羧甲司坦口服溶液及其制备方法

摘要

本发明涉及一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法，所述口服溶液包含2％‑10％的羧甲司坦、氢氧化钠、抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂，其pH值为6.0‑7.5。所述羧甲司坦用氢氧化钠溶液成盐后溶于水中，然后加入抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂，经搅拌、定容、过滤、罐装和灭菌后制得(包装规格：10—120ml／瓶)。所述口服溶液剂药物广泛用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠或咳痰困难。本发明提供的口服溶液剂具有性状稳定、保质期长、临床应用更安全等特点。

权利要求

1.一种羧甲司坦口服溶液，包含羧甲司坦、氢氧化钠、抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂，所述口服溶液的性状为浅黄色澄明液体，pH值为6.0-7.5；所述羧甲司坦的浓度为2%-

10%，羧甲司坦与氢氧化钠以摩尔比1：1成盐；所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠；所述溶液稳定剂组合选自：(a).壳聚糖0.01%-0.1%(m/v)和醋酸钠0.05%-1%(m/v)，或(b).壳聚糖0.01%-0.1%(m/v)和琥珀酸钠0.05%-1%(m/v)。

2.根据权利要求1所述的羧甲司坦口服溶液，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的：(1)采用氢氧化钠成盐的方法制得羧甲司坦溶液；

(2)向步骤(1)的溶液中加入抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂后经搅拌、定容、过滤和灭菌，制得羧甲司坦口服溶液。

3.根据权利要求2所述的羧甲司坦口服溶液，步骤(2)所述灭菌为湿热灭菌，灭菌温度为100℃-115℃，灭菌时间为10-30分钟。

4.根据权利要求1所述的羧甲司坦口服溶液，其具有以下处方1至处方4任一项所述的配方：处方1：

，

处方2：

 ，

处方3：

，

处方4：

。

5.制备权利要求1-4任一项所述羧甲司坦口服溶液的方法，包括以下步骤：(1)采用氢氧化钠成盐的方法制得羧甲司坦溶液；

(2)向步骤(1)的溶液中加入抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂后经搅拌、定容、过滤和灭菌，制得羧甲司坦口服溶液。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(2)所述灭菌为湿热灭菌，灭菌温度为100℃-

115℃，灭菌时间为10-30分钟。

说明书

羧甲司坦口服溶液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法。技术背景

[0002] 鉴于羧甲司坦(羧甲基半胱氨酸)为一种含有两个羧基和一个氨基的多元酸化合物，其在水中的溶解度仅为0.16％(1.6g/L)，而将该化合物制备成口服溶液剂，该口服溶液剂的有效药物浓度应在5％以上，为了增加该化合物在水中的溶解性，本发明采用通过加碱成盐(摩尔比1：1成盐)的方式来实现。又由于该化合物是带氨基的多元酸，其成盐(按摩尔比1：1加碱成盐)后的水溶液呈弱酸性(pH=6.2-6.8)，该弱酸性水溶液置于阴暗处长期保存是不稳定的，在阴暗处长期保存18个月后该溶液的性状会发生由澄清到烟雾状再到絮状沉淀的变化，此种变化的发生是由于该溶液长期放置后溶液电位离子及溶液酸碱度(pH值)的变化而导致的。

[0003] 壳聚糖是甲壳素脱N-乙酰基的产物，作为一种新型的药用辅料，在特定的条件下具有诸多优良的理化性质，广泛地应用于药物制剂之中，在溶液制剂中可作为溶液电位离子稳定剂起到溶液分散和稳定的作用。醋酸钠、琥珀酸钠在偏酸性水溶液中具有较强的缓冲能力，在溶液剂药品中可作为pH稳定剂使用。本发明采用壳聚糖与缓冲盐(醋酸钠或琥珀酸钠)的组合，发挥壳聚糖和缓冲盐各自的特性，解决本品的溶液稳定性问题，从而使其在有效期36个月内保持溶液稳定。该口服溶液在制备过程中需要通过湿热灭菌的方法来灭菌，可是在湿热灭菌条件下该溶液不稳定，容易被氧化，溶液的颜色会发生改变，本发明采用在溶液中加入适量抗氧化剂来解决此问题。总之，通过上述发明可完全解决羧甲司坦口服溶液生产及使用过程中的问题，从而得到临床应用更安全、产品质量更稳定的口服药物。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题是：提供一种羧甲司坦口服溶液的全新制备方法以解决羧甲司坦水溶性差的问题，以及解决该溶液容易被氧化和长期放置不稳定的问题。

[0005] 本发明提供的技术方案是：

[0006] 羧甲司坦在水中的溶解度仅为0.16％(1.6g/L)，通过先加氢氧化钠成盐(摩尔比1：1成盐)的方法来提高其水溶性可解决此问题，本方法可将羧甲司坦的溶解度提高到2％以上。

[0007] 羧甲司坦水溶液在湿热灭菌条件下(灭菌温度为100℃—115℃，灭菌时间为10—30分钟)容易被氧化，溶液的颜色在灭菌前后会发生变化，由灭菌前的浅黄色变成灭菌后的黄棕色，如果在灭菌前加入适量的抗氧化剂可有效防止溶液的氧化，溶液的颜色在灭菌前后保持稳定均为浅黄色，见表1.。

[0008] 表1.加入抗氧化剂前后实验对比数据列表

[0009]

[0010] 为了解决羧甲司坦溶液的稳定性问题，我们采用将适量的稳定剂组合加入到该溶液中，稳定剂组合加入前后羧甲司坦口服溶液稳定性考察结果如下：

[0011] 稳定剂组合加入前2％-10％的羧甲司坦口服溶液的制备：取200g-1000g羧甲司坦加入到6L的水中，在搅拌下缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取45g-225g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1：1加碱成盐)，加入适量抗氧化剂及适量矫味剂充分搅拌，得到浅黄色澄明 溶液，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.2-6.8，然后加水定容至10L，过滤后罐装到10—120ml棕色药用瓶中，在100-115℃，10-30分钟条件下湿热灭菌即得。

[0012] 含量测定方法：照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV B)测定。

[0013] 对照品溶液的制备精密称取羧甲司坦对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.6)制成每1ml含200μg的溶液。

[0014] 供试品溶液的制备取本品10支的内容物，混合均匀，精密量取适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.6)制成每1ml含羧甲司坦200μg的溶液。

[0015] 测定法分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ml，置25ml比色管中，精密加2％茚三酮水溶液1ml与磷酸盐缓冲液(pH6.6)1ml，混匀，置沸水浴中加热15分钟，取出，迅速放冷至室温，精密加水20ml，摇匀，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVB)，在
567nm的波长处测定吸收度，计算，即得，见表2.。

[0016] 表2.稳定剂组合加入前羧甲司坦口服溶液稳定性考察数据列表贮藏条件：阴暗处(避光、不超过20℃)

[0017]

[0018] 稳定剂组合加入后2％-10％的羧甲司坦口服溶液的制备：取200g-1000g羧甲司坦加入到6L的水中，在搅拌下缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取45g-225g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1∶1加碱成盐)，加入适量抗氧化剂充分搅拌，得到浅黄色澄明溶液，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.2-6.8，于此淡黄色澄明溶液中加入适量稳定剂组合及适量矫味剂，充分搅拌使之完全溶解，然后加水定容至10L，过滤后罐装到10-120ml棕色药用口服液瓶中，在100-115℃条件下湿热灭菌10-30分钟，即得，见表3.。

[0019] 适量稳定剂组合：(a).壳聚糖(0.01％，m／v)和醋酸钠(0.2％，m／v)；(b).壳聚糖(0.01％，m／v)和琥珀酸钠(0.2％，m／v)。

[0020] 表3.稳定剂组合加入后羧甲司坦口服溶液稳定性考察数据列表贮藏条件：阴暗处(避光、不超过20℃)

[0021]

具体实施方式

[0022] 实例一：

[0023] 处方：

[0024]

[0025] 称取羧甲司坦200g，加水约6L；

[0026] 缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取45g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)至溶液(1)中，并不断搅拌使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1∶1加碱成盐)；

[0027] 取处方量的亚硫酸钠加入溶液(2)中并充分搅拌，得到浅黄色澄明溶液；

[0028] 取处方量的醋酸钠、壳聚糖和适量矫味剂加入溶液(3)中，充分搅拌使之完全溶解，测定溶液的pH，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.9-7.5。然后加水定容至10L；

[0029] 经0.22μm滤膜过滤，将过滤后的药液罐装到10ml棕色药用口服液瓶中，在105℃条件下湿热灭菌20分钟，即得。

[0030] 实例二：

[0031] 处方：

[0032]

[0033]

[0034] 称取羧甲司坦500g，加水约6L；

[0035] 缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取112.5g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)至溶液(1)中，并不断搅拌使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1：1加碱成盐)；

[0036] 取处方量的焦亚硫酸钠加入溶液(2)中并充分搅拌，得到浅黄色澄明溶液；

[0037] 取处方量的琥珀酸钠、壳聚糖和适量矫味剂加入溶液(3)中，充分搅拌使之完全溶解，测定溶液的pH，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.9-7.5。然后加水定容至10L；

[0038] 经0.22μm滤膜过滤，将过滤后的药液罐装到10ml棕色药用口服液瓶中，在105℃条件下湿热灭菌20分钟，即得。

[0039] 实例三：

[0040] 处方：

[0041]

[0042] 称取羧甲司坦1000g，加水约6L；

[0043] 缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取225g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)至溶液(1)中，并不断搅拌使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1：1加碱成盐)；

[0044] 取处方量的亚硫酸氢钠加入溶液(2)中并充分搅拌，得到浅黄色澄明溶液；

[0045] 取处方量的琥珀酸钠、壳聚糖及适量矫味剂加入溶液(3)中，充分搅拌使之完全溶解，测定溶液的pH，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.9-7.5。然后加水定容至10L；

[0046] 经0.22μm滤膜过滤，将过滤后的药液罐装到10ml棕色药用口服液瓶中，在105℃条件下湿热灭菌20分钟，即得。

[0047] 实例四：

[0048] 处方：

[0049]

[0050] 称取羧甲司坦1000g，加水约6L；

[0051] 缓慢加入氢氧化钠溶液约0.95L(取225g氢氧化钠溶于1L水中得到氢氧化钠溶液)至溶液(1)中，并不断搅拌使羧甲司坦完全溶解(按摩尔比1：1加碱成盐)；

[0052] 取处方量的亚硫酸氢钠加入溶液(2)中并充分搅拌，得到浅黄色澄明溶液；

[0053] 取处方量的醋酸钠、壳聚糖及适量矫味剂加入溶液(3)中，充分搅拌使之完全溶解，测定溶液的pH，此时该浅黄色澄明溶液的pH应为6.9-7.5。然后加水定容至10L；

[0054] 经0.22μm滤膜过滤，将过滤后的药液罐装到10ml棕色药用口服液瓶中，在105℃条件下湿热灭菌20分钟，即得。