例2

[0034] 在100毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(1.25mmol,0.301g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.0593g)，Mg2SO4(7.5mmol,0.75g)和20mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率80％。

[0035] 实施例3

[0036] 在500毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g)，CoCl2·6H2O(20mol％, 0.593g)，Mg2SO4(75mmol,7.5g)和200mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率71％。

[0037] 实施例4

[0038] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于60℃油浴中搅拌50小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率85％。

[0039] 实施例5

[0040] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g)，Co(NO3)2.6H2O(20mol％,0.00727g)，2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌40小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率45％。

[0041] 实施例6

[0042] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g)，Co(acac)2.6H2O(20mol％,0.00733g)，2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌35小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率45％。

[0043] 实施例7

[0044] 在500毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.593g)，Mg2SO4(75mmol,7.5g)和200mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率71％。

[0045] 实施例8

[0046] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，0.6g4A分子筛和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率80％。

[0047] 实施例9

[0048] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-丙基嘌呤(0.125mmol,0.0240g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-丙基嘌呤，收率80％。

[0049] 实施例10

[0050] 在25毫升反应管中加入6-氯-9-甲基嘌呤(0.125mmol,0.0211g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-氯-8-(2-四氢呋喃)-9-甲基嘌呤，收率90％。

[0051] 实施例11

[0052] 在25毫升反应管中加入2，6-二甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0338g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物2，6-二甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率78％。

[0053] 实施例12

[0054] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-环戊烷基嘌呤(0.125mmol,0.0273g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL THF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-环戊烷基嘌呤，收率70％。

[0055] 实施例13

[0056] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL 2-甲基四氢呋喃(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，将反应溶液冷却至室温，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(5-甲基四氢呋喃)-9-苄基嘌呤，收率78％。

[0057] 实施例14

[0058] 在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g)，CoCl2·6H2O(20mol％,0.00593g)，Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL二氧杂环乙烷(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应，终止反应