治疗和预防呼吸道合胞体病毒感染的新吲唑类化合物

摘要

本发明提供了具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、A1、A2和A3如本文所定义，提供了包含所述化合物的组合物以及应用所述化合物的方法。

权利要求

1.式(I)化合物

其中

R1是氢或卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-

1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-，其未被取代或被C1-3烷基取代；哌啶基；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；

R4是C1-6烷基或环烷基；

R5是氢或卤素；

R7是氢或C1-6烷基；

1

A是-N-或-CH；

A2是-N-、-NO或-CH；

A3是-N-或-CH；

x是1-6；

y是2-6；

z是0-6；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R1是氢或氯；

R2是氢或氟；

R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；

二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R5是氢或氟；

R7是氢或甲基；

A1是-N-或-CH；

A2是-N-、-NO或-CH；

A3是-N-或-CH；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中1

R是卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-

1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-，其未被取代或被C1-3烷基取代；哌啶基；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；

R4是C1-6烷基；

R5是氢；

R7是氢或C1-6烷基；

A1是-N-；

A2是-N-、-NO或-CH；

A3是-N-或-CH；

x是1-6；

y是2-6；

z是0-6。

4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氯；

R2是氢或氟；

R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；

二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基或异丙基；

R5是氢；

R7是氢或甲基；

A1是-N-；

A2是-N-、-NO或-CH；

A3是-N-或-CH。

5.根据权利要求1或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；

R4是C1-6烷基；

R5是氢；

R7是氢或C1-6烷基；

A1是-N-；

A2是-N-；

A3是-N-或-CH；

x是1-6；

y是2-6；

z是0-6。

6.根据权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氯；

R2是氢或氟；

3

R是氮杂环丁烷-3-基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；二氟环戊基；1,

1-二氧代-四氢噻吩基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；

羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；

4

R是甲基；

R5是氢；

R7是氢或甲基；

A1是-N-；

2

A是-N-；

A3是-N-或-CH。

7.根据权利要求1或3的化合物，其中

R1是卤素；

R2是氢；

R3是C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；

卤吡啶基；氧杂环丁烷基；哌啶基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；

R4是C1-6烷基；

5

R是氢；

R7是氢；

A1是-N-；

A2是-CH；

3

A是-N-；

x是1-6。

8.根据权利要求1、2或3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氯；

2

R是氢；

R3是甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；氧杂环丁烷-3-基；哌啶-4-基；1-甲基羰基吡咯烷-3-基；1-乙基羰基吡咯烷-3-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基或三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基或异丙基；

R5是氢；

R7是氢；

A1是-N-；

A2是-CH；

A3是-N-。

9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或卤素；

R2是氢；

R3是C1-6烷基磺酰基-CxH2x-，其中x是1-6；

R4是C1-6烷基或环烷基；

R5是氢或卤素；

R7是氢；

1

A是-CH；

A2是-N-或-CH；

A3是-N-。

10.根据权利要求1、2或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中1

R是氢或氯；

R2是氢；

R3是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R5是氢或氟；

R7是氢；

A1是-CH；

A2是-N-或-CH；

A3是-N-。

11.式(I’)的根据权利要求1的化合物

其中

R1是氢或卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；哌啶基；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

R4是C1-6烷基或C3-7环烷基；

5

R是氢或卤素；

A1是-N-或-CH；

A2是-N-、-NO或-CH；

或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求11的化合物，其中

R1是氢或氯；

R2是氢或氟；

R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；

1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基环己基；羟基环戊基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基甲基；氧杂环丁烷基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R5是氢或氟；

A1是-N-或-CH；

A2是-N-、-NO或-CH；

或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；哌啶基；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

R4是C1-6烷基；

R5是氢；

A1是-N-；

2

A是-N-、-NO或-CH。

14.根据权利要求11、12或13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氯；

R2是氢或氟；

3

R是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；

1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基环己基；羟基环戊基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基甲基；氧杂环丁烷基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基或异丙基；

R5是氢；

A1是-N-；

A2是-N-、-NO或–CH。

15.根据权利要求11或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素；

R2是氢或卤素；

R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；

卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

R4是C1-6烷基；

5

R是氢；

A1是-N-；

A2是-N-。

16.根据权利要求11-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中1

R是氯；

R2是氢或氟；

R3是氮杂环丁烷-3-基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氟吡啶基；羟基环己基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基乙基；氧杂环丁烷基甲基；2-氧代-哌啶-

4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

R4是甲基；

R5是氢；

A1是-N-；

A2是-N-。

17.根据权利要求11或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素；

R2是氢；

R3是C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；氧杂环丁烷基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是

1-6；

R4是C1-6烷基；

R5是氢；

1

A是-N-；

A2是-CH。

18.根据权利要求11、12或13、14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氯；

R2是氢；

R3是甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；氧杂环丁烷-3-基；哌啶-4-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基或三氟甲基丙基；

R4是甲基、乙基或异丙基；

R5是氢；

A1是-N-；

A2是-CH。

19.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或卤素；

R2是氢；

R3是C1-6烷基磺酰基-CxH2x-，其中x是1-6；

R4是C1-6烷基或C3-7环烷基；

5

R是氢或卤素；

A1是-CH；

A2是-N-或-CH。

20.根据权利要求11、12或19任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中1

R是氢或氯；

R2是氢；

R3是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；

R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

R5是氢或氟；

A1是-CH；

A2是-N-或-CH。

21.化合物，其选自：

1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；

5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[5-氟-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-

1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[3-(乙基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-{[3-(丙-2-基磺酰基)-

1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[3-(环丙基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-

1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(乙基磺酰基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-

1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲唑；1-({5-氯-

1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-

3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2-酮；1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-

3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇；3-(5-氯-

2-{[3-(甲基磺酰基)-6-氧-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇；1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮；2-氨基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；1-({5-氯-1-[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,

4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-

1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物；1-{[5-氯-

1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-

1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(4,

4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物；1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-

2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-

1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇；3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-1-醇；1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-

1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-1-醇；1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-

1H-苯并咪唑-1-基)环丁醇；顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-

1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]环丙醇；2-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙醇；反式-

3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇；顺式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环己醇；5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊-2-醇；2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-

1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]丙-2-醇；1-({5-氯-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁-2-醇；顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环戊醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁-2-醇；反式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(羟基甲基)环丁醇；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；1-({5-氯-1-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；2-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮；1-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-醇；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-醇；[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]甲醇；1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)(1,1-2H2)丙-1-醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-

1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇；1-{(1R)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；和1-{(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

22.制备权利要求1-20任一项化合物的方法，其包括以下反应：(a)在碱的存在下，式(A)化合物

与 的反应；

(b)在m-CPBA的存在下，式(B)化合物的反应(c)在酸的存在下，式(E)化合物的反应

(d)在存在或不存在碱的情况下，式(F)化合物与乙酸酐、取代的乙酸、C1-6烷基磺酰氯、羟基-CxH2x-溴化物或三氟甲磺酸三氟C1-6烷基酯的反应；

(e)在酸的存在下，式(G)化合物的反应

(f)式(H)化合物

与(NH4)2Ce(NO3)6的反应；

其中R1至R5、R7、x、A1至A3如权利要求1-20任一项所定义的那样；R6独立地选自卤素和C1-6烷氧基；L1是C1-6烷基； 是

23.药物组合物，其包含根据权利要求1-21任一项的化合物和治疗惰性载体。

24.根据权利要求1-21任一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞体病毒感染的药物中的用途。

说明书

治疗和预防呼吸道合胞体病毒感染的新吲唑类化合物

[0001] 本发明涉及可在哺乳动物中用于治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗RSV感染的呼吸道合胞体病毒(RSV)抑制剂。发明领域

[0002] 呼吸道合胞体病毒(RSV)属于副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)。人类RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有儿童在三岁之前都至少一次被RSV感染。抗RSV的自然人类免疫是不完全的。在正常成年人和大龄儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。严重的RSV感染病例通常导致支气管炎和肺炎，这需要住院。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病以及免疫受损的情况。年轻时的严重感染可能导致周期性哮鸣和哮喘。对于老年人，RSV-相关死亡率随着年龄增长而升高。

[0003] RSV融合(F)蛋白是病毒包膜上的表面糖蛋白，其与G表面糖蛋白一起，介导病毒进入宿主细胞。F蛋白通过使病毒和宿主细胞膜融合而启动病毒渗透，并随后通过使受感染细胞与相邻未感染细胞融合而促进感染后的病毒传播，导致特征性的合胞体形成。通过抑制病毒进入和传播，预期本文描述的化合物将降低呼吸道症状的持续性和严重性，并由此降低随后、的长期住院和并发症的风险。还预期限制个体在家庭、疗养院和医院中将RSV传染给对并发症可能具有高风险的其他宿主的能力。

[0004] 没有可供人使用的RSV疫苗，尽管在亚单位疫苗和减毒疫苗方法中做了许多努力。是病毒唑的气溶胶形式，其是唯一已批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。
然而，由于其有限的功效和可能的副作用，在临床中很少被使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种已上市的预防抗体。

[0005] RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆浓缩的RSV中和抗体，其通过在医院每月输注750mg/kg而施用(Wandstrat TL,Ann Pharmacother.1997Jan；31(1):83-8)。后来，RSV-IGIV的使用被帕利珠单抗(商品名 )大量取代，所述帕利珠单抗是抗RSV融合(F)蛋白的人源化单克隆抗体，在1998年被批准在高风险婴儿中用于预防。当在RSV季节持续期间每月一次以15mg/kg肌肉内施用时，在所选择的婴儿中，帕利珠单抗证实使RSV感染导致的住院率降低了45-55％(Pediatrics.1998Sep；102(3):531-7；Feltes TF等,J Pediatr.2003Oct；143(4):532-40)。不幸的是，帕利珠单抗对治疗已形成的RSV感染无效。设计了更新版本的单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)作为帕利珠单抗的可能替代，但在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的其他益处(Feltes TF等人,Pediatr Res.2011Aug；70(2):186-91)。

[0006] 已发现了许多小分子RSV抑制剂。在它们当中，仅有很少到达了I期或II期临床试验。Arrow Therapeutics(现在是AstraZeneca,UK的一个组)已于2010年二月完成了在干细胞移植患者中进行的核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年II期临床试验(www.clinicaltrials.gov)，但未公开最终结果。大多数其他小分子由于各种原因而搁置。

[0007] 还对抗RSV的RNAi治疗进行了彻底研究。ALN-RSV01(Alnylam Pharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。接种RSV之前两天及接种后3天施用鼻喷雾剂降低了成年志愿者的感染率(DeVincenzo J.等,Proc Natl Acad Sci U S A.2010年5月11日；107(19):8800-5)。在采用自然感染的肺移植患者的另一II期临床试验中，结果不足以得出抗病毒功效的结论，尽管观察到了某些健康益处(Zamora MR等,Am J Respir Crit Care Med.2011年2月15日；183(4):531-8)。在类似患者人群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。

[0008] 虽然如此，仍急需安全有效的用于RSV疾病的治疗。

[0009] 发明概述

[0010] 本发明目的是新的式I化合物、其制备、基于本发明化合物的药物及其生产，以及式I化合物治疗或预防RSV感染的用途。

[0011] 发明详述

[0012] 定义

[0013] 本文中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”是指含有1-6个、尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。“C1-6烷基”特别是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。

[0014] 单独或联合使用的术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。

[0015] 单独或联合使用的术语“CxH2x”是指含有1-6个、尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基。“CxH2x”特别是指含有1-6个、尤其是1-4个碳原子的饱和直链烷基。

[0016] 单独或联合使用的术语“CyH2y”是指含有2-6个、尤其是2-4个碳原子的饱和直链或支链烷基。

[0017] 单独或联合使用的术语“CzH2z”是指含有1-6个的化学连接(link)、或饱和直链或支链烷基。“CzH2z”特别是指含有1-4个碳原子的化学连接、或饱和直链或支链烷基。

[0018] 单独或联合使用的术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子、尤其是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烷基”特别是环丙基、环戊基和环己基。

[0019] 单独或联合使用的术语“C1-6烷氧基”是指基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。“C1-6烷氧基”特别是甲氧基和乙氧基，更特别是甲氧基。

[0020] 单独或联合使用的术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)、叔氨基[0021] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素特别是氟或氯。

[0022] 术语“卤吡啶基”是指被卤素取代的吡啶基。

[0023] 单独或联合使用的术语“羟基”是指基团-OH。

[0024] 单独或联合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。

[0025] 单独或联合使用的术语“羧基”是指基团-COOH。

[0026] 单独或联合使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。

[0027] 根据本发明的化合物可以以它们的药学上可接受的盐形式存在。术语“药学上可接受的盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保持了式I化合物的生物有效性和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物如氢氧化四甲基铵的那些。为获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，对药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家的公知技术。其例如描述于Bastin R.J.等,Organic Process Research&Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等,In:Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第六版(1995),pp.196和1456-1457。特别的是式I化合物的钠盐。

[0028] 含有一个或几个手性中心的通式I化合物可作为外消旋物、非对映体混合物或旋光活性的单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋物分离为对映体。特别是，通过与旋光活性酸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应，从外消旋混合物形成能够通过结晶分离的非对映体盐。

[0029] RSV抑制剂

[0030] 本发明提供了(i)具有通式I的新化合物：

[0031]

[0032] 其中

[0033] R1是氢或卤素；

[0034] R2是氢或卤素；

[0035] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-，其未被取代或被C1-3烷基取代；哌啶基；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；或

[0036] R4是C1-6烷基或环烷基；

[0037] R5是氢或卤素；

[0038] R7是氢或C1-6烷基；

[0039] A1是-N-或-CH；

[0040] A2是-N-、-NO或-CH；

[0041] A3是-N-或-CH；

[0042] x是1-6；

[0043] y是2-6；

[0044] z是0-6；

[0045] 或其药学上可接受的盐。

[0046] 本发明的其他实施方案是(ii)式I化合物，其中

[0047] R1是氢或氯；

[0048] R2是氢或氟；

[0049] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；或

[0050] R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

[0051] R5是氢或氟；

[0052] R7是氢或甲基；

[0053] A1是-N-或-CH；

[0054] A2是-N-、-NO或-CH；

[0055] A3是-N-或-CH；

[0056] 或其药学上可接受的盐。

[0057] 本发明的另一实施方案是(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中[0058] R1是卤素；

[0059] R2是氢或卤素；

[0060] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-，其未被取代或被C1-3烷基取代；哌啶基；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；或

[0061] R4是C1-6烷基；

[0062] R5是氢；

[0063] R7是氢或C1-6烷基；

[0064] A1是-N-；

[0065] A2是-N-、-NO或-CH；

[0066] A3是-N-或-CH；

[0067] x是1-6；

[0068] y是2-6；

[0069] z是0-6。

[0070] 本发明的另一实施方案是(iv)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0071] R1是氯；

[0072] R2是氢或氟；

[0073] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；或

[0074] R4是甲基、乙基或异丙基；

[0075] R5是氢；

[0076] R7是氢或甲基；

[0077] A1是-N-；

[0078] A2是-N-、-NO或-CH；

[0079] A3是-N-或-CH。

[0080] 本发明的另一实施方案是(v)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0081] R1是卤素；

[0082] R2是氢或卤素；

[0083] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；羧基环烷基；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基-CyH2y-；羟基-CxH2x-环烷基；羟基-CyH2y-O-CyH2y-；羟基环烷基-CzH2z-，其未被取代或被C1-3烷基、羟基或羟基-CxH2x-取代；4-羟基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羟基-吡咯烷-1-基-CyH2y-；吗啉基-CyH2y-；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CyH2y-、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃-3-基-CzH2z-；四氢吡喃基；三氟甲基-CxH2x-；
或

[0084] R4是C1-6烷基；

[0085] R5是氢；

[0086] R7是氢或C1-6烷基；

[0087] A1是-N-；

[0088] A2是-N-；

[0089] A3是-N-或-CH；

[0090] x是1-6；

[0091] y是2-6；

[0092] z是0-6。

[0093] 本发明的另一实施方案是(vi)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0094] R1是氯；

[0095] R2是氢或氟；

[0096] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；羧基环丁基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氟吡啶基；羟基丙基；羟基丁基；羟基异丙基乙基；羟基异丙基丙基；羟基甲基环丁基；羟基异丙基环丁基；羟基乙氧基乙基；羟基环丁基；羟基环己基；羟基环戊基；羟基环丙基乙基；4-羟基哌啶-1-基乙基；3-羟基-吡咯烷-1-基乙基；吗啉基乙基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基甲基；氧杂环丁烷-3-基乙基；2-氧代-哌啶-4-基；2-氧代-吡咯烷-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基、羟基乙基、羟基甲基羰基、羟基异丙基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢呋喃-3-基；四氢呋喃-3-基甲基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基；三氟甲基丙基；
或

[0097] R4是甲基；

[0098] R5是氢；

[0099] R7是氢或甲基；

[0100] A1是-N-；

[0101] A2是-N-；

[0102] A3是-N-或-CH。

[0103] 本发明的另一实施方案是(vii)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中[0104] R1是卤素；

[0105] R2是氢；

[0106] R3是C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；氧杂环丁烷基；哌啶基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；

[0107] R4是C1-6烷基；

[0108] R5是氢；

[0109] R7是氢；

[0110] A1是-N-；

[0111] A2是-CH；

[0112] A3是-N-；

[0113] x是1-6。

[0114] 本发明的另一实施方案是(viii)式I的新化合物或其药学上可接受的盐，其中[0115] R1是氯；

[0116] R2是氢；

[0117] R3是甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；氧杂环丁烷-3-基；哌啶-4-基；1-甲基羰基吡咯烷-3-基；1-乙基羰基吡咯烷-3-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基或三氟甲基丙基；

[0118] R4是甲基、乙基或异丙基；

[0119] R5是氢；

[0120] R7是氢；

[0121] A1是-N-；

[0122] A2是-CH；

[0123] A3是-N-。

[0124] 本发明的另一实施方案是(ix)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0125] R1是卤素；

[0126] R2是氢；

[0127] R3是卤吡啶基、羟基环烷基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

[0128] R4是C1-6烷基；

[0129] R5是氢；

[0130] R7是氢；

[0131] A1是-N-；

[0132] A2是–NO；

[0133] A3是-N-。

[0134] 本发明的另一实施方案是(x)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0135] R1是氢或卤素；

[0136] R2是氢；

[0137] R3是C1-6烷基磺酰基-CxH2x-，其中x是1-6；

[0138] R4是C1-6烷基或环烷基；

[0139] R5是氢或卤素；

[0140] R7是氢；

[0141] A1是-CH；

[0142] A2是-N-或-CH；

[0143] A3是-N-。

[0144] 本发明的另一实施方案是(xi)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

[0145] R1是氢或氯；

[0146] R2是氢；

[0147] R3是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；

[0148] R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

[0149] R5是氢或氟；

[0150] R7是氢；

[0151] A1是-CH；

[0152] A2是-N-或-CH；

[0153] A3是-N-。

[0154] 本发明的另一实施方案是(xii)式I’化合物或其药学上可接受的盐，

[0155]

[0156] 其中

[0157] R1是氢或卤素；

[0158] R2是氢或卤素；

[0159] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；哌啶基；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-
6；

[0160] R4是C1-6烷基或C3-7环烷基；

[0161] R5是氢或卤素；

[0162] A1是-N-或-CH；

[0163] A2是-N-、-NO或-CH。

[0164] 本发明的另一实施方案是(xiii)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0165] R1是氢或氯；

[0166] R2是氢或氟；

[0167] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基环己基；羟基环戊基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基甲基；氧杂环丁烷基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；
四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

[0168] R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

[0169] R5是氢或氟；

[0170] A1是-N-或-CH；

[0171] A2是-N-、-NO或-CH。

[0172] 本发明的另一实施方案是(xiv)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0173] R1是卤素；

[0174] R2是氢或卤素；

[0175] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；哌啶基；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-
6；

[0176] R4是C1-6烷基；

[0177] R5是氢；

[0178] A1是-N-；

[0179] A2是-N-、-NO或-CH。

[0180] 本发明的另一实施方案是(xv)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0181] R1是氯；

[0182] R2是氢或氟；

[0183] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；羟基环己基；羟基环戊基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基甲基；氧杂环丁烷基乙基；哌啶-4-基；2-氧代-哌啶-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；
四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

[0184] R4是甲基、乙基或异丙基；

[0185] R5是氢；

[0186] A1是-N-；

[0187] A2是-N-、-NO或–CH。

[0188] 本发明再另一实施方案是(xvi)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0189] R1是卤素；

[0190] R2是氢或卤素；

[0191] R3是氮杂环丁烷基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；羟基C3-7环烷基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷基-CxH2x-；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代一次；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

[0192] R4是C1-6烷基；

[0193] R5是氢；

[0194] A1是-N-；

[0195] A2是-N-。

[0196] 本发明再另一实施方案是(xvii)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0197] R1是氯；

[0198] R2是氢或氟；

[0199] R3是氮杂环丁烷-3-基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氟吡啶基；羟基环己基；氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷基乙基；氧杂环丁烷基甲基；2-氧代-哌啶-4-基；吡咯烷-3-基，其未被取代或被甲基羰基、羟基甲基羰基、氨基甲基羰基或三氟甲基甲基取代一次；四氢吡喃-4-基；三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；

[0200] R4是甲基；

[0201] R5是氢；

[0202] A1是-N-；

[0203] A2是-N-。

[0204] 本发明的另一实施方案是(xviii)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0205] R1是卤素；

[0206] R2是氢；

[0207] R3是C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺酰基-CxH2x-；二氟C3-7环烷基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；卤吡啶基；氧杂环丁烷基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

[0208] R4是C1-6烷基；

[0209] R5是氢；

[0210] A1是-N-；

[0211] A2是-CH。

[0212] 本发明的另一实施方案是(xix)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0213] R1是氯；

[0214] R2是氢；

[0215] R3是甲氧基吡啶基；甲基磺酰基乙基；甲基磺酰基丙基；二氟环戊基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氯吡啶基；氟吡啶基；氧杂环丁烷-3-基；哌啶-4-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基或三氟甲基丙基；

[0216] R4是甲基、乙基或异丙基；

[0217] R5是氢；

[0218] A1是-N-；

[0219] A2是-CH。

[0220] 本发明的另一实施方案是(xx)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0221] R1是卤素；

[0222] R2是氢；

[0223] R3是卤吡啶基、羟基C3-7环烷基或三氟甲基-CxH2x-；其中x是1-6；

[0224] R4是C1-6烷基；

[0225] R5是氢；

[0226] A1是-N-；

[0227] A2是-NO。

[0228] 本发明的另一实施方案是(xxi)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0229] R1是氢或卤素；

[0230] R2是氢；

[0231] R3是C1-6烷基磺酰基-CxH2x-，其中x是1-6；

[0232] R4是C1-6烷基或C3-7环烷基；

[0233] R5是氢或卤素；

[0234] A1是-CH；

[0235] A2是-N-或-CH。

[0236] 本发明的另一实施方案是(xxii)式I’化合物或其药学上可接受的盐，其中[0237] R1是氢或氯；

[0238] R2是氢；

[0239] R3是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；

[0240] R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基；

[0241] R5是氢或氟；

[0242] A1是-CH；

[0243] A2是-N-或-CH。

[0244] 特别的式I化合物，包括它们的活性数据、NMR数据和MS数据概述于下面的表1和2中。

[0245] 表1：特别的化合物结构、名称和活性数据

[0246]

[0247]

[0248]

[0249]

[0250]

[0251]

[0252]

[0253]

[0254]

[0255]

[0256]

[0257]

[0258]

[0259]

[0260]

[0261]

[0262]

[0263]

[0264]

[0265]

[0266]

[0267]

[0268] 表2：特别化合物的NMR和MS数据

[0269]

[0270]

[0271]

[0272]

[0273]

[0274]

[0275]

[0276]

[0277] 更特别的式I化合物包括以下化合物：

[0278] 1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0279] 1-{[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0280] 1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0281] 1-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0282] 1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0283] 1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0284] 1-[5-氯-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0285] 1-[5-氯-1-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0286] 1-[5-氯-1-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吲唑；

[0287] 4-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-哌啶-2-酮；

[0288] 1-[5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0289] 1-[5-氯-1-(3,3-二氟-环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吲唑；

[0290] 4-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-环己醇；

[0291] 1-{[5-氯-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0292] 1-({5-氯-1-[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0293] 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇；

[0294] 3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-1-醇；

[0295] 1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0296] 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇；

[0297] 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-1-醇；

[0298] 1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0299] 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁醇；

[0300] 顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇；

[0301] 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]环丙醇；

[0302] 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇；

[0303] 顺式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环己醇；

[0304] 5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊-2-醇；

[0305] 2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]丙-2-醇；

[0306] 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸；

[0307] 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁-2-醇；

[0308] 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁-2-醇；

[0309] 1-[5-氯-1-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吲唑；

[0310] 1-[5-氯-7-氟-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0311] 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；

[0312] 1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮；

[0313] 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；

[0314] 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-1-酮；

[0315] 1-({5-氯-1-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0316] 2-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙醇；

[0317] 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮；

[0318] 1-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0319] 1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0320] 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0321] 1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

[0322] 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-醇；

[0323] 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-醇；

[0324] [反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]甲醇；

[0325] 1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；以及

[0326] 3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)(1,1-2H2)丙-1-醇。

[0327] 具有有利药代动力学的化合物更可能是有效且安全的。对于药物而言，具有中等或低清除率和长半衰期是很重要的，因为这通常产生良好的口服生物利用度和系统暴露的高暴露。降低化合物或药物清除率并增加半衰期可以减少疗效所需的每日剂量，因此提供更好的疗效和安全性。从下面的实施例中，发现了本发明一个很好的SDPK特性：低剂量下良好的暴露、较长的t 1/2(超过1小时)、低到中等的清除率和良好的生物利用度(见表3)。

[0328] 在雄性ICR小鼠中进行了单剂量PK，以评估其药代动力学特征。通过静脉推注(IV)或口服管饲(PO)各化合物向两组动物给药。用于口服施用的动物在给药前禁食过夜，在给药后4小时重新提供食物。对于IV组在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和24h，对于PO组则在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和24h通过吸入二氧化碳处死动物，通过心脏穿刺收集血样(约400μL)。将血样置于含有肝素钠的试管中，4℃下
8000rpm离心6分钟，以从样本中分离血浆。

[0329] 离心后，将得到的血浆转移至干净试管中，用于LC/MS/MS生物分析。使用Professional 5.2的非室模式计算药代动力学参数。

[0330] 表3：静脉和口服施用后化合物在雄性ICR小鼠中的选取的药代动力学参数[0331]

[0332] 在上表3中，缩写具有以下含义：

[0333] AUC(0-t):0至t小时曲线下面积；

[0334] t1/2:清除半衰期；

[0335] CLz:清除率；

[0336] F:生物利用度；

[0337] IV:静脉内；

[0338] PO:口服管饲；

[0339] NA*:不适用。

[0340] 合成

[0341] 本发明化合物可通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法及其原1 5 7 1 2 3
料提供于下文流程和实施例中。除非另外说明，所有取代基尤其是R 至R、R、A、A 和A 均如上文所定义。此外，并且除非以其他方式明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。

[0342] 式Ia的一般合成路径(流程1)

[0343] 流程1

[0344]

[0345] 式Ia化合物可根据流程1制备。在碱诸如K2CO3或Cs2CO3的存在下用甲基砜磺酸酯III烷基化o-硝基Boc-保护的苯胺II，然后还原硝基，得到中间体IV。o-硝基Boc-保护的苯胺II与(C1-6烷基磺酰基)乙烯V进行Michael加成，相应地得到o-硝基-N-取代的苯胺VI。在盐酸中用氯乙酸处理IV或VI，得到2-(氯甲基)苯并咪唑VII。在碱诸如K2CO3或Cs2CO3的存在下偶联中间体VII和VIII，得到式Ia化合物。

[0346] 式Ib的一般合成路径(流程2)

[0347] 流程2

[0348]

[0349] R3是氮杂环丁烷基；羟基C3-7环烷基，其未被取代或被C1-3烷基取代一次；氧杂环丁烷基；哌啶基；氧代-哌啶基；吡咯烷基，其未被取代或被C1-6烷基羰基、羟基-CxH2x-羰基、氨基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代；四氢呋喃基；四氢吡喃基；1,1-二氧代-四氢噻吩基；氨基氧杂环丁烷基-CxH2x-；羟基氧杂环丁烷基-CxH2x-或三氟甲基-CxH2x-。

[0350] 式Ib化合物可根据流程2制备。偶联1-氟-2-硝基衍生物IX与胺X，随后还原硝基得到N-取代的苯胺XI。在微波辐射或氯乙酸钠下用2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷处理XI，得到中间体2-(氯甲基)苯并咪唑XII。苯并咪唑XII可与VIIIa在碱诸如K2CO3或Cs2CO3的存在下偶联，得到式Ib化合物。

[0351] 式Ic和Id的一般合成路径(流程3)

[0352] 流程3

[0353]

[0354] R6是氟、氯或甲氧基

[0355] 式Ic和Id化合物可根据流程3制备。在钯催化剂的存在下偶联o-硝基苯胺XIII和芳基溴化物XIV，然后在兰尼(Raney)镍的存在下用氢还原硝基，得到N-取代的苯胺XV。在微波辐射下用2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷处理XV得到中间体2-(氯甲基)苯并咪唑XVI。苯并咪唑XVI可与VIIIb在碱诸如K2CO3或Cs2CO3的存在下偶联，得到式Ic化合物。用m-CPBA氧化Ic，得到N-氧化物化合物Id。

[0356] 式Ie的一般合成路径(流程4)

[0357] 流程4

[0358]

[0359] 式Ie化合物可根据流程4制备。在碱诸如K2CO3的存在下用三氟甲基C1-6烷基溴化物烷基化o-硝基苯胺XIII，随后还原硝基，得到中间体XVII。在盐酸中用2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷或氯乙酸处理XVII，得到2-(氯甲基)苯并咪唑XVIII。2-(氯甲基)苯并咪唑XVIII与吲唑VIIIc在碱诸如K2CO3或Cs2CO3的存在下反应得到式Ie化合物。

[0360] 式If的一般合成路径(流程5)

[0361] 流程5

[0362]

[0363] 式If化合物可根据流程5制备。在与三氟甲基C1-6烷基酸XX偶联后，酰胺XXI可在酰胺的邻位上被引入硝基，得到中间体XXII，其可进一步用硼烷还原并用氯乙酸钠处理，得到2-(氯甲基)苯并咪唑XXIV。偶联2-(氯甲基)苯并咪唑XXIV和吲唑VIIIc，得到式If化合物。

[0364] 中间体VIIIa的一般合成路径(流程6)

[0365] 流程6

[0366]

[0367] 化合物VIIIa可如流程6所示那样制备：

[0368] 在酸性条件下用亚硝酸钠亚硝化杂芳香胺XXV，得到重氮盐，用硫氰酸钾对其进行处理，得到中间体XXVI。在与硫化钠反应并用C1-6烷基溴化物烷基化后，产生了中间体C1-6烷基硫烷基XXVII，其可被进一步氧化，得到化合物VIIIa。

[0369] 中间体VIII b/c的一般合成路径(流程7)

[0370] 流程7

[0371]

[0372] 化合物VIIIb和VIIIc可如流程7所示那样制备。

[0373] 用亚硝酸钠和酸亚硝化杂芳香胺XXVIII，产生重氮盐，其形成吲唑XXIX。用溴或碘卤化吲唑XXIX，然后通过与硫化钠偶联，得到C1-6烷基硫烷基中间体XXXI，其可被进一步氧化得到化合物VIIIb和VIIIc。

[0374] 式Ig的一般合成路径(流程8)

[0375] 流程8

[0376]

[0377] L1是C1-6烷基

[0378] 式Ig化合物可如流程8所示那样制备。吲哚XXXII与1,y-二溴代烷XXXIII反应，随后使溴化物XXXIV与NaSCH3反应，并用m-CPBA氧化硫化物，得到N-C2-6烷基磺酰基-CyH2y-吲哚XXXV。还原乙酯XXXV，得到2-羟基甲基吲哚XXXVIII。XXXVIII也可通过偶联2-羟基甲基吲哚XXXVI和(C1-6烷基磺酰基)乙烯XXXVII而产生。羟基XXXVIII与吲唑VIIIc在PPh3及DIAD存在下的Mitsunobu反应得到化合物Ig。备选地，Ig可如下获得：用MsCl将羟基转化为甲磺酸酯，然后在合适碱的存在下与吲唑VIIIc反应。

[0379] 式Ij的一般合成路径(流程9)

[0380] 流程9

[0381]

[0382] L2是C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基CXH2X、羟基CXH2X羰基、CF3CXH2X或N-Boc氨基CXH2X羰基

[0383] 式Ii和Ij化合物可如流程9所示那样制备。羧酸叔丁酯Ih可根据流程2描述的方法制备。在酸性条件下移除Ih的羧酸叔丁酯，产生Ii。在合适碱诸如Cs2CO3或DMAP的存在或不存在下，胺Ii与乙酸酐、取代的乙酸、C1-6烷基磺酰氯、羟基-CxH2x-溴化物或三氟甲磺酸三氟C1-6烷基酯反应，产生化合物Ij。

[0384] Im的一般合成路径(流程10)

[0385] 流程10

[0386]

[0387] 式Im化合物可如流程10所示那样制备。羧酸叔丁酯Ik可根据流程9中描述的方法制备。在酸性条件下移除Ik的羧酸叔丁酯产生化合物Im。

[0388] 式Io的一般合成路径(流程11)

[0389] 流程11

[0390]

[0391] 式Io化合物可如流程11所示那样制备。化合物In可根据流程2中描述的方法制备。通过用(NH4)2Ce(NO3)6处理In，移除In的对甲氧基-苯基，产生化合物Io。

[0392] Ip的一般合成路径(流程12)

[0393] 流程12

[0394]

[0395] 式Ip化合物可如流程12所示那样制备。在6N HCl中用2-羟基-羧酸XL环化二胺XI，得到羟基XLI。羟基XLI与吲唑VIIIc的Mitsunobu反应得到化合物Ip。

[0396] 本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包括：

[0397] (a)式(A)化合物

[0398]

[0399] 在碱的存在下与 的反应；

[0400] (b)式(B)化合物

[0401]

[0402] 在m-CPBA存在下的反应；

[0403] (c)式(C)化合物

[0404]

[0405] 在PPh3和DIAD的存在下与吲唑的反应；

[0406] (d)式(D)化合物

[0407]

[0408] 在碱的存在下与吲唑的反应；

[0409] (e)式(E)化合物

[0410]

[0411] 在酸存在下的反应；

[0412] (f)式(F)化合物

[0413]

[0414] 在存在或不存在碱的情况下，与乙酸酐、取代的乙酸、C1-6烷基磺酰氯、羟基-CxH2x-溴化物或三氟甲磺酸三氟C1-6烷基酯的反应；

[0415] (g)式(G)化合物

[0416]

[0417] 在酸存在下的反应；

[0418] (h)式(H)化合物

[0419]

[0420] 与(NH4)2Ce(NO3)6的反应；

[0421] 其中，除非另外指出，R1至R5、R7、x、A1至A3定义同上；R6独立地选自卤素和C1-6烷氧基；L1是C1-6烷基； 是 或

[0422] 在步骤(a)中，所述碱例如可以是K2CO3或Cs2CO3。

[0423] 在步骤(d)中，所述碱例如可以是K2CO3或Cs2CO3.

[0424] 在步骤(e)中，所述酸例如可以是TFA或HCl。

[0425] 在步骤(f)中，所述碱例如可以是TEA、Cs2CO3或DMAP。

[0426] 在步骤(g)中，所述酸例如可以是TFA或HCl。

[0427] 当根据上述方法制备时，式I化合物也是本发明的目的。

[0428] 药物组合物和施用

[0429] 本发明还涉及用作治疗活性物质的式I化合物。

[0430] 另一实施方案提供了含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可通过在环境温度下、在合适pH下并以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合，将式(I)化合物配制成盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途以及化合物浓度，但优选约3至约8之间的任意范围。在一个实例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)化合物。在另一实施方案中，式(I)化合物是无菌的。该化合物例如可作为固体或无定型组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。

[0431] 以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用组合物。在这一背景中需要考虑的因素包括被治疗的特定疾病、被治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床情况、疾病的病因、活性剂的递送部位、施用方法、施用时间表、以及医师熟知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些因素所控制，并且是抑制RSV融合蛋白所需的最小量。例如，此类量可以低于对正常细胞或对哺乳动物整体有毒的量。

[0432] 在一个实例中，每剂量胃肠外施用的本发明化合物的药学上有效量将为每天约0.1至50mg/kg患者体重，或者约0.1至约20mg/kg患者体重，并且所使用的化合物的典型初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中，诸如片剂和胶囊剂的口服单位剂型优选含有约25至约100mg的本发明化合物。

[0433] 本发明化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，并且如果需要的话，对于局部治疗而言包括病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

[0434] 本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可含有药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。

[0435] 典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制得。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详述于，例如Ansel,Howard C.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(drug)(即，本发明化合物或其药物组合物)的良好存在形式或有助于药物产品(即，药物(medicament))的生产。

[0436] 合适的口服剂型实例为片剂，其含有约25mg至约500mg本发明化合物，该化合物与约90mg至约30mg无水乳糖、约5至约40mg交联羧甲纤维素钠、约5至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1至约10mg硬脂酸镁混合。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可被干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以如下制备：将本发明化合物(例如5mg至400mg)溶解于合适缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入张力调节剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米的过滤器，以除去杂质和污染物。

[0437] 因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

[0438] 适应症和治疗方法

[0439] 本发明化合物可用于抑制RSV融合蛋白，从而阻止病毒细胞合胞体功能。因此，本发明化合物可用于治疗或预防RSV感染。

[0440] 式I化合物用于制备可用于治疗或预防RSV感染相关疾病的药物中的用途也是本发明的目的。

[0441] 本发明尤其涉及式I化合物用于制备治疗或预防RSV感染的药物的用途。

[0442] 另一实施方案包括在需要治疗的哺乳动物中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

[0443] 联合治疗

[0444] 本发明化合物可与用于治疗或预防RSV感染的其他抗病毒成分联合使用。实施例

[0445] 通过参考以下实施例将能更完全地理解本发明。然而，它们不应当被理解为是对本发明范围的限制。

[0446] 本文所使用的缩写如下：

[0447] μg:         微克

[0448] μL:         微升

[0449] μm:         微米

[0450] μM:         微摩尔/升

[0451] AcOH:       乙酸

[0452] aq.         含水的

[0453] AUC:        曲线下面积

[0454] Boc2O       碳酸二叔丁酯

[0455] CC50:       半最大细胞毒性浓度

[0456] CD3OD:      氘代甲醇

[0457] CDCl3:      氘代氯仿

[0458] DCM:        二氯甲烷

[0459] DEAD:       偶氮二甲酸二乙酯

[0460] DPPA:       二苯基磷酰基叠氮化物

[0461] DMAP:       4-二甲基氨基吡啶

[0462] DMF:        二甲基甲酰胺

[0463] DMSO-d6:    氘代二甲亚砜

[0464] EC50:        观察到抗病毒诱导的CPE的最大保护作用的50％时的化合物浓度[0465] Et:         乙基

[0466] EA或EtOAc:  乙酸乙酯

[0467] EtOH:       乙醇

[0468] g:          克

[0469] h或hr:      小时

[0470] HPLC:       高效液相色谱

[0471] Hz:         赫兹

[0472] ICR:        印记控制区

[0473] J:          耦合常数

[0474] LC/MS:      液相色谱/质谱法

[0475] LongStrain: 从ATCC获得的亚型RSV株，目录号为VR-26

[0476] m:          多重峰

[0477] m-CPBA:     3-氯过氧苯甲酸

[0478] Me:         甲基

[0479] MeOH:       甲醇

[0480] mg:         毫克

[0481] MHz:        兆赫兹

[0482] min:        分钟

[0483] mins:       分钟

[0484] mL:         毫升

[0485] mm:         毫米

[0486] mmol:       微摩尔

[0487] MS(ESI):    质谱(电喷雾电离)

[0488] NMR:        核磁共振

[0489] obsd.:      观察的

[0490] oxone:      过氧单硫酸二钾

[0491] PE:         石油醚

[0492] Ph:         苯基

[0493] PK:         药代动力学

[0494] Pd/C:       活性炭上的钯

[0495] Pd2(dba)3:   三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

[0496] SDPK:       单剂量药代动力学

[0497] Prep HPLC:  制备型高效液相色谱

[0498] q:          四重峰

[0499] RT:         室温

[0500] s:          单峰

[0501] sat.:       饱和的

[0502] t:          三重峰

[0503] TEA:        三乙胺

[0504] TFA:        三氟乙酸

[0505] THF:        四氢呋喃

[0506] TLC:        薄层色谱

[0507] δ:          化学位移

[0508] 一般实验条件

[0509] 应用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块；ii)ISCO combi-快速色谱仪。硅胶品牌和孔径:i)KP-SIL粒径:40-60μM；ii)CAS登记NO:硅胶:63231-67-4，粒径:47-60微米硅胶；iii)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd的ZCX，孔:200-300或300-400。

[0510] 应用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱，通过在反相柱上的制备型HPLC纯化中间体和终化合物。

[0511] 应用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance 2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：

[0512] 酸性条件:A:H2O中的0.1％甲酸；B:乙腈中的0.1％甲酸；

[0513] 碱性条件:A:H2O中的0.01％NH3·H2O；B:乙腈；

[0514] 中性条件:A:H2O；B:乙腈。

[0515] 质谱(MS)：一般情况下，只报告指示其母体质量的离子，并且除非另有说明所引述的质量离子为正质量离子(M+H)+。

[0516] 微波辅助的反应在Biotage Initiator Sixty中进行。

[0517] NMR谱应用Bruker Avance 400MHz获得。

[0518] 所有涉及空气敏感性试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，试剂以从供应商处获得的形式、未经进一步纯化使用。

[0519] 通过上文流程中概述的一般方法制备了以下实施例。它们用于阐明本发明的含义，但不以任何方式对本发明的含义作出限制。

[0520] 制备实施例

[0521] 实施例1-1 1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑

[0522] 步骤1：2-氯甲基-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑的合成

[0523]

[0524] 在室温下在K2CO3(0.93g,6.75mmol)的存在下搅拌(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(1.0g,6.75mmol)和1-氯-2-(甲基磺酰基)乙烷(1.05g,7.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。将该混合物倒至水(20mL)中，并用DCM(50mLx3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩得到粗产物(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，将其直接用于下一步骤。

[0525] 向粗产物(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇的DCM(30mL)溶液中加入SOCl2(5mL)。加热该混合物至回流，并通过LCMS监测。反应完全后，蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM(100mL)中，并用饱和NaHCO3(2x30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到为油状物的粗产物(600mg，产率：33％)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:273.1。

[0526] 步骤2：3-甲磺酰基-1H-吲哚的合成

[0527]

[0528] 在N2气氛下，在0℃向N-氯琥珀酰亚胺(2.2g,16.5mmol)的DCM(50mL)溶液中加入二甲基硫醚(1g,16.5mmol)。0℃搅拌15分钟后，将混合物冷却至-20℃。然后缓慢加入吲哚(1.9g,16.5mmol)的DCM(50mL)溶液。加入完全后，使混合物升温至RT，并搅拌1小时。真空下移除溶剂，将残余物溶解于二甲苯(100mL)中，并在150℃加热30分钟。将混合物冷却至RT并过滤。向滤液中加入m-CPBA(7.6g,33.0mmol)。室温下搅拌反应，并通过LCMS监测。反应完全后，浓缩有机层，通过硅胶柱(EtOAc:己烷＝100:20)纯化残余物，得到3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(500mg，产率：16％)，其为灰白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:196.0。

[0529] 步骤3：1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑的合成

[0530] RT下搅拌2-(氯甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg,0.74mmol)、3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(216mg,0.89mmol)和K2CO3(204mg,1.48mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。过滤混合物，通过Prep-HPLC纯化滤液，得到实施例1-1(80mg，产率：
25％)，其为灰白色固体。

[0531] 实施例1-2 5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑

[0532] 步骤1：(4-氯-2-硝基-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成[0533]

[0534] 根据流程1制备(4-氯-2-硝基-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。向4-氯-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(580mg,2.1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(170mg,4.3mmol,60wt％)。RT下搅拌该混合物30分钟，然后加入4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙基酯(0.75g,2.56mmol)。加热该溶液至50℃并搅拌过夜。冷却至RT后，加入H2O(30mL)，并用DCM(40mLx3)萃取该溶液。经无水干燥有机层并浓缩。通过prep-TLC(DCM)纯化残余物，得到
4-氯-2-硝基苯基(3-(甲基磺酰基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，产率：69％)，其为苍白色油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:393.0.

[0535] 步骤2：(2-氨基-4-氯-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成[0536]

[0537] 向4-氯-2-硝基苯基(3-(甲基磺酰基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,1.45mmol)的MeOH溶液中加入2％Pd/C 30mg)。使反应脱气，并再填充H2。H2气氛下RT下搅拌混合物3小时。滤除催化剂，并浓缩滤液，得到粗产物2-氨基-4-氯苯基(3-(甲基磺酰基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，产率：100％)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:363.1.

[0538] 步骤3：5-氯-2-氯甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑的合成

[0539]

[0540] 将2-氨基-4-氯苯基(3-(甲基磺酰基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.92mmol)和氯乙酸钠(130mg,1.1mmol)在4N HCl中的混合物加热至100℃。过夜搅拌后，将反应溶液冷却至RT并浓缩。用DCM(100mL)稀释残余物，并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。干燥有机层并在真空中浓缩。通过prep-TLC(DCM/EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲+ +基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(130mg，产率：44％)，其为苍白色固体。(ESI)[(M+H)]:
321.0.

[0541] 步骤4：5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并咪唑的合成

[0542] 在RT下用K2CO3(104mg,0.74mmol)处理5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(120mg,0.37mmol)和3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(72mg,0.37mmol)在DMF(3mL)中的混合物。RT下搅拌反应溶液过夜。滤除固体，通过prep-HPLC纯化滤液，得到5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并咪唑(100mg，产率：78％)，其为灰白色固体。

[0543] 实施例1-3 5-氯-2-{[5-氟-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑

[0544] 通过使用5-氟-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚及5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制得标题化合物。

[0545] 实施例1-4 5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑

[0546] 通过使用3-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚及5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制备标题化合物。

[0547] 实施例1-5 5-氯-2-{[3-(乙基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑

[0548] 步骤1：3-异硫氰酸基-1H-吲哚的合成

[0549]

[0550] 用oxone(15.7g,25.6mmol)处理吲哚(2.0g,17.1mmol)和硫氰酸铵(1.95g,25.6mmol)的甲醇(150mL)溶液，并在RT下搅拌过夜，直到TLC显示所有初始原料均消耗完。
真空下蒸发反应溶液。通过硅胶色谱(EtOAc:PE＝5/95)纯化残余物，得到2.2g 3-异硫氰酸基-1H-吲哚，其为黄色固体(产率：73％)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]175.1,1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm:8.67(brs,1H),7.82-7.80(m,1H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H),7.44-7.43(m,1H),
7.34-7.30(m,2H).

[0551] 步骤2：3-乙基硫烷基-1H-吲哚

[0552]

[0553] 向化合物3-异硫氰酸基-1H-吲哚(175mmol,1.0mmol)的乙醇(3.0mL)溶液中加入在水(0.4mL)中的Na2S(234mg,3.0mmol)。50℃下搅拌得到的混合物2小时，然后加入溴乙烷(90ul,1.2mmol)的乙醇(1.0mL)溶液。50℃搅拌反应溶液过夜。冷却至室温后，用水稀释溶液，并用EtOAc(30mLx3)萃取，真空下浓缩合并的有机相，得到残余物，未经纯化用于下一步骤(产率：50％)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]178.1。

[0554] 步骤3：3-乙烷磺酰基-1H-吲哚的合成

[0555]

[0556] RT下向二氯甲烷(20mL)中的上述残余物加入m-CPBA(350mg,2.0mmol)，并在RT下搅拌该混合物直到所有原料均耗尽。通过硅胶色谱(EtOAc:PE＝5/95)纯化目标化合物，得到120mg产物，其为棕色油状物(产率：57％)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]210.1。

[0557] 步骤4：5-氯-2-{[3-(乙基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑的合成

[0558] 通过使用3-乙烷磺酰基-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制备实施例1-5。

[0559] 实施例1-6 5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-{[3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑

[0560] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制备标题化合物。

[0561] 实施例1-7 5-氯-2-{[3-(环丙基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑

[0562] 通过使用3-(环丙基磺酰基)-1H-吲哚(以类似于3-乙烷磺酰基-1H-吲哚的方法制备)和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚及5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例
1-2的方法制备标题化合物。

[0563] 实施例1-8 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0564] 步骤1：3-甲磺酰基-1H-吲唑的合成

[0565]

[0566] 向3-氯-1H-吲唑(100mg,0.65mmol)的DMF(2mL)溶液中加入甲硫醇钠(91mg,1.3mmol)。微波辐射下150℃加热得到的混合物1h。冷却至RT后，加入10mL水，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，并浓缩，得到粗硫化物，将其直接用于下一步骤。RT下向粗硫化物(0.4g,2.4mmol)的DCM(15mL)溶液中加入m-CPBA(0.84g,
4.8mmol)。搅拌该混合物4小时，加入20mL水。有机相用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物3-甲磺酰基-1H-吲唑(0.16g，产率：34％)，+ +
其为灰白色固体，MS obsd.(ESI)[(M+H)]197.1。

[0567] 步骤2：1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑的合成

[0568] 通过使用上述3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制备实施例1-8。

[0569] 实施例1-9 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲唑

[0570] RT下搅拌5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(72mg,0.22mmol)、3-(异丙基磺酰基)-1H-吲唑(50mg,0.22mmol)、K2CO3(61mg,0.44mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物过夜。通过pre-HPLC纯化得到的混合物，得到1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲唑，其为白色固体(31.0mg，产率：27.2％)。

[0571] 实施例1-10 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(乙基磺酰基)-1H-吲唑

[0572] 通过使用3-(乙基磺酰基)-1H-吲唑和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚及5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例1-2的方法制备标题化合物。

[0573] 实施例1-11 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0574] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑及3-(异丙基磺酰基)-1H-吲唑，以类似于实施例1-9的方法制备标题化合物。

[0575] 实施例1-12 1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0576] 步骤1：5-氯-2-氯甲基-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑的合成

[0577]

[0578] 通过使用(4-氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料代替3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑，以类似于实施例+
1-2的方法制备5-氯-2-氯甲基-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑。MS obsd.(ESI)[(M+H)+]308.1.

[0579] 步骤2：1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑的制备

[0580] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]-咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑代替5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑及3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚，以类似于实施例1-2的方法制备实施例1-12。

[0581] 实施例1-13 1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺酰基)-1H-吲唑

[0582] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(异丙基磺酰基)-1H-吲唑代替5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑及3-(异丙基磺酰基)-1H-吲唑，以类似于实施例1-9的方法制备标题化合物。

[0583] 实施例2-1 1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0584] 步骤1：(4-氯-2-硝基-苯基)-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺的合成[0585]

[0586] 向4-氯-2-硝基-苯基胺(1.2g,6.8mmol)和(S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺(0.97g,5.7mmol)和K2CO3(13.6mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入Et3N(13.6mmol)。100℃下搅拌该混合物2小时。冷却至RT后，将该反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。用饱和NH4Cl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相。通过快速柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到硝基化合物(1.1g，产率：66％)，其为黄色固体。MS obsd.MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]291.0。

[0587] 步骤2：4-氯-N-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-苯-1,2-二胺的合成[0588]

[0589] 向上述硝基化合物(1.1g,3.8mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入N2H4水合物(2mL)，然后加入Raney Ni。室温下搅拌该混合物1h。过滤混合物，蒸发溶剂，得到所述苯基胺(0.65g，产率：66％)，不经进一步纯化。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]261.1.

[0590] 步骤3：5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑的合成

[0591]

[0592] 将上述苯基胺化合物(0.65g,2.5mmol)和2-氯乙酸钠(0.87g,7.5mmol)加入到5N HCl(20mL)中。80℃搅拌混合物过夜。然后中和混合物至pH＝7，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，真空中浓缩有机相，通过柱色谱法纯化残余物，得到产物5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧6
代-四氢-1λ-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑(0.58g，产率：73％)，其为苍白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]319.0.

[0593] 步骤4：3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0594]

[0595] 向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶3(9.5g,38.8mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入MeSNa水溶液(wt.20％,40mL,116mmol)，然后加入CuI(270mg,1.94mmol)。使混合物脱气，然后再充入氮气。150℃加热反应过夜。冷却至RT后，移除挥发物，通过柱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化残余物，得到3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.2g，产率：50％)，其为黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]166.0.

[0596] 向3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(10g,60.6mmol)的DMF(100mL)溶液中逐份加入oxone(37g,121.2mmol.)。RT下搅拌反应混合物。反应完全后，加入水(100mL)。通过加入Na2SO3和Na2CO3小心地淬灭反应。滤出固体，并用MeOH(300mL)洗涤。真空中浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(10.7g，产率：90％)，其为黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]198.0。

[0597] 步骤5：1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0598] 室温下搅拌化合物5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑(115mg,0.36mmol)、3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(60mg,
0.36mmol)和Cs2CO3(236mg,0.76mmol)在4mL DMF中的混合物1h。过滤混合物，收集滤液，然后向该滤液中加入oxone(300mg)。搅拌混合物4小时，并通过prep-HPLC纯化，得到产物(60mg，产率：34.6％)，其为灰白色固体。

[0599] 实施例2-2 1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0600] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑及3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0601] 实施例2-3 1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0602] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑及3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0603] 实施例2-4 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2-酮

[0604] 通过使用4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2-酮和3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-
1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0605] 实施例2-5 1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0606] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0607] 实施例2-6 1-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0608] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0609] 实施例2-7 1-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0610] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0611] 实施例2-8 1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0612] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0613] 实施例2-9 1-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0614] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(3,3-二氟-环戊基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0615] 实施例2-10 1-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0616] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(3,3-二氟-环戊基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-6
吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0617] 实施例2-11 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-苯并咪唑-1-基)环己醇

[0618] 通过使用(1R,4R)-4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0619] 实施例2-12 3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-6-氧-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇

[0620] 通过使用3-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0621] 实施例2-13 1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0622] 步骤1：3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

[0623]

[0624] 通过使用3-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰6
基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-吡咯烷-
1-甲酸叔丁酯。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]531.1.

[0625] 步骤2：1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0626] 向上述粗产物(200mg,0.376mmol)的10mL DCM溶液中加入TFA(5mL)。室温下搅拌该混合物1h。移除溶剂，通过prep-HPLC纯化，得到实施例2-13(120mg，产率：74％)。

[0627] 实施例2-14 1-{[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0628] 通过使用3-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替3-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-13的方法制备标题化合物。

[0629] 实施例2-15 1-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0630] 通过使用4-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替3-(5-氯-2-氯甲基-苯并咪唑-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-13的方法制备标题化合物。

[0631] 实施例2-16 1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮

[0632] 向1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30mg,0.07mmol)、乙酸酐(0.1mL)的8mL DCM溶液中加入DMAP(3mg,0.025mmol)。搅拌混合物1h。然后加入20mL DCM，再加入10mL水。有机相用水、NaHCO3洗涤，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，产率：50％)，其为苍白色固体。

[0633] 实施例2-17 1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮

[0634] 通过使用1-((5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-羟基乙酸代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和乙酸酐，以类似于实施例2-16的方法制备标题化合物。

[0635] 实施例2-18 2-氨基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮

[0636] 步骤1：(2-{3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0637]

[0638] 通过使用1-((5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙酸(14mg)代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和乙酸酐，以类似于实施例2-16的方法制备(2-{3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]588。

[0639] 步骤2：2-氨基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮的合成

[0640] 向2-(3-(5-氯-2-((3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)的6mL DCM溶液中加入3mL TFA。搅拌混合物过夜。真空中移除溶剂，通过prep-HPLC纯化，得到产物2-氨基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮(10mg，产率：42％)，其为苍白色固体。

[0641] 实施例2-19 1-({5-氯-1-[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0642] 搅拌(S)-1-((5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(120mg,0.28mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(64mg,0.28mmol)和Cs2CO3(182mg,0.56mmol)在5mL DMF中的混合物过夜。过滤混合物，并通过prep-HPLC纯化，得到1-({5-氯-1-[(3S)-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30mg，产率：21％)，其为灰白色固体。

[0643] 实施例2-20 1-({5-氯-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0644] 通过使用(R)-1-((5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯代替(S)-1-((5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯，以类似于实施例2-19的方法制备标题化合物。

[0645] 实施例2-21 1-{[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0646] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑(以类似于实施例2-1的方法制备)和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例2-1)代替5-氯-2-氯甲基-
1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0647] 实施例2-22 1-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0648] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑(实施例2-1)代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0649] 实施例2-23 1-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0650] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑(实施例2-1)代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0651] 实施例2-24 1-{[5-氯-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0652] 通过使用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0653] 实施例2-25 1-({5-氯-1-[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0654] 通过使用2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷胺和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0655] 实施例2-26 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇

[0656] 通过使用反式-3-氨基-1-甲基环丁醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替6
(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0657] 实施例2-27 3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-1-醇

[0658] 通过使用3-氨基-丙-1-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0659] 实施例2-28 1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0660] 通过使用四氢呋喃-3-胺和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0661] 实施例2-29 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇

[0662] 通过使用4-氨基-2-甲基丁-2-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0663] 实施例2-30 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-1-醇

[0664] 通过使用4-氨基-丁-1-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0665] 实施例2-31 1-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0666] 通过使用1-(四氢呋喃-3-基)甲胺和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0667] 实施例2-32 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁醇

[0668] 通过使用反式-3-氨基-环丁醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0669] 实施例2-33 顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环丁醇

[0670] 通过使用顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0671] 实施例2-34 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]环丙醇

[0672] 通过使用1-(2-氨基乙基)环丙醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0673] 实施例2-35 2-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙醇

[0674] 通过使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0675] 实施例2-36 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇

[0676] 步骤1：3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇的合成

[0677] 通过使用3-羟基环戊胺盐酸盐和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备
3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇。

[0678] 步骤2：反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇

[0679] 通过制备型-HPLC分离3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊醇，制备标题化合物。

[0680] 实施例2-37 顺式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环己醇

[0681] 步骤1：8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇的合成

[0682]

[0683] -78℃下，在氩气气氛下向冷却的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(7.8g,50.0mmol)的干燥THF(75mL)溶液中加入甲基锂溶液(1.5M在乙醚中,43.3mL,65.0mmol)，同时保持内部温度低于-55℃。加入后，在-55℃再搅拌混合物4小时。升温反应至室温，然后通过饱和NH4Cl溶液淬灭反应。真空中浓缩分离的有机层，通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:9至1:3)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(6.8g，产率：80％)。

[0684] 步骤2：4-羟基-4-甲基环己酮的合成

[0685]

[0686] 向8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(6.1g,35.5mmol)的THF(200mL)溶液中加入2N HCl(32mL)。RT下搅拌得到的混合物过夜，然后通过饱和K2CO3溶液碱化至pH 8.0。真空中浓缩分离的有机层，通过硅胶柱色谱(EA:PE＝3:20至2:3)纯化残余物，得到标题化合物，其为黄色油状物(4.1g，产率：86.7％)。

[0687] 步骤3：4-(苄基氨基)-1-甲基环己醇的合成

[0688]

[0689] 向4-羟基-4-甲基环己酮(4.1g,32.0mmol)和苄胺(6.8g,64.0mmol)在1,2-二氯乙烷(120mL)中的混合物中加入乙酸(3.84g,64.0mmol)。RT下搅拌得到的混合物2小时后，向混合物中加入NaBH(OAc)3(13.6g,64.0mmol)。然后RT下搅拌得到的混合物过夜。反应完全后，通过添加2N NaOH碱化混合物至pH 11。真空中浓缩分离的有机层，通过硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝3:100至1:10)纯化残余物，得到4-(苄基氨基)-1-甲基环己醇，其为白色固体(5.7g，产率：80.0％)。

[0690] 步骤4：4-氨基-1-甲基环己醇的合成

[0691]

[0692] 在H2气氛、RT下，将4-(苄基氨基)-1-甲基环己醇(4.9g,22.3mmol)的MeOH(150mL)溶液与7％Pd/C(700mg)搅拌过夜。过滤得到的混合物以除去Pd/C，在真空中浓缩滤液，得到白色固体(2.9g，定量产率)，其直接用于下一步骤。

[0693] 步骤5：顺式-4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基环己醇的合成

[0694]

[0695] 氩气气氛、RT下将4-氨基-1-甲基环己醇(2.9g,22.3mmol)、4-氯-1-氟-2-硝基-苯(3.9g,22.3mmol)和K2CO3(9.2g,66.9mmol)在DMF(40mL)中的混合物搅拌过夜。得到的混合物用EA(200mL)稀释，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。真空中浓缩得到的有机层。通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:19至1:4)纯化残余物，得到0.6g顺式-4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基环己醇、1.2g反式-4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基环己醇以及3.2g顺式-异构体和反式-异构体的混合物。

[0696] 步骤6：顺式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环己醇的合成

[0697] 通过使用顺式-4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基环己醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(4-氯-2-硝基-苯基)-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0698] 实施例2-38 5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊-2-醇

[0699] 步骤1：4-(二苄基氨基)丁酸乙酯

[0700]

[0701] 在100℃搅拌下加热4-溴丁酸乙酯(2.0g,10.25mmol)、二苄基胺(2.02g,10.25mmol)和碳酸钾(2.83g,20.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物过夜。得到的混合物用水(80mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL×
2)洗涤，然后在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(EtOAc:PE＝1:4)纯化残余物，得到4-(二苄基氨基)丁酸乙酯，其为白色固体(2.0g，产率：64％)。

[0702] 步骤2：5-(二苄基氨基)-2-甲基戊-2-醇的合成

[0703]

[0704] 在冰-水浴中向冷却的4-(二苄基氨基)丁酸乙酯(1.5g,4.8mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入甲基溴化镁溶液(4.5mL,14.4mmol)。RT下搅拌混合物过夜，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应。将得到的混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩，得到粗品5-(二苄基氨基)-2-甲基戊-2-醇(1.7g，粗品)，其直接用于下一步骤。

[0705] 步骤3：5-氨基-2-甲基戊-2-醇的合成

[0706]

[0707] 在50psi H2下、在40℃将5-(二苄基氨基)-2-甲基戊-2-醇(1.0g,3.3mmol)和Pd(OH)2/C在甲醇(20mL)中的混合物搅拌3小时。然后过滤反应混合物，真空中浓缩滤液，得到粗的5-氨基-2-甲基戊-2-醇(0.5g,粗品)，其直接用于下一步骤。

[0708] 步骤4：5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊-2-醇的合成

[0709] 通过使用5-氨基-2-甲基戊-2-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0710] 实施例2-39 2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]丙-2-醇

[0711] 步骤1：反式-3-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐的合成

[0712]

[0713] 0℃下向反式-3-氨基环丁烷甲酸(500mg,3.3mmol)的MeOH(20mL)溶液中逐滴加入SOCl2。在100℃加热得到的混合物4小时，然后在真空中浓缩，得到粗的反式-3-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，其直接用于下一步骤。

[0714] 步骤2：反式-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丁烷甲酸甲酯的合成

[0715]

[0716] RT下搅拌反式-3-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(700mg,4.22mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.5g,6.9mmol)和NEt3(3.0g,30mmol)在DCM(20mL)中的混合物过夜。真空中浓缩得到的混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物得到反式-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丁烷甲酸甲酯(480mg，步骤2的产率：63％)。

[0717] 步骤3：[反式-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[0718]

[0719] -78℃下向冷却的反式-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丁烷甲酸甲酯(450mg,1.97mmol)的THF(15mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(2.7mL,3.2M在THF中,8.8mmol)。使得到的混合物缓慢升温至RT，然后用EtOH淬灭。然后真空中浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到[反式-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(250mg，产率：55％)。

[0720] 步骤4：2-(反式-3-氨基环丁基)丙-2-醇的合成

[0721]

[0722] 在RT下将[反式-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.09mmol)和TFA(10mL)在DCM(10mL)中的混合物搅拌2小时。然后真空中浓缩得到的混合物，得到2-(反式-3-氨基环丁基)丙-2-醇，其直接用于下一步骤。

[0723] 步骤5：2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]丙-2-醇的合成

[0724] 通过使用2-(反式-3-氨基环丁基)丙-2-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0725] 实施例2-40 1-({5-氯-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0726] 通过使用2-(吗啉-4-基)乙胺和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0727] 实施例2-41 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸

[0728] 通过使用反式-3-氨基环丁烷甲酸和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0729] 实施例2-42 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁-2-醇

[0730] 步骤1：4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺的合成

[0731]

[0732] 室温下将4,4,4-三氟-3-羟基丁酸乙酯(3.0g,16.1mmol)的MeOH(8mL)溶液与铵水溶液(16mL)搅拌过夜。浓缩混合物，得到4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺(2.19g，产率：87.6％)。

[0733] 步骤2：4-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇的合成

[0734]

[0735] 在冰水浴中在0℃，向冷却的4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺(2.84g,18.1mmol)的THF(60mL)溶液中分批加入LiAlH4(2.063g,54.3mmol)。然后在氮气中室温下搅拌反应混合物4小时。反应完全后，0℃下顺次向该溶液中加入3.3mL水、3.3mL 10％NaOH溶液以及9.8mL水。然后使得到的混合物通过硅藻土过滤，真空中浓缩滤液，得到4-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇(2.06g，产率：79.6％)。

[0736] 步骤3：4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁-2-醇的合成

[0737] 通过使用4-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0738] 实施例2-43 顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环戊醇

[0739] 步骤1：(3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[0740]

[0741] RT下搅拌3-氨基环戊醇(1.0g,7.3mmol)、Boc2O(2.0g,9.25mmol)和TEA(3.0g,30.0mmol)在DCM(25mL)中的混合物过夜。然后真空中浓缩得到的混合物。通过硅胶色谱(EA:PE＝1:4至1:1)纯化残余物，得到(3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色胶状物。

[0742] 步骤2：(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[0743]

[0744] RT下搅拌(3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.98mmol)和Dess-martin试剂(3.6g,8.15mmol)在DCM(20mL)中的混合物过夜。然后，通过加入饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2SO3水溶液淬灭反应。用DCM(20mL×3)萃取得到的混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体(730mg)。

[0745] 步骤3：(顺式-3-羟基-3-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[0746]

[0747] -78℃下向冷却的(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯(424mg,2.13mmol)的干THF(8mL)溶液中逐滴加入甲基锂(3.0M,1.6mL)。使得到的混合物缓慢升温至-20℃。在TLC指示反应完全后，通过添加NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应。用EtOAc(10mL×4)萃取得到的混合物，在Na2SO4上干燥合并的有机层，然后在真空中浓缩。通过prep-TLC纯化残余物，得到(顺式-3-羟基-3-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(290mg)。

[0748] 步骤4：顺式-3-氨基-1-甲基环戊醇的合成

[0749]

[0750] RT下将(顺式-3-羟基-3-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(800mg粗品)、TFA(5mL)和DCM(5mL)的混合物搅拌1小时。真空中浓缩得到的混合物。残余物直接用于下一步骤。

[0751] 步骤5：顺式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基环戊醇的合成

[0752] 通过使用顺式-3-氨基-1-甲基环戊醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0753] 实施例2-44 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁-2-醇

[0754] 步骤1：4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯的合成

[0755]

[0756] 0℃下向冷却的4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g,30.1mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入NaBH4(1.26g,33.1mmol)。然后在RT下搅拌混合物4.5小时。小心地用HCl水溶液(10％)淬灭反应。用EtOAc(20mL×2)萃取分离的水相。合并的有机相在Na2SO4上干燥，然后过滤，并在真空中浓缩，得到粗的4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯，其为无色油状物(3.8g，产率76％)。

[0757] 步骤2：4-氨基-1,1-二氟丁-2-醇的合成

[0758]

[0759] 通过使用4,4-二氟-3-羟基丁酸酯代替4,4,4-三氟-3-羟基丁酸酯，以类似于实施例2-34中的4-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇的方法制备4-氨基-1,1-二氟丁-2-醇。

[0760] 步骤3：4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁-2-醇的合成

[0761] 通过使用4-氨基-1,1-二氟丁-2-醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0762] 实施例2-45 反式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

[0763] 步骤1：环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄基酯

[0764]

[0765] 0℃下向冷却的环戊-3-烯-1-甲酸(2.0g,17.8mmol)和DPPA(6.05g,22.0mmol)的甲苯(50mL)溶液中滴加加入TEA(2.0g,22.0mmol)。然后使得到的混合物升温，并在90℃加热1小时。加入苯甲醇(4.0g,40mmol)后，再在90℃加热混合物4小时，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄基酯，其为白色固体(1.9g)。

[0766] 步骤2：6-氧杂二环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄基酯

[0767]

[0768] 0℃下向环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(920mg,4.23mmol)的DCM(20mL)溶液中逐份加入m-CPBA(2.0g,7.6mmol)。使混合物升温至RT，并在RT下搅拌2小时。通过添加K2CO3饱和水溶液淬灭反应，用DCM(20mL×3)萃取得到的混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后真空中浓缩，得到粗品6-氧杂二环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄基酯(1.5g)，其直接用于下一步骤。

[0769] 步骤3：(反式-3,4-二羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯的合成

[0770]

[0771] RT下搅拌6-氧杂二环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄基酯(1.5g粗产物)和浓H2SO4(0.5mL)在THF/水(10mL/10mL)中的混合物过夜。然后用DCM(20mL×3)萃取混合物。合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到(反式-3,4-二羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯，其为无色胶状物(470mg)。

[0772] 步骤4：反式-4-氨基环戊烷-1,2-二醇的合成

[0773]

[0774] 在氢气气氛中RT下，在10％Pd/C(100mg)的存在下搅拌(反式-3,4-二羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯(470mg,1.87mmol)的EtOH(15mL)溶液过夜。然后过滤混合物，真空中浓缩滤液，得到粗产物反式-4-氨基环戊烷-1,2-二醇(300mg)，其直接用于下一步骤。

[0775] 步骤5：反式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇的合成

[0776] 通过使用反式-4-氨基环戊烷-1,2-二醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0777] 实施例2-46 反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(羟基甲基)环丁醇

[0778] 步骤1：(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[0779]

[0780] 在氮气保护下，向冷却至-78℃的配备有加料漏斗的三颈烧瓶中加入甲基(三苯基) 溴化物(43g,121mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液。然后在40分钟内逐滴加入1M KHMDS的四氢呋喃溶液(105mL,105mmol)，同时保持内部温度在-60℃以下。加入后，在-78℃搅拌混合物15分钟。然后缓慢加入(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14g,81mmol)在100mL四氢呋喃中的溶液，同时保持内部温度在-60℃以下。使得到的混合物自然升温至室温，并搅拌过夜。将得到的反应混合物用EtOAc稀释，然后用氯化铵饱和水溶液和盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥，真空中浓缩。通过快速色谱(EA:PE＝1:10至1:2)纯化残余物，得到(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g)。

[0781] 步骤2：[反式-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯

[0782]

[0783] 在0℃下向冷却的(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,40.93mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO 19.18g,163.71mmol)在丙酮/水(200mL,3:1)中的混合物小心地加入锇酸(VI)钾二水合物(1.43g,4.09mmol)。室温下搅拌得到的混合物18小时，并通过添加Na2S2O3饱和水溶液(200mL)淬灭反应。搅拌30分钟后，真空中浓缩混合物以移除丙酮。用EtOAc(75mL×2)萃取残余物。合并的有机层用盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩直到残余物体积约为10ml。过滤沉淀物，得到4.0g反式异构体。真空中浓缩滤液，得到4.5g顺式异构体和反式异构体(5:1)混合物。

[0784] 步骤3：反式-3-氨基-1-(羟基甲基)环丁醇盐酸盐的合成

[0785]

[0786] 向冷却的[反式-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.21mmol)在二氧六环(15mL)中混悬液中逐滴加入4M HCl的二氧六环溶液(10mL)。室温下搅拌18小时后，真空中浓缩混合物，得到粗产物反式-3-氨基-1-(羟基甲基)环丁醇盐酸盐(1.41g)。

[0787] 步骤4：反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(羟基甲基)环丁醇的合成

[0788] 通过使用反式-3-氨基-1-(羟基甲基)环丁醇盐酸盐和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0789] 实施例3-1 1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0790] 步骤1：(4-氯-2-硝基-苯基)-(6-氟-吡啶-3-基)-胺的合成

[0791]

[0792] 向4-氯-2-硝基-苯基胺(862mg,5.0mmol)、5-溴-2-氟-吡啶(924mg,5.25mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(289mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(457.5mg,0.5mmol)，然后加入碳酸铯(3.26g,10.0mmol)。在脱气和重新充入氮气三次后，在110℃下搅拌容器中的反应混合物过夜，直到所有原料均耗尽。用冰水淬灭反应混合物，过滤固体并收集，用水洗涤，在烘箱中干燥，得到约800mg硝基产物，其为粗固体(产率：60％)。向(4-氯-2-硝基-苯基)-(6-氟-吡啶-3-基)-胺(800mg,3.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Raney Ni(在水中的浆体，100mg)，然后加入肼(2mL)，在RT下搅拌反应混合物30分钟，直到所有原料均耗尽。过滤混合物，合并滤液。减压下蒸发后，得到为粗产品的约600mg残余物(产率：90％)。环化步骤与此前实施例2-1中描述的相同。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+],296.

[0793] 步骤2：1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑的合成

[0794] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-6
吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-1的方法制备实施例3-1。

[0795] 实施例3-2 1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0796] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0797] 实施例3-3 1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物

[0798] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-
1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0799] 实施例3-4 1-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0800] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0801] 实施例3-5 1-{[5-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0802] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑和甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0803] 实施例4-1 1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0804] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑(以类似于实施例2-1的方法制备)和甲磺酰基-1H-吲唑代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0805] 实施例4-2 1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物

[0806] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑(以类似于实施例2-1的方法制备)和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。

[0807] 实施例4-3 1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0808] 通过使用5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例4-1的方法制备标题化合物。

[0809] 实施例5-1 1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0810] 根据流程5中的步骤制备标题化合物。

[0811] 步骤1：N-(4-氯-2-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙酰胺的合成

[0812]

[0813] 将4-氯-2-氟苯胺(3g,20.7mmol)、3,3,3-三氟丙酸(2.6g,20.7mmol)和Et3N(5.8mL)溶解于50mL DCM中。向这一溶液中缓慢地加入HATU(8.6g,22.7mmol)，并搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(50mL)、NaHCO3溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。蒸发合并的有机相，并通过柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到N-(4-氯-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺，其纯度足以进行下一步骤(4.7g，产率：90％)，其为黄色油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]256。

[0814] 步骤2：N-(4-氯-2-氟-6-硝基-苯基)-3,3,3-三氟-丙酰胺的合成

[0815]

[0816] 向N-(4-氯-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺(2g,7.8mmol)在15mL浓H2SO4中的溶液中加入1mL浓硝酸，并在室温下搅拌过夜。通过LC-MS监测反应。将反应混合物倒入20mL冰水中。过滤混合物，得到固体粗产物N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺(600mg，产率：17％)，通过柱色谱(PE/EtOAc＝6/1)对其进行进一步纯化。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]301。

[0817] 步骤3：5-氯-3-氟-N-(3,3,3-三氟-丙基)-苯-1,2-二胺的合成

[0818]

[0819] 向N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺(350mg,1.1mmol)在15mL THF中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃溶液(25mL,1M)。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。用MeOH淬灭反应，通过蒸发移除溶剂，得到4-氯-6-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(300mg，产率：82％)作为粗油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]257。

[0820] 步骤4：5-氯-2-氯甲基-7-氟-1-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑的合成[0821]

[0822] 通过使用4-氯-6-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺和2-氯乙酸钠代替5-氯-2-氯甲基-1-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑和3-(甲基磺酰基)-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，根据实施例2-1描述的方法制备5-氯-2-氯甲基-7-氟-1-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]315。

[0823] 步骤5：1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0824] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-氯甲基-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1H-苯并咪唑和甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例4-1的方法制备实施例5-1。

[0825] 实施例5-2 1-{[5-氯-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0826] 通过使用5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例5-1的方法制备标题化合物。

[0827] 实施例6-1 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮

[0828] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0829] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-13的方法制备标题化合物。

[0830] 步骤2：1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮的合成

[0831] 向1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30mg)、乙酸酐(0.1mL)在8mL DCM中的溶液中加入DMAP(3mg,0.025mmol)。搅拌混合物1小时。然后加入20mL DCM和10mL水。用水和NaHCO3洗涤有机相，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(15mg)，其为苍白色固体。

[0832] 实施例6-2 1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮

[0833] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑的合成

[0834] 通过使用3-甲磺酰基-1H-吲唑代替3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-13的方法制备1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑。

[0835] 步骤2：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑

[0836] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例2-13的方法制备1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑。

[0837] 步骤3：1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮

[0838] 通过使用1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例6-1的方法制备标题化合物。

[0839] 实施例6-3 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮

[0840] 通过使用1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑和丙酸代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和乙酸酐，以类似于实施例2-17的方法制备标题化合物。

[0841] 实施例6-4 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-1-酮

[0842] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0843] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，以类似于实施例2-13的方法制备1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

[0844] 步骤2：1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-1-酮

[0845] 通过使用1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-甲基丙酸代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和乙酸酐，以类似于实施例2-17的方法制备标题化合物。

[0846] 实施例6-5 1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮

[0847] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0848] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，以类似于实施例2-13的方法制备1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

[0849] 步骤2：1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮的合成

[0850] 通过使用1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-羟基-2-甲基丙酸代替1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-羟基乙酸，以类似于实施例2-17的方法制备标题化合物。

[0851] 实施例6-6 1-({5-氯-1-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0852] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0853] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，以类似于实施例6-1的方法制备标题化合物。

[0854] 步骤2：1-({5-氯-1-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0855] 向1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg,0.46mmol)和Et3N(0.2mL)在8mL DCM中的溶液中加入80mg甲磺酰氯。搅拌混合物2小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物。

[0856] 实施例6-7 2-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙醇

[0857] 步骤1：1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0858] 通过使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，以类似于实施例2-13的方法制备1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

[0859] 步骤2：2-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙醇的制备

[0860] 向1-({5-氯-1-[(3R)-(吡咯烷-3-基)]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(300mg,0.70mmol)在5mL DMF中的溶液中加入2-溴乙醇(173mg,2.1mmol)和Cs2CO3(682mg,2.1mmol)。将混合物加热至70℃，搅拌过夜。过滤混合物，然后通过HPLC纯化，得到标题化合物。

[0861] 实施例7 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮

[0862] 步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成

[0863]

[0864] 在室温下将2-亚甲基丁二酸二甲酯(47.5g,300mmol)和1-(4-甲氧基苯基)甲胺(41.2g,300mmol)在400mL MeOH中的混合物搅拌过夜。真空中浓缩得到的反应混合物，以移除甲醇。将残余的棕色油与40mL EtOAc和40mL PE一起剧烈地搅拌。通过过滤收集沉淀，并用PE(40mL×2)洗涤，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(68.0g，产率：86.1％)。

[0865] 步骤2：1-(4-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺的合成

[0866]

[0867] 室温下搅拌1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(65.8g,250mmol)和氨水(1.5L)的混合物过夜。过滤得到的反应混合物。滤饼用H2O洗涤多次，并在真空中干燥，得到1-(4-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺，其为白色固体(60.0g，产率：96.5％)。

[0868] 步骤3：4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮的合成

[0869]

[0870] 向1-(4-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(50.0g,201mmol)在560mL CH3CN和560mL H2O中的溶液中加入双(乙酰氧基)(苯基)-λ3-碘烷(iodane)(84.0g,261mmol)。混合物颜色变成浅红色。室温下搅拌过夜后，用1000mL H2O稀释反应混合物，并用浓HCl酸化至pH 2，然后用DCM(300mL×3)萃取。用1N KOH水溶液碱化水层至pH 10，然后用DCM(400mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后真空中浓缩，得到4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮，其为浅黄色油状物(28.0g，产率：63.2％)，在冷却至室温后固化并不经纯化直接使用。

[0871] 步骤4：4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮的合成[0872]

[0873] 在50℃搅拌下加热4-氯-1-氟-2-硝基苯(9.2g,52.4mmol)、4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(11.5g,52.4mmol)和K2CO3(14.5g,105mmol)在300mL无水CH3CN中的混合物16小时。过滤反应混合物，将滤饼溶解于H2O(400mL)中，用EtOAc(200mL×4)萃取。合并有机层和滤液，真空中浓缩至50mL。通过过滤收集沉淀，用10mL PE洗涤，得到4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮，其为橙色固体(15.8g，产率：80.2％)。

[0874] 步骤5：4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮的合成[0875]

[0876] 通过使用4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮代替(4-氯-2-硝基-苯基)-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺，以类似于实施例2-1中的4-氯-N-((S)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-苯-1,2-二胺的方法制备4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮。

[0877] 步骤6：4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮的合成

[0878]

[0879] 80℃下搅拌4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(1.35g,3.91mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(10mL)的混合物1小时。真空中浓缩得到的混合物，通过柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮。

[0880] 步骤7：4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮的合成

[0881]

[0882] 向4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(294mg,1.492mmol)在50mL DMF中的溶液中加入3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(722mg,1.791mmol)和Cs2CO3(584mg,2.985mmol)。得到的混合物在RT下搅拌4小时，然后用40mL H2O和EtOAc稀释。用EtOAc(15mL×3)萃取分离的水相。合并的有机相用30mL盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮，其为固体。

[0883] 步骤8：4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮的合成

[0884] 向4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(208mg,0.37mmol)在60mL CH3CN和12mL H2O的溶液中加入(NH4)2Ce(NO3)6(1.01g,1.84mmol)。RT下搅拌得到的混合物6小时。用40mL水和15mL EtOAc稀释溶液。用EtOAc(15mL×3)和THF(5mL×3)萃取分离的水相。合并的有机相用
30mL盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮。

[0885] 实施例8 1'-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0886] 步骤1：2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯

[0887]

[0888] 室温下，在TFA(20μL)的存在下将5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯(550mg,2.00mmol)的30mL EtOH溶液与10％Pd(OH)2/C(105mg)一起搅拌过夜。真空下浓缩的得到的混合物。将残余物溶解于20mL DCM中，并用饱和Na2CO3(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯(390mg，产率：100％)，其为粘性油状物。

[0889] 步骤2：2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯的合成[0890]

[0891] 室温下搅拌2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯(333mg,1.80mmol)、Boc2O(972mg,4.50mmol)和NEt3(0.30mL,2.16mmol)在10mL DCM中的混合物3小时。在真空中浓缩得到的混合物。通过快速柱(用DCM中的0-5％MeOH洗脱)纯化残余物，得到2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯(514mg，产率：100％)，其为轻微粘稠油状物。

[0892] 步骤3：5-(叔-丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸的合成[0893]

[0894] 室温下将2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯(514mg,1.80mmol)和一水合氢氧化锂(378mg,9.0mmol)在1mL H2O和10mL MeOH中的混合物搅拌过夜。真空中浓缩得到的混合物。将残余物与2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸饱和水溶液(15mL)搅拌，然后用DCM(15mL×2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空中浓缩，得到5-(叔-丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸(444mg，产率：95.9％)，其为白色固体。

[0895] 步骤4：7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯[0896]

[0897] 向5-(叔-丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸(444mg,1.72mmol)的5mL无水甲苯溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(407μL,1.89mmol)和NEt3(275μL,1.89mmol)。在
80℃加热混合物3小时。然后向该混合物中加入苯甲醇(0.5mL)。然后在90℃加热得到的混合物过夜。真空中浓缩反应混合物。通过快速柱(用在PE中的0-30％EtOAc洗脱)纯化残余物，得到7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(577mg，产率：92.6％)，其为轻微粘稠油状物。

[0898] 步骤5：7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的合成

[0899]

[0900] 在室温下在氢气气氛中，将7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(566mg,1.56mmol)的20mL MeOH溶液与10％Pd/C(100mg)搅拌50分钟。过滤得到的混合物，真空中浓缩滤液，得到7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(343mg，产率：96.3％)，其为轻微粘稠油状物。

[0901] 步骤6：7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的合成

[0902]

[0903] 在室温下搅拌4-氯-1-氟-2-硝基苯(264mg,1.50mmol)、7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(343mg,1.50mmol)和NEt3(0.44mL,3.12mmol)在10mL四氢呋喃中的混合物过夜，然后回流下加热5小时。真空中浓缩得到的混合物，通过快速柱(用DCM中的0-5％MeOH洗脱)纯化残余物，得到7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(438mg，产率：76.1％)，其为橙色固体。

[0904] 步骤7：3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的合成

[0905]

[0906] 通过使用7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯和3-甲磺酰基-1H-吲唑代替4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例7的方法制备3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯。

[0907] 步骤8：1'-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0908] 在0℃下向冷却的3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(230mg,0.401mmol)在4.0mL DCM中的溶液中逐滴加入TFA(1.0mL)。使得到的混合物自然升温至室温，并在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用20mL DCM稀释，并用饱和Na2CO3(20mL)洗涤。用20mL DCM萃取水层。
合并的有机层用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到31.2mg标题化合物，其为白色固体。

[0909] 实施例9-1 1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0910] 步骤1：[5-氯-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇的合成

[0911]

[0912] 向冷却至0℃的(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇(3.6g,0.02mol)、Ce2CO3(13g,0.04mol)的100mL DMF溶液中分份加入甲磺酰基-乙烯(2.1g,0.02mol)。在30℃至50℃的温度下搅拌反应混合物过夜。然后将冰-水加入到混合物中，过滤沉淀，干燥，得到[5-氯-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(2g，产率：34.7％)。

[0913] 步骤2：1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0914]

[0915] 在N2保护下在冰水浴中向[5-氯-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(287mg,1.0mmol)、3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(197mg,1.0mmol)和PPh3(786mg,3mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入DIAD(606mg,3mmol)。然后RT下搅拌混合物过夜。通过制备型HPLC纯化反应物，得到标题化合物(13.5mg,2.8％)。

[0916] 实施例9-2 1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0917] 步骤1：1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成

[0918]

[0919] 在回流下加热5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40g,0.18mol)、1,3-二溴-丙烷(181g,0.90mol)和碳酸钾(49.68g,0.36mol)在500mL丙酮中的悬浮液16小时。真空中浓缩混合物以除去溶剂，将残余物用1000mL水稀释，然后用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱(EtOAc:PE＝1:10)纯化残余物，得到
38.5g 1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。

[0920] 步骤2：5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

[0921]

[0922] 在RT下将1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(38.5g,0.112mol)和甲硫醇钠(9.4g,0.135mol)的500mL EtOH溶液搅拌16小时。真空中浓缩混合物，将残余物用200mL水稀释，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用100mL盐水和100mL水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到34.1g粗5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，其不经纯化即使用。

[0923] 步骤3：5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成

[0924]

[0925] 向冷却至0℃的5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.87g,0.006mol)的50mL DCM溶液中逐份加入m-CPBA(4.15g,0.024mol)。然后在RT下搅拌混合物
16小时。用饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3洗涤混合物，然后用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。通过快速柱(EtOAc:PE＝1:10)纯化粗产物，得到5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.80g，产率：38.8％)。

[0926] 步骤4：[5-氯-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇的合成

[0927]

[0928] 在0℃下向LiAlH4(0.38g,10.0mmol)在50mL THF中的悬浮液中滴加加入5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g,4.6mmol)。使反应混合物自然升温至RT，然后在RT下搅拌2小时。然后用甲醇淬灭反应。通过硅藻土垫过滤得到的混合物。真空中浓缩滤液，得到粗[5-氯-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(0.60g，产率：43.3％)。

[0929] 步骤5：甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基酯的合成[0930]

[0931] 在冰浴中向[5-氯-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(0.60g,2.0mmol)和TEA(0.60g,6mmol)在20mL DCM中的溶液中加入MsCl(0.45g,4mmol)。RT下搅拌反应混合物3小时。得到的混合物用10mL水稀释，然后用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空中浓缩，得到粗的甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基酯，其未经纯化直接用于下一步骤。

[0932] 步骤6：1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0933] 在N2保护下在冰水浴中，通过加料漏斗向甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基酯(363mg,1.0mmol)、3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(197mg,1.0mmol)和PPh3(786mg,3.0mmol)在50mL THF中的溶液中逐滴加入DIAD(606mg,3.0mmol)。
然后RT下搅拌混合物过夜，真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(13.592mg，产率：19.2％)。

[0934] 实施例9-3 1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0935] 步骤1：4-氯-2-氟-6-碘苯胺的合成

[0936]

[0937] 向4-氯-2-氟苯胺(1.15g,7.9mmol)在125mL乙醇中的溶液中加入硫酸银(1.7g,8.3mmol)，然后逐份加入I2(2.1g,8.3mmol)。加入完成后，RT下搅拌混合物2小时。使混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，得到暗色的油状物，将其溶解于125mL DCM中。用2M氢氧化钠(40mL×2)、饱和Na2S2O3(40mL×2)和(40mL×2)洗涤溶液。得到的溶液用MgSO4干燥，然后蒸发，得到粗的4-氯-2-氟-6-碘苯胺(2.1g，产率：98％)，其为暗色油状物。

[0938] 步骤2：4-氯-2-氟-6-碘-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺的合成

[0939]

[0940] 在50℃、搅拌下，加热4-氯-2-氟-6-碘苯胺(0.5g,1.8mmol)、乙烯基甲基砜(0.2g,1.8mmol)、Cs2CO3(1.17g,3.6mmol)和DMF(15mL)的混合物过夜。将得到的混合物倒入水中，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(EtOAc:PE＝1:
40)纯化残余物，得到4-氯-2-氟-6-碘-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺(0.42g，产率：61％)。

[0941] 步骤3：{5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的合成[0942]

[0943] 使4-氯-2-氟-6-碘-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯胺(450mg,1.2mmol)和丙-2-炔-1-醇(135mg,2.4mmol)在Et3N(20ml)中的混合物脱气，并在N2下回流。向反应混合物中相继加入PdCl2(PPh3)2(90mg,0.12mmol)和CuI(45mg,0.24mmol)。回流下搅拌过夜后，真空中浓缩混合物，并将残余物倒入水中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过制备型-TLC(PE:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到{5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(350mg，产率：95％)，其为黄色固体。

[0944] 步骤4：5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚的合成[0945]

[0946] 在室温下将{5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(130mg,0.43mmol)在40mL DCM中的溶液与SOCl2(254mg,2.13mmol)搅拌，并通过LC/MS监测反应。所有原料均消耗后，真空中浓缩混合物，得到粗的5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚，其直接用于下一步骤。

[0947] 步骤5：1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0948] 将粗的5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚(0.36mmol)、3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(60mg,0.30mmol)和K2CO3(198mg,1.44mmol)在3mL DMF中的混合物搅拌过夜，然后滤除沉淀。通过制备型-HPLC纯化滤液，得到1-({5-氯-7-氟-
1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16mg，产率：11％)。

[0949] 实施例10-1 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-醇

[0950] 步骤1：3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙-1-醇的合成

[0951]

[0952] 通过使用2-氨基乙醇和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙-1-醇。

[0953] 步骤2：1-{[5-氯-1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0954]

[0955] RT下将3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙-1-醇(180mg,0.45mmol)和SOCl2(8mL)的混合物搅拌5小时。真空中浓缩得到的混合物，将残余物溶解于EtOAc(25mL)中。用NaHCO3溶液(10mL×3)洗涤溶液。合并水层，并用EtOAc(20mL×2)萃取。干燥合并的有机层，然后过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(MeOH:DCM＝3:20)纯化残余物，得到为固体的1-{[5-氯-1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(135mg，产率：74％)。

[0956] 步骤3：1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-醇的合成

[0957] 在微波辐射、150℃下，将1-{[5-氯-1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(110mg,0.26mmol)和3-吡咯烷醇(1mL)的CH3CN(2mL)溶液加热1小时。真空中浓缩得到的混合物，并通过柱色谱法(MeOH:DCM＝3:25)纯化残余物，得到标题化合物(8mg，产率：6％)，其为灰色固体。

[0958] 实施例10-2 1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-醇

[0959] 通过使用4-哌啶醇代替3-吡咯烷醇，以类似于实施例10-1的方法制备标题化合物。

[0960] 实施例11 [反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]甲醇

[0961] 步骤1：反式-3-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐的合成

[0962]

[0963] 在0℃下向反式-3-氨基环丁烷甲酸盐酸盐(1.0g,6.5mmol)的20mL EtOH溶液中逐滴加入10mL SOCl2。在100℃、搅拌下加热得到的混合物16小时。然后，蒸发溶剂以得到残余物，其直接用于下一步骤。

[0964] 步骤2：反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸乙酯的合成

[0965]

[0966] 通过使用反式-3-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸乙酯。

[0967] 步骤3：[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]甲醇的合成

[0968] RT下向反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁烷甲酸乙酯(80mg,0.16mmol)的EtOH溶液中逐份加入NaBH4(80mg,2.1mmol)。在60℃加热混合物1小时。通过LC/MS显示反应完全。用1N HCl调至pH7淬灭反应。通过浓缩移除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到15.1mg[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)环丁基]甲醇，其为白色固体。

[0969] 实施例12 1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0970] 步骤1：(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺的合成

[0971]

[0972] 向(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺盐酸盐(9.0g,52.43mmol)在400mL THF中的溶液中加入DIPEA(27.0g,210mmol)，然后加入三氟甲磺酸4-氯-2-氟-6-硝基苯基酯(20.36g,62.92mmol)溶液。RT下搅拌48小时后，得到的混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，6
得到0.9g(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ-噻吩-3-基)-胺。

[0973] 步骤2：1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[0974] 通过使用(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替(4-氯-2-硝基-苯基)-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0975] 实施例13 3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)(1,1-2H2)丙-1-醇

[0976] 步骤1：3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]丙酸乙酯的合成

[0977]

[0978] 在室温下搅拌4-氯-1-氟-2-硝基苯(10.0g,57.0mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(8.75g,57.0mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(36.0g,0.285mol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物16小时。反应混合物然后用水稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用水(200mL×3)洗涤，然后用Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(EtOAc:PE＝1:2)纯化残余物，得到3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]丙酸乙酯(10.0g，产率：64.5％)。

[0979] 步骤2：3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]丙酸乙酯的合成

[0980]

[0981] 在氢气气氛下，将3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]丙酸乙酯(1.0g,3.67mmol)的甲醇(50mL)溶液与Raney镍(0.30g)搅拌过夜。过滤得到的混合物，真空中浓缩滤液，得到粗的3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]丙酸乙酯(0.80g，产率：89.9％)。

[0982] 步骤3：3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基](1,1-2H2)丙-1-醇的合成

[0983]

[0984] 在0℃下向冷却的3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]丙酸乙酯(700mg,2.88mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氘化锂铝(15.6mg,0.41mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。然后使反应混合物冷却至0℃，然后通过逐滴添加水(5mL)并随后添加乙酸乙酯(50mL)淬灭反应。搅拌混合物1小时，然后过滤。将滤液用Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(EA:PE＝1:1)纯化残余物，得到3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基](1,1-2H2)丙-1-醇(300mg，产率：51.4％)。

[0985] 步骤4：3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-2
苯并咪唑-1-基)(1,1-H2)丙-1-醇的合成

[0986] 通过使用3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基](1,1-2H2)丙-1-醇和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替4-氯-N-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-苯-1,2-二胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0987] 实施例14 4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1，1，1-三氟-2-甲基丁-2-醇

[0988] 步骤1：N-(2-氨基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的合成[0989]

[0990] 在室温下将4-氯苯-1,2-二胺(1.32g,9.3mmol)、4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸(1.6g,9.3mmol)、HATU(4.24g,11.2mmol)、DIPEA(3.1mL,18.6mmol)和DMF(25mL)的混合物搅拌过夜。将混合物用水(150mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速柱(30％EtOAc的PE溶液至EtOAc)纯化残余物，得到N-(2-氨基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺(2.1g,76％)，其为棕色油状物。

[0991] 步骤2：4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇的合成[0992]

[0993] 向N-(2-氨基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺(2.0g,6.75mmol)的THF(30mL)溶液中加入1.0M BH3-THF的THF溶液(10mL)。在50℃搅拌混合物过夜。通过加入1N HCl(15mL)淬灭反应，室温下搅拌混合物1小时，然后用EtOAc(30mL)洗涤。用NaHCO3饱和水溶液碱化得到的水相至pH 9，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后在真空中浓缩。通过快速柱(EA:PE＝0:1至1:1)纯化残余物，得到4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇(0.55g，产率：28.8％)。

[0994] 步骤3：4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇的合成

[0995] 通过使用4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇和3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替4-氯-N-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-苯-1,2-二胺和3-甲磺酰基-1H-吲唑，以类似于实施例2-1的方法制备标题化合物。

[0996] 实施例15-1 1-{(1R)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[0997] 步骤1：4-氯-N1-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺的合成

[0998]

[0999] 通过使用3,3,3-三氟丙-1-胺代替(R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺，以类似于实施例2-1中的4-氯-N-((R)-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-苯-1,2-二胺的方法制备4-氯-N1-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺。

[1000] 步骤2：(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇的合成[1001]

[1002] 在密封管中，在100℃、搅拌下，将4-氯-N1-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(478mg,2.0mmol)和L-乳酸(180mg,2.0mmol)在6N HCl水溶液(4mL)中的混合物加热18小时。反应完全后，将混合物倒入氨水(10mL)中，并用EtOAc(25mL×3)萃取。合并有机层，然后在真空中浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(320mg，产率63.0％)，其为黄色油状物。

[1003] 步骤3：1-{(1R)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成

[1004] 向(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(145mg,0.50mmol)和3-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(140mg,0.70mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入PPh3(262mg,1.0mmol)和DEAD(170mg,1.0mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜。
反应完全后，将混合物用2N NaOH水溶液洗涤，并在真空中浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-{(1R)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(56.6mg)。

[1005] 实施例15-2 1-{(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

[1006] 通过使用3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，以类似于实施例15-1的方法制备标题化合物。

[1007] 生物学实验

[1008] 实施例16 病毒细胞病变效应(CPE)分析

[1009] 为测试化合物的抗-RSV活性，用含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(DMEM)在96孔板中以6x103细胞/孔接种。第二天用足够的RSV Long株(ATCC)感染细胞，从而在每孔总共200μL体积中的系列半对数稀释的化合物的存在下，在六天后产生约80-90％的细胞病变效应。利用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting kit-8)(Dojindo Molecular Technologies)在六天后评估细胞活力。测定450nm处的吸光度并参考630nm处，确定50％有效浓度(EC50)。

[1010] 测试了本发明化合物的抗-RSV活性，其活性描述于本文中。按上述分析测试了实施例，发现具有约0.0001μM至约10μM的EC50。发现特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约1μM的EC50。发现更特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约0.1μM的EC50。

[1011] CPE分析结果见表1。

[1012] 实施例A

[1013] 式I化合物可以以本身已知的方法作为制备以下组合物的片剂的活性成分来使用：

[1014] 每片

[1015]

[1016] 实施例B

[1017] 式I化合物可以以本身已知的方法作为制备以下组合物的胶囊的活性成分来使用：

[1018] 每胶囊

[1019]