包含溶解的特定类维生素A的呈凝胶形式的局部组合物

摘要

本发明涉及凝胶形式，优选地含水凝胶形式的组合物，其在生理学可接受的介质中包含至少一种特定的类维生素A。本发明还涉及用于制备它的方法和其化妆和皮肤病学用途。

权利要求

1.药物组合物，其包含：至少一种通式(I)的化合物其中

- R1是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者-CF3基团；

- R2是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子；

- R3是氢原子，或者具有1至10个碳原子的线性或支化烷基或者烷氧基，其任选地用甲氧基取代；

- R4是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

- R5是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

- 或R4和R5与-N-C(=Y)-键一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮类型的环；

- Y表示两个氢原子，或者选自氧或者硫的杂原子；

- Ar表示1,4-苯基、2,5-吡啶基、5,2-吡啶基或者2,5-硫代苯基的环；

- X表示氧原子，任选地用烷基或者烷基胺链取代，或者C-C单键；

- A表示氢原子或者以下式：

其中

- Q是氧原子或者–NH-键；

- R6表示氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基，或者–C(O)CH3或–C(O)CH2CH3基团；

- R7和R7'彼此独立地表示氢原子或者羟基，条件是R7和R7'不同时地是羟基；

- n是0、1、2、3、4或5；

水，至少一种胶凝剂，式(I)化合物的至少一种亲水溶剂和式(I)化合物的至少一种亲水共溶剂，其中该亲水溶剂为苯氧乙醇、乙醇，或苯氧乙醇和乙醇的混合物，其中该亲水共溶剂选自选自丙二醇、二丙二醇和它们的混合物。

2.根据权利要求1的组合物，特征在于通式(I)的化合物定义如下：R1是氢原子、叔丁基或者异丙基；

R2是氢原子、叔丁基或者异丙基；

R3是氢原子或乙基；

R4、R5彼此独立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷环；

A如上所定义，其中R6表示氢原子、异丙基或叔丁基、具有3至6个碳原子的环烷基、–C(O)CH3或–C(O)CH2CH3基团。

3.根据权利要求1的组合物，特征在于化合物为3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1'；3',1"]三联苯基-4-甲酸。

4.根据前述权利要求1-3任一项的组合物，特征在于该组合物是将通式(I)的活性剂溶解在其中的含水二醇凝胶。

5.根据前述权利要求1-3任一项的组合物，特征在于胶凝剂选自：植物来源的聚合物，树胶，果胶，纤维素和它的衍生物，微生物来源的聚合物。

6.根据权利要求5的组合物，其中胶凝剂选自：- 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，- 聚丙烯酰胺类的胶凝剂，

- 卡波姆，

- 多糖，

- 硅酸镁铝类，

- 与疏水链连接的丙烯酸聚合物类，

- 改性淀粉类，

- 角叉菜胶类。

7.根据前述权利要求1-3任一项的组合物，特征在于它还包含一种或多种选自以下的添加剂：- 一种或多种防腐剂；

- 一种或多种允许改善配制剂在施用时的性质的试剂；

- 一种或多种螯合剂；

- 一种或多种抗氧化剂；

- 一种或多种安抚剂和/或抗刺激剂。

8.根据前述权利要求1-3任一项的组合物，特征在于它包含以下成分：- 0.00001%至1%重量的3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1';3',

1"]三联苯基-4-甲酸，

- 水，

- 0.005%至10%重量的胶凝剂，- 0.2%至50%重量的亲水溶剂，- 2%至50%重量的共溶剂，和

- 任选地，0至15%重量的添加剂。

9.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含0.0001%至0.1%重量的3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1';3',1"]三联苯基-4-甲酸。

10.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含0.001%至0.1%重量的3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1';3',1"]三联苯基-4-甲酸。

11.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含1%至4%重量的胶凝剂。

12.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含0.5%至30%重量的亲水溶剂。

13.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含10%至40%重量的共溶剂。

14.根据前述权利要求8的组合物，其中它包含0.1%至10%重量的添加剂。

15.根据权利要求1的组合物，特征在于在施用16小时后，被吸收到真皮和表皮中的活性成分的最大量为5ng/cm2至15ng/cm2。

16.根据权利要求1的组合物，特征在于，被吸收到表皮中的活性成分的最大量在施用1至6小时之后获得。

17.根据权利要求1-16任一项的组合物在制备用于治疗皮肤病的产品中的用途，其中所述皮肤病选自：- 与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病；

- 角质化障碍；

- 有或者没有细胞增殖紊乱的、具有炎症性免疫变态成分的皮肤病学疾病；

- 由于暴露于紫外辐射所引起皮肤病，以及用于修复或者对抗皮肤老化，无论该老化是光诱导的或者年龄性的，或者用于减少光化性角质化和色素沉着，或者任何与年龄性或光化性老化有关的病理；

- 任何与良性的真皮或者表皮的增殖有关的病症，无论它们是否为病毒来源的；

- 由局部的或者系统的皮质类甾醇引起的表皮和/或真皮萎缩的瘢痕，或者任何其它的皮肤萎缩形式；

- 愈合紊乱，或者用于预防或者修复妊娠纹，或用于加快愈合；

- 用于在皮肤上由真菌引起的病症；

- 色素沉着疾病。

18.根据权利要求17的用途，其中与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病选自：寻常性痤疮、粉刺性痤疮、多态痤疮、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮。

19.根据权利要求18的用途，其中继发性痤疮选自日光性痤疮，药物性痤疮或者职业性痤疮。

20.根据权利要求17的用途，其中角质化障碍选自鱼鳞癣、鱼鳞状病态、片层状鳞癣病、滤泡角化症、掌跖角皮症、黏膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑状疾病、皮肤苔癣或者粘膜苔癣。

21.根据权利要求17的用途，其中有或者没有细胞增殖紊乱的、具有炎症性免疫变态成分的皮肤病学疾病选自所有的银屑病形式，无论它是皮肤型、粘膜型或者指甲型。

22.根据权利要求17的用途，其中有或者没有细胞增殖紊乱的、具有炎症性免疫变态成分的皮肤病学疾病选自银屑病型风湿病或特异性皮炎和不同的湿疹形式。

23.根据权利要求17的用途，其中与年龄性或光化性老化有关的病理选自干燥病、色素沉着和皱纹。

24.根据权利要求17的用途，其中与良性的真皮或者表皮的增殖有关的病症选自寻常疣、扁平疣、传染性软疣和疣状表皮发育不良，口腔乳头状瘤或者红色乳头状瘤。

25.根据权利要求17的用途，其中皮肤病选自免疫性皮肤病和胶原病。

26.根据权利要求17的用途，其中皮肤病选自红斑狼疮、大疱性免疫疾病。

27.根据权利要求25的用途，其中胶原病选自硬皮病。

28.根据权利要求17的用途，其中用于在皮肤上由真菌引起的病症选自脚癣和花斑癣。

29.根据权利要求17的用途，其中色素沉着疾病选自色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癜风。

说明书

包含溶解的特定类维生素A的呈凝胶形式的局部组合物

[0001] 本发明涉及含水凝胶类型组合物，优选地含水二醇(hydroglycolique)凝胶类型组合物，并且其在生理学可接受的介质中包含至少一种通式(I)的类维生素A(rétinoïde)[0002]

[0003] 其中

[0004] - R1是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者-CF3基团；

[0005] - R2是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子；

[0006] - R3是氢原子，或者具有1至10个碳原子的线性或支化烷基或者烷氧基，其任选地用甲氧基取代；

[0007] - R4是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0008] - R5是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0009] - 或R4和R5与-N-C(=Y)-键一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮类型的环；

[0010] - Y表示两个氢原子，或者杂原子，如氧或者硫；

[0011] - Ar表示1,4-亚苯基环、2,5-吡啶基环、5,2-吡啶基环或者2,5-噻吩基环；

[0012] - X表示氧原子，其任选地用烷基或者烷基胺链取代，或者C-C单键；

[0013] - A表示氢原子或者以下式：

[0014]

[0015] 其中

[0016] o Q是氧原子或者–NH-键；

[0017] o R6表示氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基，或者–C(O)CH2或–C(O)CH2CH3基团；

[0018] o R7和R7'彼此独立地表示氢原子或者羟基，条件是R7和R7'不同时地是羟基；

[0019] n为0、1、2、3、4或5。

[0020] 这些在专利EP1831149中描述的化合物是视黄酸核受体(RAR)，更具体地这种受体的γ亚类(RARγ)的强效类维生素A调节剂。

[0021] RAR受体通过与DNA序列的要素(该要素被称为RAR要素应答要素(RARE))连接来活化转录，呈与类维生素的X受体的杂二聚物的形式(被称为RXRs)。

[0022] 人的RARs的三种亚类已经得到鉴别和描述：RARα，RARβ和RARγ。

[0023] 由于RAR-γ受体位于表皮中，重要的是，通过通式(I)描述的化合物的释放在皮肤的该部分中发生以具有临床效能。

[0024] 然而，类维生素A的局部施用可以引起皮肤刺激、干燥和红斑。许多文章，如由Stücker & al.的文章 Skin Res Technol. 2002 May；8(2)： 133-40或由Thielitz & al. 的文章Am J Clin Dermatol. 2008；9(6)：369-81描述了这种刺激性效果。

[0025] 为了获得包含类维生素A的具有药物用途的局部制剂，使用许多技术，特别地乳化液，例如专利EP-826366，其描述了可以包含类维生素A的乳化液，或专利EP-989846，其描述了包含类维生素A和至少一种乳化剂的乳化液。

[0026] 然而，乳化剂属于通常为刺激性的两亲分子的化学类。因此不含乳化剂的组合物是比包含乳化剂的组合物更少刺激性的。

[0027] 在包含类维生素A的组合物中不使用乳化剂的事实因此将允许限制由于这种类别的分子的存在而引起的皮肤刺激。

[0028] 现有技术描述了具有或者没有乳化剂的O/W乳化液。特别地可以提及专利US5851538，其描述了具有多孔微球(包含向外部开口的孔隙的几乎连续的网络并且包含类维生素A)的有或者没有乳化剂的配制剂。

[0029] 因此存在具有稳定的并且很好耐受的药物组合物的需要，该组合物包含通过通式(I)描述的化合物。

[0030] 含水二醇凝胶类型的药物剂型(其通常不包含乳化剂)的开发将因此提供在皮肤耐受性方面的优点。

[0031] 根据FDA，凝胶是包含为胶态分散体或者溶液提供稠度的胶凝剂的半固体药物剂型。含水二醇凝胶因此是根据这种定义的凝胶，其胶凝化相包含水和一种或多种二醇。

[0032] 根据本发明的第一个主题涉及药物组合物，其包含：至少一种通式(I)的化合物[0033]

[0034] 其中

[0035] - R1是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者-CF3基团；

[0036] - R2是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子；

[0037] - R3是氢原子，或者具有1至10个碳原子的线性或支化烷基或者烷氧基，其任选地用甲氧基取代；

[0038] - R4是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0039] - R5是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0040] - 或R4和R5与-N-C(=Y)-键一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮类型的环；

[0041] - Y表示两个氢原子，或者杂原子，如氧或者硫；

[0042] - Ar表示1,4-亚苯基环、2,5-吡啶基环、5,2-吡啶基环或者2,5-噻吩基环；

[0043] - X表示氧原子，任选地用烷基或者烷基胺链取代或者C-C单键；

[0044] - A表示氢原子或者以下式：

[0045]

[0046] 其中

[0047] o Q是氧原子或者–NH-键；

[0048] o R6表示氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基，或者–C(O)CH2或–C(O)CH2CH3基团；

[0049] o R7和R7'彼此独立地表示氢原子或者羟基，条件是R7和R7'不同时地是羟基；

[0050] n是0、1、2、3、4或5；

[0051] 水，至少一种胶凝剂，式(I)化合物的至少一种亲水溶剂和式(I)化合物的至少一种亲水共溶剂。

[0052] 优选地，该组合物是含水二醇凝胶，其特征在于通式(I)的活性剂被溶解。

[0053] 根据本发明的第二个主题涉及如上所述的药物组合物，其用作为药物。

[0054] 根据本发明的第三个主题涉及如上所述的药物组合物，其用于治疗如以下的病理状态：

[0055] 1) 与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病，特别地用于治疗寻常性痤疮、粉刺性痤疮、多态痤疮(polymorphes)、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮(acnés séniles)、继发性痤疮(acnés secondaires)，如日光性痤疮，药物性痤疮或者职业性痤疮；

[0056] 2) 角质化紊乱，特别地鱼鳞癣、鱼鳞癣状病态(états ichtyosiformes)、片层状鳞癣病、滤泡角化症、掌跖角皮症、黏膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑状疾病(états leucoplasiformes)、皮肤苔癣或者粘膜(口腔)苔癣；

[0057] 3) 有或者没有细胞增殖紊乱的、具有炎症性免疫变态成分的皮肤疾病，特别地所有的银屑病形式，无论它是皮肤型、粘膜型或者指甲型，甚至银屑病型风湿病，或特异性皮炎和不同的湿疹形式；

[0058] 4) 由于暴露于紫外辐射所引起皮肤病，以及用于修复或者对抗皮肤老化，无论它是光诱导的或者年龄性的(chronologique)，或者用于减少光化性角化病和色素沉着，或者任何与年龄性或光化性老化有关的病理，如干燥病、色素沉着和皱纹；

[0059] 5) 任何与良性的真皮或者表皮的增殖有关的病症，无论是否它们具有病毒来源，如寻常疣、扁平疣、传染性软疣和疣状表皮发育不良，或者口腔乳头状瘤或者红色乳头状瘤；

[0060] 6) 皮肤病，如免疫性皮肤病，例如红斑狼疮、大疱性免疫疾病，和胶原病，如硬皮病；

[0061] 7) 由局部的或者系统的皮质类甾醇引起的表皮和/或真皮萎缩的瘢痕，或者任何其它的皮肤萎缩形式；

[0062] 8) 愈合紊乱，或者用于预防或者修复妊娠纹，或用于加快愈合；

[0063] 9) 用于在皮肤上由真菌引起的病症(如脚癣和花斑癣)的治疗中；

[0064] 10) 色素沉着疾病，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癜风；

[0065] 11) 皮肤的或者粘膜的癌症或者癌前期病症，如光化性角化病、博文氏病、原位癌瘤、角化棘皮瘤，和皮肤癌，如基底细胞皮肤癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)，和皮肤淋巴瘤，如T淋巴瘤。

[0066] 根据本发明的第四个主题涉及用于制备如先前描述的药物组合物的方法，其包含以下步骤：

[0067] a) 在搅拌下，使亲水添加剂在水中溶解；

[0068] b) 在搅拌下，使通式(I)的类维生素A溶解在优选的溶剂中；

[0069] c) 加入乙醇和丙二醇；

[0070] d) 通过加入胶凝剂使水相胶凝化；

[0071] e) 将活性相(b)加入至(d)中。

[0072] 根据本发明的第五个主题涉及包含通式(I)的化合物和至少一种聚丙烯酰胺胶凝剂的含水二醇凝胶类型组合物，

[0073]

[0074] 特征在于在施用16小时后，被吸收到真皮和表皮中的活性成分的最大量为5ng/cm2至15ng/cm2。

[0075] 根据本发明的第六个主题涉及包含通式(I)的化合物和至少一种聚丙烯酰胺胶凝剂的含水二醇凝胶类型组合物，

[0076]

[0077] 特征在于在施用1至6小时后，获得被吸收到表皮中的活性成分的最大量。

[0078] 本发明将在本说明书中和在随后的实施例中以及在附图中更详细地进行描述，其中：

[0079] 附图1和2显示了根据本发明的组合物和参照凝胶在表皮中的渗透动力学的研究结果。

[0080] 发明的详细说明：

[0081] 出于容易阅读的目的，通式(I)和化合物A在下文中将被认为如下进行描述：

[0082] 通式(I)：

[0083]

[0084] 其中

[0085] - R1是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者-CF3基团；

[0086] - R2是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子；

[0087] - R3是氢原子，或者具有1至10个碳原子的线性或支化烷基或者烷氧基，其任选地用甲氧基取代；

[0088] - R4是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0089] - R5是氢原子或者具有1至3个碳原子的烷基；

[0090] - 或R4和R5与-N-C(=Y)-键一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮类型的环；

[0091] - Y表示两个氢原子，或者杂原子，如氧或者硫；

[0092] - Ar表示1,4-亚苯基环、2,5-吡啶基环、5,2-吡啶基环或者2,5-噻吩基环；

[0093] - X表示氧原子，任选地用烷基或者烷基胺链取代或者C-C单键；

[0094] - A表示氢原子或者以下式：

[0095]

[0096] 其中

[0097] o Q是氧原子或者–NH-键；

[0098] o R6表示氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基，或者–C(O)CH2或–C(O)CH2CH3基团；

[0099] o R7和R7'彼此独立地表示氢原子或者羟基，条件是R7和R7'不同时地是羟基；

[0100] n是0、1、2、3、4或5。

[0101] 化合物A：如是3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1'；3',1"]三联苯基-4-甲酸。

[0102] 鉴于活性剂的物理化学特性，申请人不得不面对某些关于由通式(I)描述的化合物的使用的限制。这些化合物：

[0103] - 是不溶于水的，

[0104] - 特别可溶于两种溶剂中，该两种溶剂由如在实施例1中描述的预配制研究进行确定，

[0105] - 在化合物A的仅仅两种共溶剂中是稳定的，其由如在实施例1中描述的预配制研究进行确定。

[0106] 而且，在药物组合物中的主要溶剂的最大值浓度优选地进行限制以优化耐受性。因此，根据本发明的组合物优选地包含1%重量的最大量的苯氧乙醇。它还优选地包含最大量30%重量的乙醇。

[0107] 根据本发明的第一个主题涉及包含至少一种活性剂的药物组合物，该活性剂为通式(I)的化合物，这些组合物呈在其中溶解有活性剂的含水凝胶形式，优选地含水二醇凝胶形式。

[0108] 这种凝胶显示出优良的物理和化学稳定性，快速的渗透速度和高的渗透到表皮中的水平。

[0109] 根据FDA，凝胶是包含为胶态分散体或者溶液提供稠度的胶凝剂的半固体医药剂型。含水二醇凝胶因此是根据这种定义的凝胶，其胶凝化相包含水和一种或多种二醇。

[0110] 在本发明中，该组合物以相对于该组合物的总重量优选地0.00001%至1%重量，更优选地0.0001%至0.1%重量，更优选地0.001%至0.1%重量的浓度包含由通式(I)描述的活性剂。

[0111] 优选地，由通式(I)描述的活性剂是化合物A。

[0112] 在本发明中，该组合物包含化合物A的至少一种亲水溶剂。

[0113] 该术语“溶剂”用来表示液体，其具有溶解、稀释或者提取物质而不引起这些物质化学改性和其本身不发生改变的性质。

[0114] 根据本发明，该亲水溶剂是这样的液体，在其中该通式(I)的化合物(更特别化合物A)在环境温度和大气压下具有大于或等于0.1%重量的溶解度。

[0115] 按照该预配制结果(实施例1)，该亲水溶剂可以有利地选自包含以下的名单：甲基吡咯烷酮，乙氧基二甘醇，苯甲醇，聚乙二醇400，苯氧乙醇和乙醇。

[0116] 该溶剂优选地包含苯氧乙醇，其例如以名称“phénoxétol”由Clariant销售，并且其可以以0.2%至5%重量，更优选地0.5%至2%重量的含量进行使用，相对于该组合物的总重量。该溶剂还可以包含乙醇，其可以以5%至50%重量，优选地15%至30%重量进行使用，相对于该组合物的总重量。

[0117] 在本发明中，该组合物包含至少一种共溶剂。

[0118] 该术语“共溶剂“用来表示具有与另一种物质结合的溶剂的作用的物质。

[0119] 按照预配制结果(实施例1)，该共溶剂可以选自二醇，如丙二醇和二丙二醇，并且可以以2%至50%重量，优选地10%至40%重量的含量进行使用，相对于该组合物的总重量。

[0120] 在本发明中，该组合物包含至少一种胶凝剂。

[0121] 该术语“胶凝剂“用来表示能够为该组合物提供凝胶质地的聚合物。

[0122] 该一种或多种胶凝剂可以特别地选自植物来源的聚合物，树胶，果胶，纤维素和它的衍生物，微生物来源的聚合物，如黄原胶，和合成来源的胶凝性聚合物。

[0123] 作为可以为该组合物的一部分的胶凝剂的非限制性实例，可以提到以名称Pemulen TR-1或者Pemulen TR-2由Lubrizol公司销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，聚丙烯酰胺类的胶凝剂，如以名称Simulgel 600 PHA由SEPPIC公司销售的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/多乙氧基醚混合物，和以名称Sepigel 305由SEPPIC公司销售的聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/laureth-7混合物，以名称Ultrez 20®，Ultrez 10®，Carbopol 1382®或Carbopol ETD2020NF®，Carbopol 981或Carbopol 980由Lubrizol公司销售的卡波姆，多糖，作为非限制性实例的黄原胶，如由Kelco公司销售的Xantural180®，以名称Kelcogel由Kelco公司销售的洁冷胶，瓜尔胶，纤维素和它的衍生物，如以Avicel CL-611名称由FMC Biopolymer公司销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，特别地以名称Methocel E4M premium由Dow Chemical公司销售的产品，或者羟乙基纤维素，特别地以名称Natrosol HHX 250®由Ashland公司销售的产品，羧甲基纤维素钠，特别地由Ashland公司销售的Blanose cellulose gum 7F，硅酸镁铝类，如由Vanderbilt公司销售的Veegum K，与疏水链连接的丙烯酸聚合物类，如以名称Aculyn 44销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(作为要素，在丙二醇(39%)和水(26%)的混合物中至少包括35重量%的具有150或者180mol环氧乙烷的聚乙二醇的缩聚物、癸醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(SMDI))，改性淀粉类如以名称Structure Solanace销售的改性马铃薯淀粉，或它们的混合物，角叉菜胶类，特别地分成四个大类：κ、λ、β、ω，如由IMCD公司销售的Viscarin®产品和Gelcarin®产品。

[0124] 优选地，以0.005%至5%重量和优选地1%至4%重量的浓度使用聚丙烯酰胺类型胶凝剂如Simulgel 600 PHA®，单独或者与0.005%至3%重量的浓度的至少一种如上所述的胶凝剂组合。

[0125] 在本发明中，组合物可以包含添加剂，尤其可以提到以下类别(单独或者组合地使用)：

[0126] - 防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，苯扎氯铵，以名称phénoxétol由Clariant销售的苯氧基乙醇，以名称alcool benzylique由Merck销售的苯甲醇，以名称Sorbate de potassium由VWR销售的山梨酸钾，以名称Acide benzoïque由VWR销售的苯甲酸，以名称Bronopol由Jan Dekker International销售的2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇，以名称Chlorhexidine digluconate 20% solution由Arnaud Pharmacie销售的双氯苯双胍己烷，氯甲酚和它的衍生物，以名称Probenz SP由Unipex销售的苯甲酸钠，乙基醇和重氮烷基脲。这些防腐剂可以单独或者组合地进行使用以有效地保护该配制剂以防任何细菌污染；

[0127] - 允许改善配制剂在施用时的性质的试剂，如环甲硅氧烷(St-Cyclomethicone 5NF)或者聚二甲基硅氧烷(来自Dow Corning的具有20cst至12500cst的粘度的Q7 9120硅流体)；

[0128] - 螯合剂，如EDTA(乙二胺四乙酸)和它的衍生物或者盐，二氢甘油，柠檬酸和酒石酸，以名称glucono-delta-lactone SG由Jungbunzlauer销售的葡糖酸内酯或者其混合物；

[0129] - 抗氧化剂，如维生素E和它的衍生物，如来自Roche的DL-α-生育酚或者生育酚醋酸酯，维生素C和它的衍生物，如来自Roche的Ascorbyl Palmitate，以名称Nipanox BHT由Clariant销售的丁基羟基甲苯；

[0130] -  安抚剂和/或抗刺激剂，如由Bertek pharmaceuticals公司以商标名Polyolprepolymer-2销售的PPG-12/SMDI共聚物，甘草次酸或者它的衍生物，例如由BASF公司销售的Enoxolone，透明质酸，原样的或者以它的透明质酸钠形式(以商标名Hyal销售的)。由Contipro公司NA PWD PH 15-51-45，以名称Ronacare Allantoine由Merck销售的尿囊素；

[0131] - 任何其它通常用于药物和化妆品领域中的添加剂，其允许为所述制剂提供特定的性质。

[0132] 根据本发明的组合物有利地具有以下一般组成，百分比是相对于该组合物的总重量按重量计进行表示：

[0133] - 0.00001%至1%重量，优选地0.0001%至0.1%重量，更优选地0.001%至0.1%重量的化合物A，

[0134] - 水，

[0135] - 0.005%至10%重量，优选地1%至4%重量的胶凝剂，

[0136] - 0.2%至50%重量，优选地0.5%至30%重量的亲水溶剂，

[0137] - 2%至50%重量，优选地10%至40%重量的共溶剂，

[0138] - 任选地，0至15%重量，优选地0.1%至10%重量的一种或多种添加剂。

[0139] 根据本发明的另一个主题涉及用于制备如先前描述的药物组合物的方法，包含以下步骤：

[0140] A) 制备水相：在搅拌下使亲水添加剂溶解在水中，

[0141] B) 制备活性相：

[0142] 在搅拌下，使化合物A溶解在亲水溶剂(例如，苯氧乙醇)中，必要时在加热下进行，[0143] 在环境温度下，加入一种或多种共溶剂(例如，乙醇和丙二醇)，

[0144] C) 使两个相混合：

[0145] 通过在搅拌下加入增稠剂(例如Simulgel)600Pha使水相胶凝化，然后加入活性相。

[0146] 一旦这种混合物是均匀的，在搅拌下，加入环甲硅氧烷-5(如果在配方中存在的话)。

[0147] 实施例：

[0148] 实施例1-预配制

[0149] 为了制备包含低于30%的量的乙醇的含水二醇凝胶(在其中溶解了化合物A)，实施了预配制研究以揭示允许获得活性剂的优良溶解以及获得优良稳定性的赋形剂。

[0150] - (1)亲水赋形剂或者亲水赋形剂混合物的名单，其中通过HPLC测定了最大溶解度：

[0151]商标名 INCI名称 最大溶解度(%)
Pharmasolve 甲基吡咯烷酮 4.84
Transcutol 乙氧基二甘醇 4.17
Alcool Benzylique 苯甲酰基醇 2.3880
PEG 400 Peg-8 1.52
Phénoxétol 苯氧乙醇 1.957
EtHanol 95-96% 乙醇 0.92
Hydrolite 5P 亚戊基二醇 0.482
Arlasolve DMI 二甲基异山梨醇 0.4
Hexylene Glycol 已二醇 0.4
Dipropylène Glycol Care 二丙二醇 0.4
Propylène Glycol 丙二醇 0.111
Glycérine 甘油 0.002

[0152] 这种研究这种研究显示6种溶剂可以被认为是化合物A的"主要溶剂"(Pharmasolve，Transcutol，Alcool Benzylique，PEG 400，Phenoxetol和乙醇)，除了甘油，其它可以用作为"共溶剂"，在其中化合物A是几乎不可溶的。

[0153] - (2)化合物A在它的主要溶剂中的稳定性，通过HPLC确定

[0154]

[0155] 这些稳定性研究显示，在鉴定的"主要溶剂"中，化合物A仅仅在苯氧乙醇和乙醇中是稳定的。

[0156] (3)化合物A在它的共溶剂中的稳定性，通过HPLC确定

[0157] 。

[0158] 这些稳定性研究显示，在鉴定的"共溶剂"中，化合物A仅仅在二丙二醇和丙二醇中是稳定的。

[0159] 实施例2：配制剂

[0160] 在下面实施例中，制备的配制剂在T0进行表征。配制剂的物理和化学稳定性在环境温度(TA)和在+40℃在储存T+1个月和/或T+2个月或者T+3个月或者T+6个月之后进行测定。用于这些表征的装置和方法描述如下。

[0161] - 化合物A的化学定量：

[0162] - 装置：HPLC

[0163] - 结果的表达：活性剂的滴度表示为相对于在T0实施的初始%的相对%。对于优良的稳定性设定的限值为95%-105%。

[0164] - 宏观观察

[0165] - 宏观观察允许保证在T0时产品的物理完整性和后来稳定性。

[0166] - 微观观察：

[0167] - 微观观察允许评价COMPOSÉ A从T0开始时的优良溶解，随着时间的非-重结晶以及油相的珠滴尺寸。

[0168] - 设备：Axio Zeiss显微镜。

[0169] - pH：

[0170] -装置：Mettler Toledo Seven Multi pH计

[0171] -方法：在环境温度下在所有样品在25℃的腔室中稳定24小时之后实施测量。

[0172] - 粘度：

[0173] -粘度的测量允许评价制备的配制剂的稠度。

[0174] -装置：Brookfield RV DVII+Pro

[0175] -方法：在所有样品在25℃的腔室中稳定24小时之后在环境温度实施测量。在1分钟之后读值。在每个组合物实施例中将描述转子和速度的选择。获得的值用厘泊(Cps)表示。

[0176] - 离心：

[0177] - 离心允许评价配制剂对机械应力的稳定性。

[0178] - 装置：Galaxy 14D VWR

[0179] - 方法：在5000rpm达30分钟

[0180] - 保持不变(conforme)的结果表示既不存在相分离也无渗出物。

[0181] 配方No.1

[0182]

[0183]  这些结果显示活性剂和组合物整体上随着时间的优良物理和化学稳定性。

[0184] 配方No.2

[0185]

[0186] 这些结果显示活性剂和组合物整体上随着时间的优良物理和化学稳定性。

[0187] 配方No.3

[0188]

[0189] 这些结果显示活性剂和组合物整体上随着时间的优良物理和化学稳定性。

[0190] 配方No.4

[0191]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.010
DIPROPYLENE GLYCOL CARE 二丙二醇 40.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 20.000
RONACARE ALLANTOIN 尿囊素 0.200
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 3.000ST-CYCLOMETHICONE 5NF 环戊硅氧烷 2.000
PHENOXETOL 苯氧乙醇 1.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0192] 配方No.5：

[0193]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.020
DIPROPYLENE GLYCOL CARE 二丙二醇 40.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 20.000
RONACARE ALLANTOIN 尿囊素 0.200
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 3.000PHENOXETOL 苯氧乙醇 2.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0194] 配方No.6：

[0195]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.005
DIPROPYLENE GLYCOL CARE 二丙二醇 40.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 20.000
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 3.000ST-CYCLOMETHICONE 5NF 环戊硅氧烷 2.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0196] 配方No.7：

[0197]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.005
PROPYLENE GLYCOL 丙二醇 40.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 20.000
RONACARE ALLANTOIN 尿囊素 0.200
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 3.000PHENOXETOL 苯氧乙醇 1.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0198] 配方No.8：

[0199]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.010
DIPROPYLENE GLYCOL CARE 二丙二醇 40.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 20.000
RONACARE ALLANTOIN 尿囊素 0.200
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 4.000ST-CYCLOMETHICONE 5NF 环戊硅氧烷 1.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0200] 配方No.9：

[0201]商标名 INCI名称 %
COMPOSÉ A 化合物A 0.01
DIPROPYLENE GLYCOL CARE 二丙二醇 30.000
ETHANOL 95-96% 乙醇 15.000
RONACARE ALLANTOIN 尿囊素 0.200
SIMULGEL 600 PHA 丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40%/异十六烷/多乙氧基醚 3.000ST-CYCLOMETHICONE 5NF 环戊硅氧烷 1.000
EAU PURIFEE 净化水 适量至100.000

[0202] 实施例3：通过在人皮肤上的皮肤渗透研究来表征配制剂：

[0203] 皮肤渗透研究允许表征该配制剂并且证明适合于每种配制剂的参数。

[0204] 实施了在体外在人皮肤上的两种类型皮肤渗透研究。

[0205] 在这些研究中，化合物A对应于3"-叔丁基-4'-(2-羟基-乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基-[1,1'；3',1"]三联苯基-4-甲酸。

[0206] 参照凝胶描述如下：

[0207]组分 %
化合物A 0.01
丙二醇 30.00
乙醇95-96% 67.99
Klucel HF Pharma 2.00

[0208] 在这两种研究中，对应于配方3的"优化凝胶"组合物通过与"参照凝胶"组合物相比较地进行评价。

[0209] 1-"单一时间"皮肤渗透研究：

[0210] 在这种研究中，在皮肤的表面上施用配制剂16小时。在施用结束时，化合物A在不同皮肤区中根据经验证的生物分析方法进行定量：角质层、表皮、真皮和接受液体。

[0211] 皮肤施用的细节在下面表中给出。

[0212]

[0213] 通过正电喷雾离子化的串联质谱方法并使用Xevo装置(Waters)实施了该生物分析。对于化合物A的定量限值为1ng/ml。

[0214] 开发的LC/MS/MS条件允许检测最高0.1%的在每个区中施用的剂量(未吸收剂量、层(stratum)、表皮、真皮和接受液体)。

[0215] 工艺条件在下面的表中给出。

[0216]

[0217] a-在不同区中的分布曲线(定性数据)：

[0218] 在不同区之间的分布对于2种评价的配方是相同类型的：在角质层中的积累和在表皮中更弱的渗透度。化合物A在接受液体中没有被检测到并且在真皮中非常微弱地存在。

[0219] b-在表皮+真皮区中的渗透值

[0220] 对于包含100μg/g(0.01%)化合物A的优化凝胶(实施例3)的渗透值为约9ng/cm2。在施用优化凝胶(实施例3)之后化合物A的渗透水平往往是比在施用参照凝胶之后获得的渗透水平更高的。

[0221] 1-渗透动力学研究–附图1：

[0222] 在这种类型研究中，活性剂的渗透在施用0.5小时、1小时、3小时、6小时和24小时之后在该皮肤的每个区中进行定量。然后测定并且表征在每个区中的渗透动力学。

[0223] 皮肤施用的细节在下面表中给出。

[0224]

[0225] 在每个时间在每个区中的活性剂的量通过LC/UV或者通过LC/MS进行测定。证实了该生物分析方法以便检测至少0.1%的施用在每个区中的剂量。

[0226] 在这种类型的研究中，选定的参数为：

[0227] a. 在表皮中的渗透动力学曲线(定性数据)。

[0228] b. 在表皮中渗透的初始速率。

[0229] c. 渗透入表皮中的最大量。

[0230] a. 在表皮中的渗透动力学曲线–附图2：

[0231] 对于优化凝胶(实施例3)获得的化合物A的释放动力学显示出高的初始斜率，然后是最高限度，在其期间化合物A的渗透不再随着时间提高。参照配制剂(凝胶)显示出相同的曲线，其中在第一小时期间快速释放、然后达到平台期。

[0232] 如在第1节中所示("单一时间"皮肤渗透研究)，这两种配制剂具有是不同的在16小时的渗透水平；在施用该优化凝胶(实施例3)之后化合物A在表皮中的渗透倾向于高于在施用该参照凝胶之后获得的渗透。

[0233] b. 动力学的初始速率

[0234] 动力学的初始速率的值或者在头三小时期间内的斜率为4.12ng/cm2/h。

[0235] c. 在表皮中的最大量

[0236] 在表皮中的最大量为12.07ng/cm2。

[0237] 实施例4：触觉改善的化妆研究

[0238] 触觉改善的测试：

[0239] 为了获得对于痤疮可接受的触觉(非油腻的、非粘性的)同时保持化合物A在配制剂中的优良溶解度，实施了引入ST-环甲硅氧烷5的试验，据已知，ST-环甲硅氧烷5NF是化合物A的非溶剂和这种加入因此可以引起化合物A的重结晶：

[0240]ST-环甲硅氧烷5NF 0% 2% 5%
触觉 发粘的触觉 可接受的触觉 可接受的触觉
化合物A的重结晶 无重结晶 无重结晶 重结晶

[0241] 这些试验允许我们将ST-环甲硅氧烷5NF的量优化至2%以获得从化妆角度可接受的触觉。