含氟联芳基化合物的制造方法

摘要

本发明提供一种能够使用廉价的原料、在经济上有利的条件下高效制造在邻位具有氟原子的含氟联芳基化合物的方法。在含水溶剂中，在钯催化剂和叔胺化合物的存在下，使在邻位具有氟原子的芳香族硼酸化合物或者其环状三聚体与特定的通式所示的芳香族氯化物进行加热反应，根据该方法，能够以高反应收率获得含氟联芳基化合物。

权利要求

1.一种通式(III)所示的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：在含水溶剂中，在钯催化剂和叔胺化合物的存在下，使选自下述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物与下述通式(II)所示的芳香族氯化物在60℃以上进行加热反应，通式(I)：

式中，L1～L3相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基，A1表示氢原子、氟原子、碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基、可以具有取代基且可以含有杂原子的环状脂肪族烃基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳香族杂环基，其中苯环上的L1～L3和A1的取代位置是任意的，X表示下述式(a)所示的硼酸基，该硼酸基中，M1和M2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基或者一价金属原子，另外，M1和M2可以互相结合，形成二价的脂肪族烃基，通式(II)：式中，L4～L7相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基，A2表示氢原子、氟原子、-CN、-CF3、-OCF3、-O-A3、-COOA3、-CF2OA3或者下述基团：所述各基团中，A3所示的基团表示氢原子、碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基、苯基或者下述基团；

所述基团中，Y表示氢原子、氟原子、-CF3或者-OCF3，苯环上的2个F和Y的取代位置是任意的，另外，苯环上的L4～L7和A2的取代位置是任意的，通式(III)：

式中，L1～L7、A1和A2与上述相同。

2.如权利要求1所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：通式(I)所示的芳香族硼酸是A1在相对于X的对位取代的化合物，通式(II)所示的芳香2

族氯化物是A在相对于Cl的对位取代的化合物。

3.如权利要求1或2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：含水溶剂是水和有机溶剂的混合溶剂、或者是水的单独溶剂。

4.如权利要求1或2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：叔胺化合物是三乙胺。

5.如权利要求1或2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：反应温度为60℃～125℃。

6.如权利要求1或2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：钯催化剂是包含0价或2价的钯和叔膦类配体的钯配位化合物。

7.如权利要求6所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：钯配位化合物是将成为0价或2价的钯的供给源的化合物和叔膦类配体添加至含水溶剂中而在溶剂中形成的，或者是由0价或2价的钯和叔膦类配体预先形成的。

8.如权利要求1或2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于：进一步在相转移催化剂的存在下进行反应。

说明书

含氟联芳基化合物的制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种具有氟原子作为取代基的联芳基化合物的制造方法。

背景技术

[0002] 具有氟原子作为取代基的含氟联芳基化合物是作为医药材料、液晶材料、以及这些物质的中间体有用的化合物。

[0003] 作为含氟联芳基化合物的制造方法，已知有使具有氟原子作为取代基的芳香族硼酸化合物与具有溴原子、碘原子、-OSO2CF3基等的芳香族化合物进行偶联反应的方法(参照下述专利文献1～4)。

[0004] 该方法中，在以邻位含有氟原子的芳香族硼酸化合物作为原料时，存在原料不稳定，易受加热或水、氧等的影响而分解等问题。而且，作为另一方的原料的具有溴原子、碘原子、-OSO2CF3基等的芳香族化合物是昂贵的化合物，成为成本上升的主要原因。

[0005] 而具有氯原子作为取代基的芳香族氯化物比具有溴原子、碘原子、-OSO2CF3基等的芳香族化合物更加廉价，并且在分子量小的方面有利，如果能够使其与上述的在邻位具有氟原子的芳香族硼酸化合物高效地反应，则可以说作为制造在邻位具有氟原子的含氟联芳基化合物的方法，在工业上能够成为有用的方法。

[0006] 然而，具有氯原子作为取代基的芳香族氯化物比含有溴原子，碘原子等的芳香族化合物的活性低、反应性差，因此难以使其与含氟的芳香族硼酸化合物高效地反应，为此，探讨了各种方法。

[0007] 例如下述非专利文献1中记载了，使用钯碳作为催化剂，在H2O溶剂下，使用氢氧化钠作为碱，在100℃反应2小时，由此以收率98％获得目的物。然而，该方法中，作为原料的芳香族氯化物不仅被限定为作为取代基还具有硝基的反应性高的化合物，而且还需要添加大量四丁基溴化铵(TBAB)，因此存在制造成本高的缺点。

[0008] 下述非专利文献2中记载了，使用Pd配位化合物Pd(dtbpf)Cl2作为催化剂，在三乙胺(NEt3)的存在下，添加特定的非离子性表面活性剂，在H2O溶剂中在23℃反应22小时，由此以高反应收率获得目的物。然而，该方法中，为了获得充分的反应收率，不仅需要添加昂贵的非离子性的两亲介质，而且相对于芳香族氯化物使用过剩(2当量)的芳香族硼酸，催化剂的使用量也多至2mol％，因此仍旧是高成本的方法。

[0009] 另外，下述非专利文献3～6、专利文献5、6等中记载了，利用芳香族氯化物与在邻位具有氟原子的芳香族硼酸化合物的偶联反应的制造例，但是为了达到高的反应收率，相对于芳香族氯化物使用过剩的芳香族硼酸化合物，而且所使用的Pd催化剂也多，因此难以说是工业上有效的制法。

[0010] 下述非专利文献7中，作为通过偶联反应从易于水解的硼酸获得目的物的方法，记载了预先将硼酸设为4配位的状态，在无水溶剂中不使用碱而进行反应的方法。然而，该方法中，需要预先将硼酸设为4配位的状态来使用，因此不仅其操作本身存在问题，而且还使工序变长变繁杂，还需要添加铜盐等，从而使成本上升，是工业上不利的方法。

[0011] 如上所述，上述的各方法中，由于芳香族硼酸化合物不稳定而伴随分解，芳香族氯化物的活性低，所以为了达到高反应收率，采用了相对于芳香族氯化物使用过剩的芳香族硼酸化合物、使用大量催化剂等手段。而且，采用加热或使用昂贵的添加剂、预先将硼酸设为4配位的状态后使用等的办法，制造成本高，难以说是工业上有利的方法。

[0012] 现有技术文献

[0013] 专利文献

[0014] 专利文献1：日本特开2011-225566号公报

[0015] 专利文献2：日本特开2011-195587号公报

[0016] 专利文献3：日本特开2008-69153号公报

[0017] 专利文献4：CN102675062A

[0018] 专利文献5：WO 2010/045258 A2

[0019] 专利文献6：WO 2007/031828 A2

[0020] 非专利文献

[0021] 非专利文献1：Synthesis；nb.4；2006；p692-698

[0022] 非专利文献2：Organic Letters；vol.10；nb.7；2008；p1333-1336[0023] 非专利文献3：Journal of the American Chemical Society；vol.127；nb.13；2005；p4685-4696

[0024] 非专利文献4：Journal of the American Chemical Society；vol.132；nb.40；2010；p14073-14075

[0025] 非专利文献5：Angewandte Chemie,Int Ed；vol.44；nb.38；2005；p6173-6177[0026] 非专利文献6：Tetrahedron Letters；vol.52；nb.39；2011；p5055-5059[0027] 非专利文献7：Angewandte Chemie,Int Ed；vol.44；2008；p928-931发明内容

[0028] 发明所要解决的课题

[0029] 本发明是鉴于上述的现有技术的现状所进行的，其主要目的在于提供能够使用廉价的原料、在经济上有利的条件下高效制造在邻位具有氟原子的含氟联芳基化合物的方法。

[0030] 用于解决课题的方法

[0031] 本发明的发明人为了达到上述目的，反复深入研究。结果发现，在含水溶剂中，在叔胺化合物这一特定的碱的存在下，以钯化合物为催化剂，使用在邻位具有氟原子的芳香族硼酸化合物或者其环状三聚体和具有特定的取代基的芳香族氯化物作为原料，使其进行加热反应，根据该方法，能够在不使用昂贵的添加剂等、使用比较廉价的原料而且不使用大量的芳香族硼酸化合物和催化剂的情况下，高收率获得作为目标的在邻位具有氟原子的含氟联芳基化合物。本发明是基于这样的认识，进一步反复研究后完成的。

[0032] 即，本发明提供下述的含氟联芳基化合物的制造方法。

[0033] 项1.一种通式(III)所示的含氟联芳基化合物的制造方法，其特征在于，[0034] 在含水溶剂中，在钯催化剂和叔胺化合物的存在下，使选自下述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物与下述通式(II)所示的芳香族氯化物进行加热反应，

[0035] 通式(I)：

[0036]

[0037] (式中，L1～L3相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者低级烷基。A1表示氢原子、氟原子、低级烷基、可以具有取代基且可以含有杂原子的环状脂肪族烃基、可以含有取代基1 3 1
的苯基或者可以具有取代基的芳香族杂环基。其中，苯环上的L～L和A的取代位置是任意的。X表示下述式(a)所示的硼酸基。

[0038]

[0039] 该硼酸基中，M1和M2相同或不同，分别表示氢原子、低级烷基或者一价金属原子。另外，M1和M2可以互相结合，形成二价的脂肪族烃基。)

[0040] 通式(II)：

[0041]

[0042] (式中，L4～L7相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者低级烷基。A2表示氢原子、氟原子、-CN、-CF3、-OCF3、-O-A3、-COOA3、-CF2OA3或者下述基团：

[0043]

[0044] 上述各基团中，A3所示的基团表示氢原子、低级烷基、苯基或者下述基团：

[0045]

[0046] 上述基团中，Y表示氢原子、氟原子、-CF3或者-OCF3，苯环上的2个F和Y的取代位置是任意的。另外，苯环上的L4～L7和A2的取代位置是任意的。)

[0047] 通式(III)：

[0048]

[0049] (式中，L1～L7，A1和A2与上述相同)

[0050] 项2.上述项1所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，通式(I)所示的芳香族硼酸是A1在相对于X的对位取代的化合物，通式(II)所示的芳香族氯化物是A2在相对于Cl的对位取代的化合物。

[0051] 项3.上述项1或者2所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，含水溶剂是水和有机溶剂的混合溶剂、或者是水的单独溶剂。

[0052] 项4.上述项1～3中任一项所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，叔胺化合物是三乙胺。

[0053] 项5.上述项1～4中任一项所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，反应温度为60℃以上。

[0054] 项6.上述项1～5中任一项所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，钯催化剂是包含0价或2价的钯和叔膦类配体的钯配位化合物。

[0055] 项7.上述项6所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，钯配位化合物是将成为0价或2价的构成钯的供给源的化合物和叔膦类配体添加至含水溶剂中而在溶剂中形成的，或者是由0价或2价的钯和叔膦类配体预先形成的。

[0056] 项8.上述项1～7中任一项所述的含氟联芳基化合物的制造方法，其中，进一步在相转移催化剂的存在下进行反应。

[0057] 以下，对于本发明的含氟联芳基化合物的制造方法进行说明。

[0058] 原料化合物

[0059] 本发明中，原料化合物之中，作为芳香族硼酸化合物，使用下述通式(I)所示的化合物。

[0060]

[0061] 上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物是在相对于X所示的硼酸基的邻位具有氟原子的化合物，是在空气中不稳定，易受加热或水、氧等的影响而分解的化合物，但通过采用后述的条件，能够抑制水解，以高收率获得作为目标的含氟联芳基化合物。

[0062] 上述通式(I)中，L1～L3相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者低级烷基。这些各个基团是对于与后述通式(II)的芳香族氯化物的反应不活泼的基团，是基本不参与反应的基团。

[0063] A1表示氢原子、氟原子、低级烷基，可以具有取代基且可以含有杂原子的环状脂肪族烃基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳香族杂环基。X表示下述式(a)所示的硼酸基。

[0064]

[0065] 该硼酸基中，M1和M2相同或不同，分别表示氢原子、低级烷基或者一价金属原子。另外，M1和M2可以互相结合，形成二价的脂肪族烃基，与硼原子共同形成环状结构。作为这样的二价的脂肪族烃基，能够例示碳原子数2～6左右的直链状或者支链状的脂肪族烃基。

[0066] 需要说明的是，上述通式(I)中的苯环的取代基L1～L3和A1的取代位置不受上述通式(I)所示的位置限定，能够取代在苯环上的任意的位置。上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物特别优选A1取代在相对于X的对位的化合物。

[0067] 上述L1～L3所示的基团中，作为低级烷基，能够例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等的碳原子数1～6的直链状或者支链状的烷基。

[0068] 作为A1所示的基团中的低级烷基，也能够例示与上述L1～L3所示的低级烷基同样的基团。A1所示的基团中，作为可以含有取代基且可以含有杂原子的环状脂肪族烃基，能够例示环己基、环戊基、环丁基等碳原子数4～6的环烷基、这些环烷基的碳原子的一个或二个以上被氧原子等杂原子取代的杂环状烃基等的四～六元环的环状脂肪族烃基。A1所示的基团中，作为可以具有取代基的芳香族杂环基，没有特别限定，能够例示五元或者六元的单环性芳香族杂环基。对于该芳香族杂环基中的杂原子的种类没有特别限定，优选芳香环内至少含有一个氮原子。这样的芳香族杂环基的具体例能够列举吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基等。

[0069] 作为可能在环状脂肪族烃基，苯基以及芳香族杂环基上取代的基团，能够例示氟原子，低级烷基等。在该情况下，作为对于环状脂肪族烃基、苯基以及芳香族杂环基的取代基的低级烷基，也能够例示与上述L1～L3所示的低级烷基同样的基团。这些取代基分别对于环状脂肪族烃基、苯基以及芳香族杂环基，能够在任意的位置取代一个或者二个以上。

[0070] 上述式(a)所示的硼酸基中，M1和M2所示的原子或者基团中，作为低级烷基，能够例示与L1～L3所示的低级烷基同样的基团。另外，作为一价金属原子，能够例示Na、K、Li等的碱金属。

[0071] M1和M2相结合成为二价的脂肪族烃基时，作为X所示的基团的具体例子，能够例示下述式所示的基团。

[0072]

[0073]

[0074] 上述各基团能够通过例如使硼酸与乙二醇或频哪醇反应而容易地获得。

[0075] 通式(I)所示的芳香族硼酸化合物由于含有式(a)所示的硼酸基，而成为硼酸、硼酸酯或者硼酸盐。

[0076] 上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物还能够作为该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体使用。该环状三量体被称为环硼氧烷化合物，由下述化学式所示。

[0077]

[0078] 本发明中，使用选自上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物即可。

[0079] 上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物及其环状三聚体是能够容易获得的公知的化合物。

[0080] 另外，原料化合物中，作为芳香族氯化物，使用下述通式(II)所示的化合物。

[0081]

[0082] 上述通式(II)所示的芳香族氯化物虽然是与芳香族硼酸化合物的反应性比较低的化合物，但通过采用后述的反应条件，能够使其与芳香族硼酸化合物的偶联反应顺利进行。

[0083] 上述通式(II)中，L4～L7相同或不同，分别表示氢原子、氟原子或者低级烷基。这些基团中，作为低级烷基，能够例示与通式(I)中L1～L3所示的低级烷基同样的基团。A2表示氢原子、氟原子、-CN、-CF3、-OCF3、-O-A3、-COOA3、-CF2OA3或者下述基团：

[0084]

[0085] 上述各基团中，A3所示的基团是氢原子、低级烷基、苯基或者下述基团：

[0086]

[0087] 上述基团中，Y表示氢原子、氟原子、-CF3或者-OCF3。

[0088] 上述通式(II)所示的芳香族氯化物是能够容易获得的公知化合物。

[0089] 需要说明的是，上述通式(II)中的苯环上的取代基L4～L7和A2的取代位置不受上述通式(II)表示位置所限定，能够取代在苯环上的任意的位置。作为上述通式(II)所示的芳香族氯化物，特别优选A2取代在相对于Cl的对位的化合物。

[0090] 含氟联芳基化合物的制造方法

[0091] 本发明中，需要在含水溶剂中，以钯化合物作为催化剂，在叔胺化合物的存在下，使选自上述通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物与通式(II)所示的芳香族氯化物进行加热反应。

[0092] 根据该方法，即使是以容易发生水解的不稳定的物质硼酸化合物为原料，在含水溶剂中进行反应，通过组合上述条件，也能够抑制原料化合物的水解，以高收率获得作为目标的下述通式(III)所示的含氟联芳基化合物。

[0093]

[0094] (式中，L1～L7，A1和A2与上述相同)

[0095] 而且，作为原料使用的通式(II)的芳香族氯化物是比较廉价的物质，在不配合昂贵的添加剂，并且不大量使用催化剂的条件下进行反应，因此能够以低成本获得作为目标的含氟联芳基化合物。

[0096] 关于选自通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物与通式(II)所示的芳香族氯化物的使用比例，在现有的方法中，由于硼酸化合物易水解，因此一般是相对于芳香族氯化物，过剩地使用硼酸化合物，但根据本发明的方法，由于抑制硼酸化合物的水解，所以降低其使用比例也能够以高收率获得目的物。

[0097] 例如，相对于1摩尔的通式(II)所示的芳香族氯化物，通式(I)所示的芳香族硼酸化合物使用0.8～1.5摩尔左右，优选0.9～1.2摩尔左右，较优选0.95～1.1摩尔左右，更加优选1.0～1.05摩尔左右即可。需要说明的是，在将作为该芳香族硼酸化合物的环状三聚体的环硼氧烷化合物作为原料的情况下，1摩尔的该环状三聚体视为3摩尔的通式(I)所示的芳香族硼酸化合物的量。

[0098] 作为含水溶剂，单独使用水，或者使用水和有机溶剂的混合溶剂。本发明中，通过在后述的叔胺化合物的存在下，在含水溶剂中进行反应，能够抑制芳香族硼酸化合物的水解，并且使与芳香族氯化物的偶联反应顺利进行。

[0099] 含水溶剂的使用量相对于通式(II)所示的芳香族氯化物1g，以水的量计，设为0.5ml左右以上，例如设为0.5～20ml左右即可，优选设为1～12ml左右，更优选设为2～8ml左右。

[0100] 混合溶剂中所使用的有机溶剂，能够使用与水混和、或者与水成相分离的任意种类。作为其具体例，能够列举DMAc(二甲基乙酰胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、乙腈、甲苯、二甲苯、碳原子数1～8的醇类(乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃(THF)、二噁烷等。混合溶剂中的水与有机溶剂的混合比例没有特别限定，但以水和有机溶剂的合计量为基准时，优选含有水20容量％左右以上，更优选含有50～90容量％左右，更加优选含有60～80容量％左右。

[0101] 本发明中，作为碱性化合物，需要使用叔胺化合物。本发明的反应条件中，通过使用叔胺化合物，能够抑制通式(I)所示的芳香族硼酸化合物及其环状三量体的水解，以高收率获得作为目标的含氟联芳基化合物。而在使用无机类的强碱的情况下，原料的水解反应更容易进行，使反应收率大大降低。

[0102] 作为叔胺化合物，能够例示二乙基甲基胺、三甲基胺、三乙胺(NEt3)、二异丙基乙基胺、三异丙基胺等。这些中特别优选三乙胺。

[0103] 叔胺化合物的使用量相对于1摩尔的通式(I)所示的芳香族硼酸化合物，优选1～4摩尔左右，更优选1.1～2.5摩尔左右。需要说明的是，在将作为该芳香族硼酸化合物的环状三聚体的环硼氧烷化合物作为原料的情况下，1摩尔的环状三聚体视为3摩尔的通式(I)所示的芳香族硼酸化合物的量。

[0104] 本发明中，催化剂使用钯催化剂。作为钯催化剂，能够使用对于芳香族硼酸化合物与芳香族卤化物的偶联反应有效的公知的钯催化剂。本发明中所使用的钯催化剂特别优选0价或2价的钯、和对于钯的配体在反应体系中共存而形成钯配位化合物。通过使用该钯配位化合物，能够使通式(I)所示的芳香族硼酸化合物与通式(II)所示的芳香族氯化物的偶联反应顺利进行。作为0价或2价的钯的供给源的化合物和配体可以分别添加至作为反应溶剂的含水溶剂中，在反应体系内形成钯配位化合物，或者也可以钯和配体形成配位化合物作为钯配位化合物添加至含水溶剂。

[0105] 作为0价或2价的钯的供给源能够使用例如在活性炭中载持Pd得到的钯碳、载持在二氧化硅或氧化铝、沸石等载体中的钯等的金属钯的载持体或氯化钯、乙酸钯、溴化钯、碘化钯等的含有二价钯的钯盐。

[0106] 对于钯的配体，能够使用在上述偶联反应中能够使用的能够形成钯配位化合物的公知的配体。特别优选使用具有至少一个以上的烷基、而且还具有较大的取代基的电子丰富的叔膦类配体。

[0107] 这样的叔膦类配体的具体例能够列举下述式所示的各个化合物。

[0108]

[0109]

[0110] 需要说明的是，将成为钯源的化合物和配体分别向反应溶液中添加的情况下，配体的量没有特别限定，通常相对于1摩尔钯优选设为1～4摩尔左右。

[0111] 本发明中，通过采用上述条件，仅使用比现有的方法更少量的钯催化剂就能够使偶联反应顺利进行。例如，钯催化剂的使用量以钯催化剂所含的钯原子的量计，相对于1摩尔的通式(II)所示的芳香族氯化物，使用0.00005摩尔左右以上这一非常少的使用量就能够使反应顺利进行。对于钯催化剂的使用量的上限没有特别限定，即使增加钯催化剂的量对于反应的進行也没有特别的不良影响，但使用量过多会导致成本上升，因此通常，相对于1摩尔的芳香族氯化物，作为钯原子的量，设为0.004摩尔左右以下即可。

[0112] 本发明中，还能够根据需要使用相转移催化剂。通过使用相转移催化剂，能够进一步提高反应收率。

[0113] 对于相转移催化剂的种类没有特别限定，能够使用例如苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三乙基氯化铵、辛基三乙基溴化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、四乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵等季铵盐；十六烷基三乙基溴化鏻、十六烷基三丁基氯化鏻、四正丁基溴化鏻、四正丁基氯化鏻、三辛基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻等季鏻盐；18-冠-6，二苯基-18-冠-6，二环己基-18-冠-6等的冠醚类等。

[0114] 相转移催化剂的使用量没有特别限定，相对于1摩尔的通式(II)所示的芳香族氯化物，优选设为0.005～0.3摩尔左右，更优选设为0.01～0.1摩尔左右即可。

[0115] 本发明中，需要在加热下进行选自通式(I)所示的芳香族硼酸化合物和该芳香族硼酸化合物脱水缩合形成的环状三聚体中的至少一种硼酸化合物与通式(II)所示的芳香族氯化物的偶联反应。在叔胺化合物的存在下，通过在加热下进行反应，能够在不配合昂贵的添加剂、抑制作为原料使用的芳香族硼酸化合物的分解的基础上，提高反应收率。具体的反应温度优选设为60℃以上，更优选设为75～125℃左右，特别优选设为85～110℃左右。

[0116] 反应时的压力没有特别限定，能够在减压下～加压下的宽的压力范围进行反应。通常设为常压到微加压的程度即可，0.1MPa～0.4MPa左右即可。需要说明的是，在反应容器使用玻璃反应器的情况下，优选设为减压～常压的范围，使用高压釜的情况下优选在加压下进行反应。

[0117] 根据上述方法，能够以高收率得到下述通式(III)所示的含氟联芳基化合物。

[0118]

[0119] (式中，L1～L7、A1和A2与上述相同)

[0120] 由上述方法获得的含氟联芳基化合物能够通过柱色谱法、再结晶等公知的方法纯化并回收。

[0121] 发明的效果

[0122] 根据本发明，能够不使用昂贵的添加剂等，使用比较廉价的原料而且不大量地使用芳香族硼酸化合物和催化剂，以高收率获得作为目标的含氟联芳基化合物。

[0123] 因此，本发明的方法作为在邻位具有氟原子的联芳基化合物的制造方法，可以说在工业上是有利的方法。

具体实施方式

[0124] 以下，列举实施例对本发明进行更详细的说明。

[0125] 实施例1

[0126] 3,5,2'-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯(3,5,2'-Trifluoro-4″-propyl-[1,1'；4',1″]terphenyl)的合成

[0127] 在200ml的SUS制的高压釜中加入4.31g(29.0mmol)的1-氯-3,5-二氟苯(1-Chloro-3,5-difluoro-benzene)和7.64g(29.6mmol，1.02当量)的4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸(4’-Propyl-3-fluoro-4-biphenylboronic acid)，接着加入468mg(0.05当量)的四正丁基溴化铵(以下，简称为“TBAB”)、5.5mg(0.0004当量)的2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(由Johnson Matthey Japan购入)和24.7mg(0.0002当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水30ml和经脱气的甲苯10ml，加入三乙胺4.4g(1.5当量)后，在反应液温度95℃搅拌3小时。

[0128] 之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯30ml和水20ml后再搅拌15分19
钟。此时的反应收率为99.8％(通过 F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。将获得的粗提纯物用正庚烷和改性乙醇的混合溶剂再结晶，作为白色的固体得到3,5,2'-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯。

[0129] 获得量：8.43g(分离收率89％)

[0130] 熔点：59℃

[0131] 19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.2(t,J＝7.6Hz,2F),-117.6(d,J＝12.0Hz,1F)。

[0132] 实施例2

[0133] 2,3',5'-三氟-4-丙基联苯(2,3',5'-Trifluoro-4-propyl-biphenyl)的合成[0134] 在200ml的SUS制的高压釜中加入8.62g(58.0mmol)的1-氯-3,5-二氟苯和10.77g(59.2mmol，1.02当量)的2-氟-4-丙基苯基硼酸(2-fluoro-4-propylphenylboronic acid)，接着加入935mg(0.05当量)的TBAB和20.5mg(0.0005当量)的二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II))(由Johnson Matthey Japan购入)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水50ml，加入三乙胺8.8g(1.5当量)后，在反应液温度85℃搅拌2小时。

[0135] 之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯30ml后再搅拌15分钟。此时的反应收率为99.2％(通过19F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。通过对得到的油状物进行减压蒸馏，作为无色的液体得到2,3',5'-三氟-4-丙基联苯。

[0136] 获得量：12.1g(分离收率83％)

[0137] 19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.3(t,J＝7.6Hz,2F),-117.0(d,J＝12.0Hz,1F)。

[0138] 实施例3

[0139] 4-[二氟-(3,4,5-三氟苯氧基)-甲基]-2’,3,5-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯(4-[Difluoro-(3,4,5-trifluoro-phenoxy)-methyl]-2’,3,5-trifluoro-4″-propyl-[1,1'；4',1″]terphenyl)的合成

[0140] 实施例3-1

[0141] 在50ml的SUS制的高压釜中加入1.00g(2.90mmol)的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯(5-[4-Chloro-2,6-difluorophenyl)difluoromethoxy]-1,2,3-trifluorobenzene)和0.764g(2.96mmol，1.02当量)的4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸，接着加入46.7mg(0.05当量)的TBAB和1.0mg(0.0005当量)的二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(由Johnson Matthey Japan购入)并且密封，将高压釜内进行氮置换。

[0142] 需要说明的是，作为原料使用的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯是能够按照WO 2001/064667 A1，日本特开1998-273294号公报等所述的方法容易获得的化合物。

[0143] 之后，加入经脱气的水4.0ml，加入三乙胺0.44g(1.5当量)后，在反应液温度85℃搅拌2小时。之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯4.0ml和水2.0ml后再搅拌15分钟。此时的反应收率为98.8％(通过19F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。将获得的粗提纯物用正庚烷和改性乙醇的混合溶剂再结晶，作为白色固体得到4-[二氟-(3,4,5-三氟苯氧基)-甲基]-2’,3,5-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯。

[0144] 获得量：1.44g(分离收率95.0％)

[0145] 熔点：85℃

[0146] 1H-NMR(254MHz,CDCl3)δ7.72-7.46(m,7H),7.34-7.19(m,4H),2.67-2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.60(m,2H),0.98-0.92(t,J＝7.6Hz,3H)、

[0147] 19F-NMR(254MHz,CDCl3)δ-60.8(t,J＝26.7Hz,2F),-110.6to-111.6(m,2F),-117.0(dd,J＝12.7,8.4Hz,1F),-133.2to-133.4(m,2F),-164.1to-164.3(m,1F)。

[0148] 实施例3-2

[0149] 在50ml的SUS制的高压釜中加入1.00g(2.90mmol)的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯和0.764g(2.96mmol，1.02当量)的4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸，接着加入46.9mg(0.05当量)的TBAB和0.68mg(0.0006当量)的1,1-二苯基-2-(二环己基膦基)丙烯(1,1-diphenyl-2-(dicyclohexylphosphino)propene)(由高砂香料工业株式会社购入)和2.47mg(0.0002当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水3.0ml和经脱气的N,N-二甲基乙酰胺(以下，简称为“DMAc”)1.0ml，加入三乙胺0.44g(1.5当量)后，在反应液温度94℃搅拌4小时。之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯5.0ml和水2.0ml后再搅拌15分钟。反应收率为96.6％(通过19FNMR定量)。

[0150] 实施例3-3

[0151] 在3.0L的SUS制的高压釜中加入200g(580mmol)的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯和153g(593mmol，1.02当量)的4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸，接着加入9.34g(0.05当量)的TBAB、111mg(0.0004当量)的2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(由Johnson Matthey Japan购入)和494mg(0.0002当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水
600ml和经脱气的甲苯200ml，加入三乙胺88.2g(1.5当量)后，在反应液温度95℃搅拌3小时。

[0152] 之后，放冷至室温，搅拌60分钟之后，向反应混合液加入甲苯400ml和水200ml后再搅拌20分钟。此时的反应收率为99.7％(通过19F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。将获得的粗提纯物用改性乙醇再结晶，作为白色固体得到4-[二氟-(3,4,5-三氟苯氧基)-甲基]-2’,3,5-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯。获得量：292g(分离收率96.4％，纯度99.9％)。

[0153] 实施例3-4

[0154] 在50ml的SUS制的高压釜中加入1.00g(2.90mmol)的5-[4-氯-2，6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯和0.764g(2.96mmol，1.02当量)的4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸，接着加入46.7mg(0.05当量)的TBAB、1.10mg(0.0008当量)的2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(由Johnson Matthey Japan购入)和4.94mg(0.0004当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水3.0ml和经脱气的DMAc 1.0ml，加入三乙胺0.44g(1.5当量)后，在反应液温度95℃搅拌3小时。之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯5.0ml和水2.0ml后再搅拌15分钟。
反应收率为99.4％(通过19F NMR定量)。

[0155] 实施例3-5

[0156] 除了将反应液温度变更为115℃搅拌3小时以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为97.0％(通过19F NMR定量)。

[0157] 实施例3-6

[0158] 除了将反应液温度变更为105℃搅拌3小时以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为98.4％(通过19F NMR定量)。

[0159] 实施例3-7

[0160] 除了将反应液温度变更为85℃搅拌3小时以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为91.9％(通过19F NMR定量)。

[0161] 实施例3-8

[0162] 除了将反应液温度变更为75℃搅拌3小时以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为78.4％(通过19F NMR定量)。

[0163] 实施例3-9

[0164] 除了将反应液温度变更为65℃搅拌4小时以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为59.1％(通过19F NMR定量)。

[0165] 比较例1

[0166] 除了将反应液温度变更为室温(20℃)搅拌3小时以外，在与实施例3-4相同的条件19
下进行反应。结果，完全不能检测到目的物(通过 F NMR定量)。

[0167] 比较例2

[0168] 除了使用氢氧化钾(2.4当量)替代三乙胺以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为32.2％(通过19F NMR定量)。

[0169] 比较例3

[0170] 除了使用磷酸钾(2.4当量)替代三乙胺以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为27.9％(通过19F NMR定量)。

[0171] 比较例4

[0172] 除了仅使用DMAc 4.0ml替代水和DMAc的混合溶剂以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为6.6％(通过19F NMR定量)。

[0173] 比较例5

[0174] 除了仅使用甲苯4.0ml替代水和DMAc的混合溶剂以外，在与实施例3-4相同的条件下进行反应。结果，反应收率为33.9％(通过19F NMR定量)。

[0175] 实施例4

[0176] 4-[二氟-(3,4,5-三氟-苯氧基)-甲基]-2’,3,5-三氟-4″-戊基-[1,1'；4',1″]三联苯(4-[Difluoro-(3,4,5-trifluoro-phenoxy)-methyl]-2’，3,5-trifluoro-4″-pentyl-[1,1'；4',1″]terphenyl)的合成

[0177] 在300ml的SUS制的高压釜中加入10.0g(29.0mmol)的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯(5-[4-Chloro-2，6-difluorophenyl)difluoromethoxy]-1,2,3-trifluorobenzene)和8.47g(29.6mmol，1.02当量)的4’-戊基-3-氟-4-联苯硼酸(4’-Pentyl-3-fluoro-4-biphenylboronic acid)，接着加入467mg(0.05当量)的TBAB、16.6mg(0.0012当量)的2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(由Johnson Matthey Japan购入)和49.4mg(0.0004当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水30ml和经脱气的DMAc 10ml，加入三乙胺4.5g(1.5当量)后，在反应液温度99℃搅拌4小时。

[0178] 之后，在室温搅拌20分钟后，向反应混合液加入甲苯50ml和水30ml后再搅拌15分钟。反应收率为97.7％(通过19F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。将获得的粗提纯物用改性乙醇和庚烷的混合溶剂再结晶，作为白色固体得到4-[二氟-(3,4,5-三氟-苯氧基)-甲基]-2’,3,5-三氟-4″-戊基-[1,1'；4',1″]三联苯。

[0179] 获得量：14.8g(分离收率93.0％，纯度99.9％)。

[0180] 熔点：52℃。

[0181] 1H-NMR(254MHz,CDCl3)δ7.54-7.25(m,9H),7.01-6.98(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),2.68-2.64(t,J＝7.8Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),1.38-1.32(m,4H),0.93-0.90(t,J＝
6.8Hz,3H)、

[0182] 19F-NMR(254MHz,CDCl3)δ-62.0(t,J＝25.9Hz,2F),-110.9to-111.1(td,J＝26.7,10.8Hz,2F),-117.1(dd,J＝12.9,12.7Hz,1F),-132.8(m,2F),-163.4to-163.6(m,1F)。

[0183] 实施例4-2

[0184] 除了将反应液温度变更为85℃搅拌5小时以外，在与实施例4相同的条件下进行反19
应。结果，反应收率为74.2％(通过 F NMR定量)。

[0185] 实施例5

[0186] 4-[二氟-(3,4,5-三氟-苯氧基)-甲基]-3,5,2'-三氟-4'-丙基-联苯(4-[Difluoro-(3,4,5-trifluoro-phenoxy)-methyl]-3,5,2'-trifluoro-4'-propyl-biphenyl)的合成

[0187] 在50ml的SUS制的高压釜中加入1.00g(2.90mmol)的5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,2,3-三氟苯和0.539g(2.96mmol，1.02当量)的2-氟-4-丙基苯基硼酸，接着加入4.67mg(0.05当量)的TBAB、5.5mg(0.0004当量)的2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(由Johnson Matthey Japan购入)和2.47mg(0.0002当量)的5％钯碳(50％含水品，N.E.CHEMCAT公司生产E-Type)并且密封，将高压釜内进行氮置换。之后，加入经脱气的水
3.0ml和经脱气的甲苯1.0ml，加入三乙胺0.44g(1.5当量)后，在反应液温度95℃搅拌3小时。

[0188] 之后，在室温搅拌15分钟后，向反应混合液加入甲苯3.0ml和水2.0ml后再搅拌20分钟。此时的反应收率为99.5％(通过19F NMR定量)。将有机层抽吸过滤(硅藻土)，将滤液浓缩后，将残渣用柱色谱法进行纯化。将获得的粗提纯物用甲醇再结晶，作为白色固体得到4-[二氟-(3,4,5-三氟-苯氧基)-甲基]-3,5,2'-三氟-4'-丙基-联苯。

[0189] 获得量：1.22g(分离收率93.9％)

[0190] 熔点：48℃

[0191] 19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.8(t,J＝26.7Hz,2F),-110.2(t,J＝7.6Hz,2F),-117.6(d,J＝12.0Hz,1F),-133.2to-133.4(m,2F),-164.1to-164.3(m,1F)。

[0192] 实施例6

[0193] 3,5,2'-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯-4-羧酸3,4,5-三氟-苯基酯(3,5,2'-Trifluoro-4″-propyl-[1,1'；4',1″]terphenyl-4-carboxylicacid3,4,5-trifluoro-phenyl ester)的合成

[0194] 除了将原料变更为4-氯-2,6-二氟苯甲酸3,4,5-三氟苯基酯(4-Chloro-2,6-difluoro-benzoic acid 3,4,5-trifluoro-phenyl ester)和4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸的组合以外，在与实施例5相同的条件下进行反应。结果，反应收率为98.6％。

[0195] 19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.7(d,J＝10.2Hz,2F),-116.8(d,J＝10.2Hz,1F),-132.6to-132.7(m,2F),-163.0(m,1F)。

[0196] 实施例7

[0197] 4-[(3,5-二氟-苯氧基)-二氟-甲基]-3,5,2'-三氟-4″-丙基-[1,1'；4',1″]三联苯(4-[(3,5-Difluoro-phenoxy)-difluoro-methyl]-3,5，2'-trifluoro-4″-propyl-[1,1'；4',1″]terphenyl)的合成

[0198] 除了将原料变更为5-[4-氯-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基]-1,3-二氟苯(5-[4-Chloro-2,6-difluorophenyl)difluoromethoxy]-1,3-difluorobenzene)和4’-丙基-3-氟-4-联苯硼酸的组合以外，在与实施例5相同的条件下进行反应。结果，反应收率为99.6％。

[0199] 19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.6to-61.7(t,J＝25.9Hz,2F),-108.5(t,J＝7.9Hz,2F),-110.8to-111.0(m,2F),-117.1(d,J＝8.6Hz,1F)。

[0200] 实施例8

[0201] 使用以下的反应式所示的原料的组合，在与实施例5相同的条件下进行反应。结果，目的物的反应收率为98.0％。

[0202]