茚衍生物、其制备和作为药物的用途

摘要

本发明涉及对σ受体(尤其是σ‑1受体)具有高亲和力的新茚衍生物，还涉及其制备方法、包含它们的组合物、及其作为药物的用途。

权利要求

1.通式(I)化合物或其可药用盐或立体异构体：

其中

R1、R2和R3独立地选自氢或C1-6烷基；

R4和R5与桥连氮一起形成选自以下的基团：

其中每个Ra独立地选自H、C1-6烷基或任选被卤素取代的苯基；

R6为选自以下的基团：

其中每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、卤素或-OR’基团，其中R’表示直链或支链的C1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自：[1]4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[2]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，[3]4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[4]1-(2-(7-(3-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[5]1-甲基-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[6]1-苯基-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[7]1-(3-氯苯基)-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[8]1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌啶马来酸盐，[9]1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷马来酸盐，[10]4-苯基-1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌啶马来酸盐，[11]4-(2-(2-甲基-7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[12]1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[13]4-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[14]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-苯基哌嗪马来酸盐，[15]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-哌啶马来酸盐，[16]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[17]1-(2-(7-(3-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[18]4-(2-(7-(3-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[19]4-(2-(7-(3，4-二氯苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[20]1-(2-(7-(3，4-二氯苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[21]4-(2-(7-(4-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[22]1-(2-(7-(4-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[23]1-(2-(7-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[24]4-(2-(7-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[25]4-(2-(7-(噻吩-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[26]1-甲基-4-(2-(7-(噻吩-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-哌嗪马来酸盐，[27]1-(2-(7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[28]3，5-二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-茚-7-基)异 唑马来酸盐，[29]5-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-茚-7-基)嘧啶马来酸盐，[30]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[31]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-1，4-二氮杂环庚烷马来酸盐，[32]1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[33]1-(2-(7-(2-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[34]4-(2-(7-(吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[35]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[36]1-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[37]1-(2-(7-(6-氟吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[38]1-甲基-4-(2-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[39]4-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，[40]1-甲基-4-(2-(6-吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，[41]1-(2-(6-(2-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述疾病或病症是疼痛。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述疼痛为神经病性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述异常性疼痛为机械性异常性疼痛或热性异常性疼痛。

7.根据权利要求5所述的用途，其中所述神经病性疼痛为痛觉过度。

8.根据权利要求3所述的用途，其中所述疾病为腹泻，脂蛋白病，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、乙醇和烟碱在内的化学物质成瘾；迟发性运动障碍，癫痫，卒中，应激，癌症，精神病性病症；炎症或自身免疫病。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述炎症是关节炎。

10.根据权利要求8所述的用途，其中所述化学物质是药物。

11.根据权利要求8所述的用途，其中所述精神病性病症是抑郁症、焦虑或精神分裂症。

12.用于制备通式(I)化合物的方法：

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有与权利要求1中相同的含义，所述方法包括使通式(II)化合物：与通式(III)化合物：

在碱存在下在惰性溶剂中反应，然后在质子酸和脱水剂的存在下进行还原。

13.用于制备通式(I)化合物的方法：

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有与权利要求1中相同的含义，所述方法包括使其中X为卤素的通式(VI)化合物：与其中每个R独立地表示氢、C1-6烷基或者两个R与桥连硼一起形成硼环酯的通式(V)化合物：在碱存在下在惰性溶剂中并且任选地在催化剂存在下反应。

14.药物组合物，其包含根据权利要求1至2中任一项所述的通式(I)化合物或其可药用盐或立体异构体，以及至少可药用载体、添加剂、辅料或载剂。

说明书

茚衍生物、其制备和作为药物的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及对σ受体(尤其是σ-1受体)具有高亲和力的新茚衍生物，还涉及其制备方法、包含它们的组合物、及其作为药物的用途。

背景技术

[0002] 近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构，对新治疗剂的研究已得到极大的帮助。这些蛋白质中重要的一类是σ受体(sigma receptor)，其为可与阿片样物质(opioid)的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关的中枢神经系统(central nervous system，CNS)细胞表面受体。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，例如肌张力障碍和迟发性运动障碍以及与亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)或图雷特综合征(Tourette′s syndrome)相关的运动障碍(motor disturbance)，并且可用于治疗帕金森病(Parkinson′s disease)(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示出治疗精神病的作用(Snyder，S.H.，Largent，
B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对某些阿片类苯并吗啡烷的右旋异构体(例如(+)-SKF-10047、(+)-环佐辛和(+)-喷他佐辛)以及诸如氟哌啶醇的一些发作性睡病药物(narcoleptic)具有优先的亲和力。

[0003] 本申请中使用的“σ受体”是公知的并使用下述引用对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能药物以及其他已知的神经递质或激素的受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem.73，1499-1509(2001))。

[0004] σ受体具有至少两种亚型，所述亚型可通过这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF-10047对σ-1(sigma 1)位点具有纳摩尔级亲和力，对σ-2(sigma 2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对这两种亚型具有类似的亲和力。

[0005] σ-1受体是一种在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及来自其最早阶段的胚胎发育中表达的非阿片型受体(non-opiaceous type receptor)，并且明显参与许多生理功能。已描述过其对多种药物的高亲和力，例如SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等以及具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的已知配体。鉴于其在镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病相关过程中可能的生理作用，σ-1受体在药理学方面具有重大意义[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]、[Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74：211-218]。

[0006] σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。σ-2受体可以是可对调控细胞增殖中或在细胞发育中发挥重要作用的新凋亡途径中的组成部分。该途径似乎由与细胞内膜连接、位于储存钙之细胞器(例如内质网和线粒体)内并且能够从这些细胞器释放钙的σ-2受体组成。钙信号可用于针对正常细胞的信号传导途径和/或用于诱导凋亡。

[0007] σ-2受体的激动剂诱导细胞形态改变、一些类型的细胞系中的凋亡和调控p-糖蛋白mRNA的表达，因此这些激动剂潜在地用作用于治疗癌症的抗肿瘤剂。实际上，据观察，σ-2受体激动剂在对常用的损伤DNA之抗肿瘤剂有抗性的乳腺肿瘤细胞系中诱导凋亡。此外，σ-2受体激动剂在其没有细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒作用。因此，σ-2受体激动剂可在诱导凋亡的剂量下或者在亚毒性剂量下与逆转抗药性的其他抗肿瘤剂组合用
作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂并显著降低其不良作用。

[0008] σ-2受体的拮抗剂可预防由典型的精神安定剂引起的不可逆运动副作用。实际上，已发现，σ-2受体的拮抗剂可用作用于改善由使用诸如氟哌啶醇的典型抗精神病药物长期治疗精神病导致患者中出现之迟发性运动障碍的弱化效应的药剂。σ-2受体似乎还在阻断这些受体有用的某些变性疾病中发挥作用。

[0009] 内源性σ配体不是已知的，但是已提出孕酮是其中之一。σ位点介导的药物作用可包括调节谷氨酸受体功能、神经递质应答、神经保护、行为和认知(Quirion，R.等，Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明，σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜元件。已将被报道为选择性σ配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。CNS、免疫系统和内分泌系统中存在σ受体表明其可作为这三个系统之间联系的可能性。

[0010] 鉴于σ受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已投入大量的努力以寻找选择性配体。已报道了不同的σ受体配体。

[0011] 例如，国际专利申请WO2007/098961描述了对σ受体具有药理活性的4，5，6，7四氢苯并[b]噻吩衍生物。

[0012] 此外，EP1847542中公开的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)均对σ受体具有药理活性。

[0013] WO2009071657还报道了对σ受体具有良好活性的三环三唑化合物。

[0014] 现有技术中已公开一些具有治疗活性的茚衍生物，例如专利US5092827、US 6025394、US 5958982、US 5965619、US 6028116、US2001/0006965和US 2001/0020020描述了适用于治疗银屑病、痤疮、结节病、癌前病变和肿瘤以及糖尿病视网膜病和黄斑变性的茚衍生物。如专利US 6177471所述，这些化合物的治疗作用似乎源自其对cGMP特异性磷酸二酯酶(cGMP PDE)的抑制性作用。这些参考文献均未公开本发明的茚衍生物。此外，这些参考文献也均未提出茚衍生物可对σ受体具有活性。

[0015] 此外，WO2007054257报道了具有治疗活性(即对5-HT6受体的活性)的茚衍生物。但是，这些茚类不同于本发明的茚类，因为其茚部分中的苯环总是被磺酰氨基取代。

[0016] 然而，仍然需要找到对σ受体具有药理活性之有效且有选择性并且具有良好“可成药性(drugability)”性质(即与施用、分布、代谢和排泄相关的良好药学特性)的化合物。

[0017] 发明概述

[0018] 本发明公开了对σ受体具有高亲和力的新化合物，其可用于治疗σ相关障碍或疾病。

[0019] 特别地，本发明的一个目的是通式(I)的新茚衍生物：

[0020]

[0021] 本发明的另一目的是用于制备通式(I)化合物的不同方法。

[0022] 本发明的另一目的涉及这样的通式(I)化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症(尤其是σ-1介导的疾病或病症)的用途。本发明化合物对其有效的由σ受体介导的疾病或病症可包括：腹泻，脂蛋白病(lipoprotein disorder)，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、酒精和烟碱在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性卒中，癫痫、卒中，应激，癌症，精神病性病症(特别是抑郁、焦虑或精神分裂症)；炎症或自身免疫病。本发明的化合物非常利于且特别有效地用于治疗和预防疼痛，尤其是神经病性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。

[0023] 本发明的另一目的是包含一种或更多种通式(I)化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。可对根据本发明的药物组合物进行调整以使其可通过任意施用途径施用，所述施用途径可以是经口或肠胃外，例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉内。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身施用，特别适用于经皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、经肺、口腔、舌下、经鼻、经皮、经阴道、经口或肠胃外施用。

[0024] 发明详述

[0025] 本发明首先涉及通式(I)的化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物：

[0026]

[0027] 其中

[0028] R1、R2和R3独立地选自氢或者支链或非支链的、饱和或不饱和的、任选至少被单取代的脂肪族基团C1-10，前提是R1和R2总是相同；

[0029] R4和R5与桥连氮一起形成C3-9杂环烷基，其任选地包含至少一个额外的杂原子作为环成员，并且任选地被支链或非支链的、饱和或不饱和的脂肪族基团C1-10取代或者被任选经C1-6烷基或卤素单取代的芳基取代；

[0030] R6是任选被独立地选自以下的取代基单取代或多取代的5或6元芳基或杂芳基：C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、任选至少被单取代的苯基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-N(C＝O)OR’、-NHR’、-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链的C1-6烷基。

[0031] 本发明中提及的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。

[0032] 本发明中提及的“脂肪族基团C1-10”被任选地单取代或多取代并且可以是支链或非支链的、饱和或不饱和的。本发明中限定的不饱和脂肪族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选脂肪族基团包括但不局限于：甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪族基团的优选取代基为C1-6烷基、C3-9环烷基、直链或支链C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链的C1-6烷基。

[0033] 本发明中提及的“烷基”为饱和脂肪族基团。烷基可以是直链或支链的，并且任选被取代。本发明中提及的C1-6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。

[0034] 本发明中提及的“环烷基C3-9”应理解为指饱和的环状烃基，其可任选地未被取代、被单取代或多取代。在这些基团中，例如C3-4环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基等。本发明中提及的环烷基可任选地包含至少一个不饱和键，但它们不能是芳环。环烷基的实例优选包括但不局限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基(adamantyl)、降金刚烷基(noradamantyl)、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、氮丙啶(aziridine)、吖丁啶(azetidine)、四氢吡咯、氧杂环丙烷(oxirane)、氧杂环丁烷(oxetane)、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二氧六环、二氧戊环、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、 唑烷、硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丁烷(thietane)、硫杂环戊烷(thiolane)、硫杂环己烷(thiane)、噻唑烷、吡嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷(azepane)或二氮杂环庚烷(diazepane)。本发明中限定的C3-9环烷基被独立地选自以下的取代基任选地单取代或多取代：C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链C1-6烷基。

[0035] 本发明中提及的“杂环烷基”应理解为指具有3至9个碳原子的饱和环烃基，其可任选地未被取代、被单取代或多取代，并且其结构中具有选自S、N或O的至少一个杂原子。本发明中提及的杂环烷基可任选地包含至少一个不饱和键，但它们不能是芳环。杂环烷基的实例优选包括但不局限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、吖丁啶、四氢吡咯、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二氧六环、二氧戊环、氧硫杂环戊烷、 唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷、硫杂环己烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。本发明中限定的杂环烷基被独立地选自以下的取代基任选地单取代或多取代：C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链C1-6烷基。

[0036] 本发明中提及的“芳基”应理解为指具有至少一个芳香环但甚至在仅有的一个环中也无杂原子的环体系。这些芳基可被独立地选自以下的取代基任选地单取代或多取代：C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选至少被单取代的苯基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-N(C＝O)OR’、-NHR’、-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链C1-6烷基。芳基的优选实例包括但不局限于：苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、四氢萘基或茚满基(indanyl)或蒽基(anthracenyl)，除非另有定义，否则这些基团可任选地被单取代或多取代。

[0037] “杂芳基”应理解为指具有至少一个芳香环并且可任选地包含选自氮、氧和/或硫的一个或更多个杂原子的杂环体系，其可被独立地选自以下的取代基任选地单取代或多取代：C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C＝O)R’、SR’、SOR’、SO2R’、NHR’、NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立地表示直链或支链C1-6烷基。杂芳基的优选实例包括但不局限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、三唑、吡唑、异 唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧六环、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。

[0038] 根据本发明的术语“缩合”指环或环体系与另一环或环体系连接，在此，本领域的技术人员还使用术语“成环(annulated)”或“增环(annelated)”来命名这种连接。

[0039] 根据本发明的术语“环体系”指包括饱和、不饱和或芳香族碳环体系在内的环体系，其任选地包含至少一个杂原子作为环成员，并且任选地至少被单取代。所述环体系可与诸如芳基、萘基、杂芳基、环烷基等的其他碳环体系缩合。

[0040] 本发明中限定的“环基”或“环体系”包括任何的饱和、不饱和或芳香族碳环环体系，其任选地包含至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少被单取代。环基或环体系优选包括芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环体系。

[0041] 本发明中限定的“杂环基”或“杂环体系”包括任何的饱和、不饱和或芳香族碳环体系，其任选地被至少单取代并且任选地包含至少一个杂原子作为环成员。这些杂环基的优选杂原子为N、S或O。根据本发明，杂环基的优选取代基为F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基(amido)、氰基、氨甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。

[0042] 术语“盐”应理解为指根据本发明的活性化合物的任意形式，其中这推定离子形式或是带电和与反荷离子(阳离子或阴离子)偶联或是在溶液中。还可将其理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用复合的复合物。

[0043] 在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”或“可药用盐”应特别理解为与生理耐受酸形成的(如尚未定义的)盐，也就是说特定活性化合物与生理耐受的无机酸或有机酸形成的盐(尤其是如果用在人和/或哺乳动物中的话)，或者为与生理耐受的至少一种(优选无机)阳离子形成的盐(尤其是如果用在人和/或哺乳动物中的话)。特定酸的生理耐受盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴化物、一氢溴化物、一氢氯化物或氢氯化物、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。特定碱的生理耐受盐的实例为碱金属和碱土金属的盐以及NH4盐。

[0044] 术语“溶剂合物”应理解为指根据本发明的活性化合物的这样的任意形式，其中该化合物通过非共价结合方式与另一种分子(最可能是一种极性溶剂)相连，所述溶剂合物尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。

[0045] 术语“前药”以其最广泛的含义使用并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。本领域中的技术人员容易想到此类衍生物，根据存在于分子中的官能团，包括但不局限于本发明化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯以及酰胺。制备给定活性化合物之前药的公知方法的实例为本领域的技术人员所熟知，其可见于例如Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor& Francis(2002年4月)。

[0046] 为式(I)化合物前药的任何化合物均在本发明的范围内。特别有利的前药为当向患者施用这些化合物时提高本发明化合物的生物利用度(例如，通过使经口施用的化合物更易被吸收到血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系
统)递送的那些前药。

[0047] 在本发明的一个特别优选实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢或C1-6烷基。

[0048] 在本发明的另一优选实施方案中，R4和R5与桥连氮一起形成选自以下的基团：

[0049]

[0050] 其中每个Ra独立地选自H、C1-6烷基或任选被卤素取代的苯基。

[0051] 在本发明的另一优选实施方案中，R6为选自以下的基团：

[0052]

[0053] 其中每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、卤素或-OR’基团，其中R’表示直链或支链的C1-6烷基。

[0054] 本发明的优选实施方案包括式(I)的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢或C1-6烷基；

[0055] R4和R5与桥连氮一起形成选自以下的基团：

[0056]

[0057] 其中每个Ra独立地选自H、C1-6烷基或任选被卤素取代的苯基；

[0058] R6为选自以下的基团：

[0059]

[0060] 其中每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、卤素或-OR’基团，其中R’表示直链或支链的C1-6烷基。

[0061] 在本发明的一些优选变型方案中，式(I)的σ配体选自：

[0062] [1]4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0063] [2]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，

[0064] [3]4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0065] [4]1-(2-(7-(3-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0066] [5]1-甲基-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0067] [6]1-苯基-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0068] [7]1-(3-氯苯基)-4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0069] [8]1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌啶马来酸盐，

[0070] [9]1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷马来酸盐，

[0071] [10]4-苯基-1-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌啶马来酸盐，

[0072] [11]4-(2-(2-甲基-7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0073] [12]1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0074] [13]4-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0075] [14]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-苯基哌嗪马来酸盐，

[0076] [15]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-哌啶马来酸盐，

[0077] [16]1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0078] [17]1-(2-(7-(3-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0079] [18]4-(2-(7-(3-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0080] [19]4-(2-(7-(3，4-二氯苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0081] [20]1-(2-(7-(3，4-二氯苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0082] [21]4-(2-(7-(4-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0083] [22]1-(2-(7-(4-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0084] [23]1-(2-(7-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0085] [24]4-(2-(7-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0086] [25]4-(2-(7-(噻吩-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0087] [26]1-甲基-4-(2-(7-(噻吩-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-哌嗪马来酸盐，

[0088] [27]1-(2-(7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，[0089] [28]3，5-二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-茚-7-基)异 唑马来酸盐，

[0090] [29]5-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-茚-7-基)嘧啶马来酸盐，

[0091] [30]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0092] [31]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-1，4-二氮杂环庚烷马来酸盐，

[0093] [32]1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0094] [33]1-(2-(7-(2-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0095] [34]4-(2-(7-(吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0096] [35]1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0097] [36]1-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0098] [37]1-(2-(7-(6-氟吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐，

[0099] [38]1-甲基-4-(2-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0100] [39]4-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐，

[0101] [40]1-甲基-4-(2-(6-吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)哌嗪马来酸盐，

[0102] [41]1-(2-(6-(2-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐；或其可药用盐、前药或溶剂合物。

[0103] 本文中提及的任何化合物均旨在表示此类特定的化合物以及其某些变体或形式。特别地，本文中提及的化合物可具有不对称中心，因而可以不同的对映体或非对映体形式存在。因此，本文中提及的任何给定化合物均旨在表示任意一种外消旋体、一种或更多种对映异构体形式、一种或更多种非对映异构体形式、及其混合物。同样，与双键有关的立体异构现象或几何异构现象也是可能的，因此在一些情况下，分子可以(E)-异构体或(Z)-异构体的形式(反式和顺式异构体)存在。如果分子含有若干个双键，那么每个双键可具有其自身的立体异构现象，该立体异构现象可与分子中其他双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文中提及的化合物可作为阻转异构体(atropisomer)存在。认为本文中提及的化合物的所有立体异构体均在本发明的范围内，包括对映体、非对映体、几何异构体和阻转异构体、及其混合物。

[0104] 此外，本文中提及的任何化合物均可作为互变异构体存在。具体地，术语互变异构体指化合物的两种或更多种结构异构体之一，这些异构体处于平衡，并且可容易地从一种异构体形式转化为另一种形式。常见的互变异构体对为胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。

[0105] 除非另有说明，否则本发明的化合物还旨在包括同位素标记的形式，即不同之处仅在于存在一个或更多个富含同位素的原子的化合物。例如，具有本发明结构但只是至少一个氢原子被氘或氚取代或至少一个碳被富含13C或14C的碳取代或至少一个氮被富含15N的氮取代的化合物也在本发明的范围内。

[0106] 式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选为可药用或基本纯的形式。可药用形式指除去诸如稀释剂和载体的常用药物添加剂之外具有可药用纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％、更优选高于70％、最优选高于90％。在一个优选实施方案中，纯度水平高于95％的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。

[0107] 在另一方面，本发明涉及用于获得通式(I)化合物的方法。已开发了两种方法来获得本发明的所有化合物衍生物，在此，将在下文的方法A和B中对所述方法进行说明。

[0108] 方法A

[0109] 在第一种方法中，使通式(II)化合物：

[0110]

[0111] 与通式(III)化合物：

[0112]

[0113] 在碱的存在下在惰性溶剂中反应，然后在质子酸和脱水剂的存在下进行还原来制备通式(I)化合物：

[0114]

[0115] 其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义与上文限定的含义相同。

[0116] 通过方法A合成通式(I)化合物的一般途径示于方案1中：

[0117] 方案1

[0118]

[0119] 用于通过方法A获得式(I)化合物的方法包括在碱和合适溶剂的存在下，使式(II)化合物与乙酰胺(III)羟醛式缩合，然后还原酰胺基团并进行异构化。

[0120] 该反应在反应惰性溶剂中进行，例如四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)等。所用碱的强度必须足以夺去乙酰基的氢，例如强锂化碱，例如二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、丁基锂(BuLi)等。脱水剂可选自酸，例如三氟乙酸(TFA)、水性H2SO4、对甲苯磺酸或H2SO4和乙酸的水溶液。还原剂可选自无机氢化物，例如氢化铝锂或氢化铝，并且质子酸可选自无机酸溶液，例如在合适溶剂中的硫酸或盐酸。

[0121] 式(II)化合物通过本领域技术人员公知的方法通过卤化茚满酮(IV)与有机硼酸衍生物(V)之间的Suzuki偶联来获得(J.Med.Chem.2005，48，5131；Org.Lett.2010，228)。

[0122] 乙酰胺(III)市售可得或可通过经适当取代的胺与乙酸酐在合适的溶剂(例如，乙醇)中发生N-乙酰化来获得。

[0123] 卤化茚满酮(IV)和有机硼酸衍生物(V)均市售可得。

[0124] 方法B

[0125] 在第二种方法中，通过使其中X为卤素的通式(VI)化合物：

[0126]

[0127] 与其中每个R独立地表示氢、C1-6烷基或者两个R与桥连硼一起形成硼环酯(例如硼酸频哪醇酯)的通式(V)化合物：

[0128]

[0129] 在碱存在下、在惰性溶剂中并且任选地在催化剂存在下反应来制备通式(I)化合物：

[0130]

[0131] 其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义与上文提及的含义相同。

[0132] 通过方法B合成式(I)化合物的一般途径示于方案2中：

[0133] 方案2

[0134]

[0135] 用于通过方法B获得式(I)化合物的方法包括在合适的催化剂(例如，钯催化剂)、碱和合适的溶剂的存在下，使式(VI)化合物与有机硼酸衍生物(V)发生Suzuki偶联。

[0136] 该反应在反应惰性溶剂中进行，例如四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、乙醇、水等。钯催化剂可选自Pd(II)或Pd(0)催化剂，例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd/C。参与钯配位层和加快金属转移步骤的碱可选自带负电的碱，例如碳酸钠或碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、醇化钠或醇化钾等(J.Med.Chem.2005，48，5131；Org.Lett.2010，228)。

[0137] 式(VI)化合物通过在碱和合适溶剂的存在下，通过乙酰胺(III)与卤化茚满酮(IV)的羟醛式缩合，然后还原酰胺基团并进行异构化来获得(参见方法A)。

[0138] 乙酰胺(III)市售可得或可通过经适当取代的胺与乙酸酐在合适的溶剂(例如，乙醇)中发生N-乙酰化来获得。

[0139] 卤化茚满酮(IV)与有机硼酸衍生物(V)均市售可得。

[0140] 本发明的另一方面涉及通式(I)化合物的治疗用途。如上文所述，通式(I)化合物显示出对σ受体的强亲和力，并且可作为其激动剂、拮抗剂、反激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)化合物可用作药物。

[0141] 通式(I)化合物适用于治疗和预防σ受体(特别是σ-1受体)介导的障碍或疾病。在此方面，式(I)化合物是非常良好的抗焦虑剂和免疫抑制剂并且对治疗和预防以下疾病非常有用：腹泻，脂蛋白病，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、酒精和烟碱在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性卒中，癫痫，卒中，应激，癌症，精神病性病症(特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症)；炎症或自身免疫病。

[0142] 式(I)化合物尤其适用于治疗疼痛，尤其是神经病性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤有关的或就这样的损伤而言描述的不愉快感觉和情感体验”(IASP，Classification of chronic pain，第2版，IASP Press(2002)，210)。虽然疼痛总是主观的感受，但是可对其病因或综合症进行分类。

[0143] 在一个优选实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防异常性疼痛，更具体地机械性或热性异常性疼痛。

[0144] 在另一优选实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉过敏。

[0145] 在另一优选实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防神经病性疼痛，更具体地用于治疗和预防痛觉过敏。

[0146] 本发明的一个相关方面涉及式(I)化合物用于制备用于治疗上文所述σ受体介导的障碍和疾病的药物的用途。

[0147] 本发明的另一方面为药物组合物，其包含至少通式(I)化合物或其可药用盐、前药、异构体或溶剂合物，以及至少一种可药用载体、添加剂、辅料或载剂。

[0148] 可将本发明的药物组合物配制成具有不同药物形式的药物，其至少包含与σ受体结合的化合物和任选至少一种另外的活性物质和/或任选至少一种辅助物质。

[0149] 辅助物质或添加剂可选自：载体、赋形剂、支持物质、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、诸如糖类的矫味剂(flavour conditioner)、抗氧化剂和/或凝集剂(agglutinant)。在栓剂的情况下，这可意味着用于肠胃外施用的蜡、脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。对使用这些辅助物质和/或添加剂及其量的选择取决于药物组合物的施用形式。

[0150] 根据本发明的药物组合物可适用于任何施用形式，其可以是经口或肠胃外，例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉内。

[0151] 优选地，组合物适用于经口或肠胃外施用，更优选用于经口、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内(intrathekal)、经直肠、经皮、经粘膜或经鼻施用。

[0152] 可将用于经口施用的本发明组合物配制成优选地选自以下的任意形式：片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂、口香糖(chewing gum)、散剂、滴剂、凝胶剂、果汁剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂。

[0153] 用于经口施用的本发明组合物还可以是多颗粒形式，优选微颗粒剂、微片剂、丸粒剂或颗粒剂，可任选将其压制成片剂、填充到胶囊中或混悬于合适的液体中。合适的液体是本领域的技术人员已知的。

[0154] 用于经肠胃外施用的合适制剂为溶液剂、混悬剂、可重构的干制剂或喷雾剂。

[0155] 可将本发明的组合物配制成用于经皮施用的溶解形式或贴片中的沉淀物。

[0156] 皮肤施用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂或乳剂。

[0157] 经直肠施用的优选形式为通过栓剂的方式。

[0158] 根据其施用途径，相应的药物还可包含本领域技术人员已知的一种或更多种辅助物质。根据本发明的药物可根据本领域技术人员已知的标准方法制备。

[0159] 用于人和动物的日剂量可根据基于相应物种的因素或诸如年龄、性别、体重或患病程度等的其他因素而变化。在一次或数次摄取期间，用于人的日剂量可优选为每日1至2000，优选1至1500，更优选1至1000毫克的待施用活性物质。

[0160] 下述实施例仅是本发明某些实施方案的示例，不能被认为是以任何方式限制本发明。实施例

[0161] 实施例1(方法A)：合成4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐

[0162] a)合成4-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[0163]

[0164] 将4-溴茚满-1-酮(500mg，2.36mmol)、苯基硼酸(317mg，2.6mmol)、四丁基溴化铵(761mg，2.36mmol)和K2CO3(3.26g，23.6mmol)的混合物混悬于经氩气净化的水(7.0mL)中，并再用氩气净化15分钟。添加Pd(OAc)2(6.0mg，0.024mmol)，并于80℃下加热得到的混悬液3小时。将溶液冷却至室温后，用水对其进行稀释并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取液并蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的己烷：CH2Cl2混合物作为洗脱液)纯化所得残余物，得到作为黄色固体的期望产物(404mg，82％)。

[0165] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.78(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.50-7.45(m，5H)，7.41(m，1H)，3.17(t，J＝6Hz，2H)，2.70(m，2H)ppm.

[0166] EI-MS m/z：208.1(M).

[0167] b)合成4-(2-(7-苯基-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐

[0168]

[0169] 在氩气氛下，向冷却至-78℃的4mL THF中添加LDA溶液(1.5M于THF中，2mL，2.95mmol)。然后，添加N-乙酰基吗啉(274μL，2.36mmol)并于-78℃下搅拌得到的混合物1小时。最后，添加4-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(246mg，1.18mmol)在THF(10mL)中的溶液，并使得到的混合物在-78℃下保持4小时。用1N HCl酸化反应混合物并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。向之前残余物在CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(30mg，
0.12mmol)并搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液碱化反应混合物并用CH2Cl2萃取。
经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。向冷却至0℃的之前残余物在THF(15mL)中的溶液中添加AlH3-NMe2Et(0.5M于甲苯中，4.8mL，2.38mmol)并搅拌得到的混合物5小时。向反应混合物中添加EtOAc∶H2O(40mL，1∶1)并通过 过滤所得混悬液。分离各层并用EtOAc萃取水
相。用Na2SO4干燥有机萃取液，然后将其蒸干。将之前残余物在37％HCl∶EtOH(30mL，1∶1)中的溶液回流过夜。蒸干反应混合物，将其溶解于水中，经KOH碱化并用EtOAc进行萃取。用Na2SO4干燥有机层并蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的己烷：EtOAc混合物作为洗脱液)纯化残余物，得到期望产物(100mg，28％)。通过添加在丙酮(0.6mL)中的马来酸(39mg，
0.33mmol)，随后过滤所得固体并真空干燥来将产物转化成相应的马来酸盐。

[0170] 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.60(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H)，7.50-7.44(m，4H)，7.40(m，1H)，7.26(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.04(s，2H)，3.79(m，4H)，3.47(s，2H)，3.31(m，8H)，2.95(m，2H)ppm.

[0171] ESI(+)-HRMS：306.1852[M+H]+.

[0172] 实施例2(方法A)：合成1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐

[0173] a)合成1-(氮杂环庚烷-1-基)乙酮

[0174]

[0175] 向氮杂环庚烷(2.0g，20.17mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加乙酸酐(3.8mL，40.34mmol)。搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的
CH2Cl2：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物得到期望的产物(2.59g，91％)。

[0176] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(t，J＝6Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.71(m，4H)，1.57(m，4H)ppm.

[0177] b)合成4-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[0178]

[0179] 将4-溴茚满-1-酮(500mg，2.36mmol)、(4-氟苯基)硼酸(363mg，2.6mmol)、四丁基溴化铵(761mg，2.36mmol)和K2CO3(3.26g，23.6mmol)的混合物混悬于经氩气净化的水(7.0mL)中，并再用氩气净化15分钟。添加Pd(OAc)2(6.0mg，0.024mmol)，并于80℃下加热得到的混悬液4小时。将溶液冷却至室温后，用水对其进行稀释并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取液并蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的己烷：EtOAc混合物作为洗脱液)纯化所得残余物产生作为黄色固体的期望产物(443mg，82％)。

[0180] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.78(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.17(m，2H)，3.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.70(m，2H).[0181] EI-MS m/z：.226.1(M).

[0182] c)合成1-(2-(7-(4-氟苯基)-1H-茚-3-基)乙基)氮杂环庚烷

[0183]

[0184] 在氩气氛下，向冷却至-78℃的1-(氮杂环庚烷-1-基)乙酮(500mg，3.54mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加LDA溶液(1.5M于THF中，2.9mL，4.43mmol)，并于-78℃下搅拌得到的混合物1小时。最后，添加4-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg，1.77mmol)在THF(12mL)中的溶液，并使得到的混合物在-78℃下保持5小时。用1N HCl酸化反应混合物并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。搅拌之前残余物在AcOH∶H2SO4∶H2O(26mL，85∶
10∶5)中的溶液5小时。将反应混合物倒入水中，用5M NaOH碱化并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，然后将其蒸干。向冷却至0℃的之前残余物在THF(20mL)中的溶液中添加
AlH3-NMe2Et(0.5M于甲苯中，7.9mL，3.97mmol)并搅拌得到的混合物4小时。向反应混合物中添加EtOAc∶H2O(20mL，1∶1)并通过 过滤所得混悬液。分离各层并用EtOAc萃取水
相。经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。将之前残余物在37％HCl∶EtOH(44mL，1∶1)中的溶液回流过夜。将反应混合物蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的EtOAc/NH3：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物得到期望的产物(116mg，21％)。通过添加HCl溶液(1M于乙醚中，0.25mL)，然后过滤所得固体并在真空条件下对其进行干燥将产物转化成相应的盐酸盐。

[0185] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.90(s，1H)，7.64(m，2H)，7.51(d，J＝6.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.45(s，1H)，3.48(m，2H)，3.41(m，2H)，3.31(s，4H)，3.20(m，2H)，3.01(m，2H)，1.84(4H)，1.64(m，4H)ppm.

[0186] ESI(+)-HRMS：336.2021[M+H]+

[0187] 实施例3(方法A)：合成4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉马来酸盐

[0188] a)合成4(-吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[0189]

[0190] 在氩气氛下，将4-溴茚满-1-酮(1.25g，5.90mmol)、Pd(PPh3)(1.7g，1.48mmol)、吡啶-4-基硼酸(940mg，6.49mmol)和2M K2CO3溶液(15mL)在THF(70mL)中的混合物回流1天，同时进行搅拌。用1N HCl萃取反应混合物。用2N NaOH碱化水层并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层并蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的乙烷：EtOAc混合物作为洗脱液)纯化残余物得到期望的产物(756mg，60％)。

[0191] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.75(m，2H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，2H)，3.19(t，J＝6Hz，2H)，2.73(t，J＝5.8Hz，2H)ppm.

[0192] EI-MS m/z：209.2(M).

[0193] b)合成4-(2-(7-(吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)吗啉

[0194]

[0195] 在氩气氛下，向冷却至-78℃的N-乙酰基吗啉(0.42mL，3.61mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LDA溶液(1.5M于THF中，3mL，4.52mmol)，并于-78℃下搅拌得到的混合物1小时。最后，添加4(-吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(378mg，1.81mmol)在THF(15mL)中的溶液，并使得到的混合物在-78℃下保持4小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。搅拌之前残余物在AcOH∶H2SO4∶H2O(28mL，85∶10∶5)中的溶液2.5天。将反应混合物倒入水中，用4M NaOH碱化并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，然后将其蒸干。向冷却至0℃的之前残余物在THF(12mL)中的溶液中添加AlH3-NMe2Et(0.5M于甲苯中，7mL，3.49mmol)并搅拌所得混合物4小时。向反应混合物中添加EtOAc∶H2O(40mL，
1∶1)并通过 过滤所得混悬液。分离各层并用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥有机萃
取液后将其蒸干。将之前残余物在37％HCl∶EtOH(50mL，1∶1)中的溶液回流过夜。通过硅胶柱色谱(极性递增的EtOAc/NH3：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物得到期望产物(54mg，
10％)。通过添加在丙酮(0.3mL)中的马来酸(20mg，0.18mmol)，然后过滤所得固体并真空干燥来将产物转化成相应的马来酸盐。

[0196] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.65(d，J＝5.2Hz，2H)，7.65(d，J＝4.4Hz，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.37(dd，J＝7.4，1Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.05(s，2H)，3.82(m，4H)，3.55(s，
2H)，3.36(m，2H)，3.25(m，4H)，2.96(m，2H)ppm.

[0197] ESI(+)-HRMS：307.1809[M+H]+

[0198] 实施例4(方法B)：合成1-(2-(7-(3-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐

[0199] a)合成1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮

[0200]

[0201] 在室温下，搅拌N-乙酰基哌嗪(2.0g，19.97mmol)、三乙胺(3.35mL，23.96mmol)和乙酸酐(2.3mL，23.96mmol)在EtOH(60mL)中的溶液过夜。将反应混合物蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的CH2Cl2：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物，得到作为黄色油状物的期望产物(2.16g，76％)。

[0202] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.

[0203] b)合成1-(2-(7-溴-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪

[0204]

[0205] 在氩气氛下，向冷却至-78℃的1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.68g，11.8mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加LDA溶液(1.5M于THF中，9.8mL，14.75mmol)，并于-78℃下搅拌得到的混合物1小时。最后，添加4-溴茚满-1-酮(1.25g，5.9mmol)在THF(50mL)中的溶液，并使得到的混合物在-78℃下保持4小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。搅拌之前残余物在AcOH∶H2SO4∶H2O(79mL，85∶10∶5)中的溶液6小时。将反应混合物倒入水中，用50％NaOH碱化并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液后将其蒸干。
向冷却至0℃的之前残余物在THF(75mL)中的溶液中添加AlH3-NMe2Et(0.5M于甲苯中，20mL，
10.34mmol)并搅拌所得混合物5小时。向反应混合物中添加EtOAc∶H2O(90mL，1∶1)并通过过滤所得混悬液。分离各层并用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥有机萃取液并蒸干。
将之前残余物在37％HCl∶EtOH(150mL，1∶1)中的溶液回流过夜。通过硅胶柱色谱(极性递增的EtOAc/NH3：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物，得到期望产物(981mg，51％)。

[0206] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.32(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.31(d，J＝1.8Hz，2H)，2.72(m，4H)，2.60(m，4H)，2.51(m，4H)，2.30(s，3H)ppm.

[0207] EI-MS m/z：320.1(M).

[0208] c)合成1-(2-(7-(3-氟吡啶-4-基)-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪马来酸盐

[0209]

[0210] 在氩气氛下，将1-(2-(7-溴-1H-茚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪(150mg，0.47mmol)、Pd(PPh3)(92mg，0.08mmol)、2-氟-4-吡啶硼酸频哪醇酯(364mg，1.63mmol)和2M K2CO3溶液(4mL)在甲苯∶EtOH(17mL，4∶1)中的混合物回流1天，同时进行搅拌。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用2N NaOH碱化水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层、经Na2SO4干燥并蒸干。通过硅胶柱色谱(极性递增的EtOAc/NH3：MeOH混合物作为洗脱液)纯化残余物，得到期望的产物(70mg，44％)。通过添加在丙酮(0.2mL)中的马来酸(24mg，0.21mmol)，然后过滤所得固体并在真空下对其进行干燥来将产物转化成相应的马来酸盐。

[0211] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(dt，J＝5.2，2Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，1Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.12(s，
2H)，3.54(s，2H)，3.29(m，8H)，2.85(m，2H)，2.79(m，2H)，2.70(m，3H)ppm.

[0212] ESI(+)-HRMS：338.2025[M+H]

[0213] 利用前述方法(A或B)获得下列实施例，如下所示。

[0214]

[0215]

[0216]

[0217]

[0218]

[0219]

[0220]

[0221]

[0222]

[0223] 生物活性

[0224] 药理学研究

[0225] 按照(DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain，Eur.J.Pharmacol.227，371-378)所述并稍作改进来进行脑膜制备和结合测定。在10体积的(w/v)Tris-HCl50mM 0.32M蔗糖，pH 7.4中用Kinematica Polytron PT 
3000以15000r.p.m将豚鼠脑匀浆30秒。于4℃下以1000g离心匀浆物10分钟，收集上清液并于4℃下以48000g再离心15分钟。将沉淀重悬于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃下孵育30分钟并于4℃下以48000g离心20分钟。在此之后，将沉淀重悬于新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中并储存在冰上直至使用。

[0226] 使用的放射性配体为5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛，最终体积为200μl。通过添加100μl最终组织浓度为约5mg组织净重/mL的膜来开始孵育，在37℃时孵育时间为150分钟。
孵育后，利用0.1％聚乙烯亚胺将膜收集到经预处理的玻璃纤维过滤板(MultiScreen-FC，Millipore)上。用200μl洗涤缓冲液(50mM Tris Cl，pH＝7.4)洗涤过滤器两次，然后添加25μl Ecoscint H液态闪烁混合物。将微量板放置几小时后，通过液体闪烁分光光度法(1450 Microbeta，Wallac)量化。用1μM氟哌啶醇确定非特异性结合。

[0227] 获得的一些结果示于表(I)中。

[0228] 表(I)

[0229]化合物 Kiσ1(nM)
1 3
2 12
3 47
4 24
5 13

[0230]化合物 Kiσ1(nM)
6 31
7 63
8 7
9 7
10 13
11 28
12 51
13 4
14 24
15 8
16 12
17 14
18 4
19 12
20 25
21 53
22 129
25 6
26 7

[0231]化合物 Kiσ1(nM)
27 185
28 36
29 168
30 26
31 29
33 29
34 82
35 61