一种(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法

摘要

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法，所制得的化合物是生产阿瑞匹坦的关键中间体。该技术方案具体包括两个反应步骤，即a)用面包酵母生物催化还原式Ⅰ；b)将a）步所得副产物式Ⅲ进行构型翻转，得到式Ⅱ，该技术方案还可以包括固定化酵母细胞的制备，即面包酵母的固载。该方法为生物不对称还原，具有成本低，操作简单，收率高，反应条件温和，具有较大的实施价值，适合工业化大生产。

权利要求

1.一种(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：a)用面包酵母生物催化还原式Ⅰ：将面包酵母放入反应瓶中，加入纯水和蔗糖，33 36℃~剧烈搅拌3小时后，加入3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，继续剧烈搅拌反应，TLC监测反应终点，得产物式Ⅱ、Ⅲ；

b)将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转：将式Ⅲ化合物、三苯基膦和苯甲酸溶于溶剂中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入DEAD，室温下搅拌反应，将反应液减压浓缩至无溶剂流出，甲醇溶解后加入脱保护试剂室温搅拌，加入稀盐酸调pH至7.5，浓缩，用甲醇溶解后滤去不溶物，滤液中加入正己烷，过滤，即可，步骤b）所用的溶剂是四氢呋喃、乙醚；步骤b）所用脱保护试剂是氢氧化钠、氢氧化钾；

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a）中采用面包酵母可为游离酵母细胞或固定化酵母细胞。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于固定化酵母细胞是由以下方法所得，即将面包酵母和藻酸钠分别缓慢加入到快速搅拌的纯水中，配成两个溶液，待两个溶液都变成均相粘稠液体时，合并，滴加到10%氯化钙水溶液中，形成凝胶状小球，纯水洗涤，即可用于式Ⅰ的还原。

说明书

一种(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学技术领域，具体涉及一种(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法，所制得的化合物是生产阿瑞匹坦的关键中间体。

背景技术

[0002] 阿瑞匹坦是神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂中第一个获准应用于临床的品种。本品由默克(Merck)公司研制，于2003年3月在美国上市，商品名为Emend。获得批准适应症为与其他止吐药物联用以预防肿瘤化疗所致的急性或迟发性呕吐。而光学活性的(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇是制备阿瑞匹坦的一种关键中间体。

[0003] 中国发明专利申请公开说明书CN1436178A公开了(2R,2-α-R,3a)-2-[1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1,4-噁嗪的合成方法，该技术方案报道了用配位金属催化剂催化还原3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，操作比较繁琐，得到的产物收率低。E.J.Corey等在《A stable and easily prepared catalyst for the enantioselective reduction of ketones.Applications to multistep syntheses》（J.Am.Chem.Soc.,
1987,109(25),pp7925–7926）报道了用恶唑硼烷做催化剂催化还原3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，但是恶唑硼烷的价格较贵，毒性较大。

[0004] 中国发明专利申请公开说明书CN1580270A公开了《利用酵母细胞不对称合成D-（一）一扁桃酸系列化合物》的技术方案，该技术方案筛选出具有对Q位酮基高度光学选择性催化还原酶的面包酵母菌株FD，采用游离酵母细胞的生物转化以及固定化酵母细胞的生物转化方法，控制合适的工艺条件转化制备D-（一）一扁桃酸。本发明底物转化率高，副产物少，目标产物D一（一）一扁桃酸占总扁桃酸的95%以上，可简化后续的拆分分离步骤。所以在合成手性化合物时，采用生物转化是一种具有竞争力的手段。与传统的化学方法相比，生物转化具有高效、专一、条件温和，环境友好等优点。

发明内容

[0005] 为了克服现有技术中的缺陷，本发明创造性地提出了一种(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法。该方法利用面包酵母生物催化由式Ⅰ为原料，制备具有单一旋光性质的化合物式Ⅱ。

[0006] 该方法包括以下步骤：

[0007] a)用面包酵母生物催化还原式Ⅰ；

[0008] b)将a步所得副产物式Ⅲ进行构型翻转。

[0009]

[0010] 其具体技术方案如下：

[0011] a)用面包酵母生物催化还原式Ⅰ：将面包酵母放入反应瓶中，加入纯水和蔗糖，33～36℃剧烈搅拌3小时后，加入3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，继续剧烈搅拌反应，TLC监测反应终点，得产物式Ⅱ、Ⅲ；

[0012] b)将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转：将式Ⅲ化合物、三苯基膦和苯甲酸溶于溶剂中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入DEAD（偶氮二甲酸二乙酯），室温下搅拌反应，将反应液减压浓缩至无溶剂流出，甲醇溶解后加入脱保护试剂室温搅拌，加入稀盐酸调pH至7.5，浓缩，用甲醇溶解后滤去不溶物，滤液中加入正己烷，过滤，即可。

[0013] 本发明对步骤a）所用的面包酵母进行了优选，优选的是，上述步骤a）所用的面包酵母作为生物转化菌种，具体为游离酵母细胞或固定化酵母细胞；更优选的是，上述步骤a）所用的面包酵母为固定化酵母细胞。

[0014] 其固定化酵母细胞是由面包酵母的固载方法所制备的，而面包酵母的固载方法为：将面包酵母和藻酸钠分别缓慢加入到快速搅拌的纯水中，配成两个溶液，待两个溶液都变成均相粘稠液体时，合并，滴加到氯化钙水溶液（10%m/v）中，形成凝胶状小球，纯水洗涤，即可用于式Ⅰ的还原。

[0015] 本发明步骤b）所用的溶剂进行了优选，优选的是，上述步骤b）所用的溶剂是烷烃类、芳香类、酯类、酮类、醚类、醇类或卤代烃中的一种或几种，具体可为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；更优选的是，上述步骤b）所用的溶剂是醚类、醇类中的一种或几种；具体可为乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；最优选的是，上述步骤b）所用的溶剂是四氢呋喃、乙醚。

[0016] 本发明步骤b）所用脱保护试剂进行了优选，优选的是，上述步骤b）所用脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，具体可为盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；更优选的是，上述步骤b）所用脱保护试剂是主族金属氢氧化物，具体可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；最优选的是，上述步骤b）所用脱保护试剂是氢氧化钠、氢氧化钾。

[0017] 本发明与现有技术相比，具有明显优势。

[0018] 该方法为生物不对称还原，可以成功实现面包酵母生物催化还原反应。面包酵母转化后的主要产物是式Ⅱ、少量副产物为式Ⅲ；本发明同时提供将式Ⅲ转化为式Ⅱ的方法，该技术方案成本低，操作简单，收率高，反应条件温和，具有重要的实施价值，适合工业化大生产。

具体实施方式

[0019] 以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。

[0020] 在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品，该实施例中所用的面包酵母为市售的安琪酵母，其它市售的干酵母也可用于该技术方案。

[0021] 实施例1(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法

[0022] a）用面包酵母生物催化还原式Ⅰ

[0023] 将20g面包酵母放入反应瓶中，加入700ml纯水和40g蔗糖，在33～36℃剧烈搅拌3小时。然后加入20g3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，继续剧烈搅拌反应，TLC监测反应终点。

[0024] 将水溶液用硅藻土助滤。将得到的酵母滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤；水层用氯化钠饱和后，硅藻土助滤，除去凝胶状液体，滤液用140ml甲基叔丁基醚提取。合并有机层，依次用200ml纯水和200ml饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，用硅胶柱层析分离（流动相：石油醚/乙酸乙酯=1:5），得到18.16g式Ⅱ(90％，光学纯度99.2％，HPLC)；得到2.0g式Ⅲ(10％，光学纯度98.5％，HPLC)。

[0025] b）将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转

[0026] 将2.0g（7.75mmol）(s)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇即式Ⅲ化合物、4.0g（15.5mmol）三苯基膦和1.16g（9.27mmol）苯甲酸溶于28ml四氢呋喃中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入2.48ml（15.5mmol）偶氮二甲酸二乙酯，自然升温到室温，室温下继续搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩至无溶剂流出。然后加入60ml甲醇溶解，再加入28ml（28mmol）1M氢氧化钠水溶液于室温搅拌1小时，加入稀盐酸调pH至7.5，减压浓缩至无溶剂流出，残余物用甲醇溶解，过滤除去不溶物。向滤液中加入正己烷，过滤，即得1.90g(光学纯度99.3％，HPLC)式Ⅱ，即(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇。

[0027] 式Ⅱ的具体参数如下：

[0028] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ：7.84(s,2H),7.79(s,1H),5.03(q,J=6.5,1H),2.20(br s,1H),1.54(d,J=6.5.3H);

[0029] 13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ：148.1,131.7(q,J=33.6),125.5(m),123.2(q,J=272.5),121.2(sep,J=3.9),69.2,25.4;

[0030] ESI-MS259(M+H,100%)

[0031] 实施例2.b）将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转

[0032] 将实施例1步骤a）所得的2.0g（7.75mmol）(s)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇即式Ⅲ化合物、4.0g（15.5mmol）三苯基膦和1.16g（9.27mmol）苯甲酸溶于25ml乙醚中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入2.48ml（15.5mmol）偶氮二甲酸二乙酯，自然升温到室温，室温下继续搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩至无溶剂流出。然后加入60ml甲醇溶解，再加入28ml（28mmol）1M氢氧化钾水溶液于室温搅拌1小时，加入稀盐酸调pH至7.5，减压浓缩至无溶剂流出，残余物用甲醇溶解，过滤除去不溶物。向滤液中加入正己烷，过滤，即得1.92g(光学纯度99.3％，HPLC)式Ⅱ，即(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇。

[0033] 实施例3.(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法

[0034] 固定化酵母细胞即面包酵母的固载：

[0035] 将20g面包酵母缓慢加入到快速搅拌的200ml纯水中；再将10g藻酸钠缓慢加入到快速搅拌的200ml纯水中，配成两个溶液，当两个溶液都变成均相粘稠液体时，将它们合并，滴加到660ml氯化钙水溶液（10%m/v）中，形成凝胶状小球。小球用500ml纯水洗涤三次，立即用于式Ⅰ的还原。

[0036] a）用固载面包酵母生物催化还原式Ⅰ

[0037] 将制得的约200g小球放入反应瓶中，加入700ml纯水和40g蔗糖，在33～36℃剧烈搅拌3小时。然后加入20g3,5-二(三氟甲基)苯乙酮，继续剧烈搅拌反应，TLC监测反应终点。

[0038] 将水溶液用硅藻土助滤。将得到的酵母滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤；水层用氯化钠饱和后，硅藻土助滤，除去凝胶状液体，滤液用140ml甲基叔丁基醚提取。合并有机层，依次用200ml纯水和200ml饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，用硅胶柱层析分离（流动相：石油醚/乙酸乙酯=1:5），得到18.34g式Ⅱ(91％，光学纯度99.4％，HPLC)；得到1.8g式Ⅲ(9％，光学纯度98.9％，HPLC)。

[0039] b）将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转

[0040] 将1.8g（6.98mmol）(s)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇即式Ⅲ化合物、3.6g（13.96mmol）三苯基膦和1.04g（8.34mmol）苯甲酸溶于25ml四氢呋喃中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入2.23ml（13.96mmol）偶氮二甲酸二乙酯，自然升温到室温，室温下继续搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩至无溶剂流出。然后加入55ml甲醇溶解，再加入25ml（25mmol）1M氢氧化钠水溶液于室温搅拌1小时，加入稀盐酸调PH至7.5，减压浓缩至无溶剂流出，残余物用甲醇溶解，过滤除去不溶物。向滤液中加入正己烷，过滤，即得1.74g(光学纯度99.3％，HPLC)式Ⅱ，即(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇。

[0041] 实施例4.b）将步骤a）所得副产物式Ⅲ进行构型翻转

[0042] 将实施例3步骤a）所得的1.8g（6.98mmol）(s)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇即式Ⅲ化合物、3.6g（13.96mmol）三苯基膦和1.04g（8.34mmol）苯甲酸溶于22ml乙醚中，降温到0℃左右，氮气保护下，缓慢加入2.23ml（13.96mmol）偶氮二甲酸二乙酯，自然升温到室温，室温下继续搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩至无溶剂流出。然后加入55ml甲醇溶解，再加入25ml（25mmol）1M氢氧化钾水溶液于室温搅拌1小时，加入稀盐酸调PH至7.5，减压浓缩至无溶剂流出，残余物用甲醇溶解，过滤除去不溶物。向滤液中加入正己烷，过滤，即得1.71g(光学纯度99.3％，HPLC)式Ⅱ，即(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇。