具有含量降低的脱氢生育酚的生育酚

摘要

本发明涉及制备脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚含量降低的生育酚或经保护生育酚的方法，其包括使纯净或高浓缩溶液形式的生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土接触的步骤。该方法相当有效地去除大量这种杂质。

权利要求

1.一种制备具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚的式(I)的生育酚的方法，其包括使以下形式的式(I)的生育酚与经酸活化的漂白土接触的步骤，所述式(I)的生育酚为纯净的式(I)的生育酚形式或者包含超过60重量％的式(I)的生育酚的溶液形式，其中R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基基团；

R2表示氢；

以及其中各*表示单独的手性中心，

其中，式(II)的脱氢生育酚的含量降低基于除了未对对比生育酚进行式(I)的生育酚与经酸活化的漂白土的接触步骤之外，以完全相同方式合成和处理的两种式(I)生育酚的比较。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述经酸活化的漂白土为经酸活化的斑脱土。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述经酸活化的漂白土具有介于150和400m2/g之间的比表面积(BET)。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于式(I)的生育酚选自：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在介于80和160℃之间的温度下进行所述接触。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过将所述经酸活化的漂白土加入所述式(I)的生育酚以及搅拌来实现所述接触。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于经酸活化的漂白土与式(I)的生育酚的重量比为介于0.5/100和5/100之间。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，与在未接触经酸活化的漂白土的式(I)生育酚中测定的相应式(II)脱氢生育酚的量相比，式(II)的脱氢生育酚减少至少20重量％。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述纯净的式(I)的生育酚形式的式(I)生育酚不包含任何甘油三酯或任何脂肪酸。

10.用于纯化式(I)的生育酚以制备具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚的式(I)的生育酚的经酸活化的漂白土的用途，所述式(I)的生育酚为纯净的式(I)的生育酚形式或者包含超过60重量％的式(I)的生育酚的溶液形式，其中R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基基团；

R2表示氢；

以及其中各*表示单独的手性中心，

其中，式(II)的脱氢生育酚的含量降低基于除了未对对比生育酚进行式(I)的生育酚与经酸活化的漂白土的接触步骤之外，以完全相同方式合成和处理的两种式(I)生育酚的比较。

11.制备具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚的食品或饲料组合物的方法，其包括以下步骤：a)根据权利要求1-9所述的方法制备具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚的式(I)的生育酚；

和

b)将从步骤a)产生的具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚的式(I)的生育酚添加至至少一种膳食补充剂或者食品或饲料成分，其中，式(II)的脱氢生育酚的含量降低基于除了未对对比生育酚进行式(I)的生育酚与经酸活化的漂白土的接触步骤之外，以完全相同方式合成和处理的两种式(I)生育酚的比较。

说明书

具有含量降低的脱氢生育酚的生育酚

技术领域

[0001] 本发明涉及制备和使用生育酚和经保护生育酚的领域。

背景技术

[0002] 生育酚是食品和饲料成分领域中的重要物质。长期以来已知生育酚是维生素E的一部分，并且显示重要的生物活性。为了提高生育酚的稳定性，可以保护酚羟基，特别是作为乙酸酯(acetate)。在例如动物或人体内，经保护生育酚可以容易地由对应的生育酚产生和根据需要再次容易地脱保护为生育酚。已知生育酚和经保护生育酚包含少量的杂质。一种重要的杂质为3,4-脱氢生育酚及其经保护的形式。也发现3,4-脱氢生育酚天然存在于如在B.Brem等人，Phytochemistry 65(2004)2719-2729中所公开的多种百部(Stemona)物种的根中，其也公开3,4-脱氢生育酚的抗氧化性质与生育酚可比较。尽管有此发现，但还期望降低杂质水平，甚至完全消除该杂质。

[0003] 植物油和脂肪通常具有不受欢迎的强烈气味和颜色，因此必须精炼以具有对于动物或人类消耗可接受的质量。该精炼包括不同的纯化步骤，其中漂白是最重要的步骤。长期以来已知漂白土在精炼食用油和脂肪中是有效的。漂白土也称为漂白粘土。人们发现，对于某些目的，可通过使用强酸处理来改性漂白土以及那些经酸处理的漂白土(也称为经酸活化的漂白土)在漂白中表现出更好的性能。然而，通过例如J.Am.Oil Chem.Soc(2011)88:127-132中已知，在待精炼的油中存在的生育酚的水平通过漂白步骤显著降低，并且生育酚在漂白粘土上的吸附被认为是该降低的原因。因此，通常将生育酚加入食用油和脂肪以再增加生育酚的水平，从而稳定那些油类以防止它们进一步氧化变质，例如在US 4,101,673中所公开的。

[0004] FR 962 797公开了可由不同的植物油获得生育酚。它还公开了通过为粘土、高岭土或硅胶的吸附剂由这些来源中纯化和/或分离生育酚的方法。在该方法中，首先将生育酚从非极性溶剂中高度稀释的溶液中吸附至吸附剂上，优选在柱中，从而将生育酚与其余的来源组合物中分离。在第二步中，然后通过更为极性的另一溶剂渗透来从吸附剂提取所吸附的生育酚。当它们源于天然植物油来源时，通过使用不同的溶剂，可将α和γ生育酚彼此分开和由混合物或浓缩物分离。然而，该纯化非常昂贵，因为它需要大量吸附剂以及大量不同的溶剂，并且当生育酚来源于化学合成时，不适于用于大量的和高浓缩形式的生育酚。

[0005] 世界市场对生育酚的需求极大，因此，大部分市售生育酚由石油化学品合成，而不是来自于生物来源。这些合成生成纯净形式的生育酚或者在高浓缩溶液中的生育酚，其具有3,4-脱氢生育酚作为杂质。

[0006] 发明概述

[0007] 本发明待解决的问题是分别减少生育酚中的杂质3,4-脱氢生育酚的水平、或者经保护生育酚中的杂质经保护3,4-脱氢生育酚的水平，它们分别以生育酚或经保护生育酚的高浓缩形式存在。

[0008] 出人意料地，发现根据权利要求1所述的方法能够解决该问题。特别地，使生育酚或经保护生育酚分别与经酸活化的漂白土接触导致生育酚中的3,4-脱氢生育酚或者经保护生育酚中的3,4-脱氢生育酚分别显著降低。

[0009] 尤其出人意料的是，恰恰经酸活化的漂白土适于该目的，考虑到已知这种吸附材料恰恰优先吸附待处理的产物(即生育酚)。

[0010] 本方法非常有效和简单，并且允许生产高质量的生育酚或经保护生育酚(例如生育酚乙酸酯)，因此，该方法对维生素E生产商和市场非常具有吸引力。尤其发现，3,4-脱氢生育酚或其经保护形式的量可减少超过20重量％，优选超过30重量％，并且甚至更优选超过50重量％。

[0011] 本发明的又一些方面是另外独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。

[0012] 发明详述

[0013] 第一方面，本发明涉及制备具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)的生育酚或经保护生育酚的方法，该方法包括使式(I)的生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土接触的步骤，所述式(I)的生育酚或经保护生育酚为纯净(neat)的式(I)的生育酚或经保护生育酚形式或者为包含超过60重量％的式(I)的生育酚或经保护生育酚的溶液形式，

[0014]

[0015] 其中R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基基团；

[0016] R2表示氢或酚保护基团；

[0017] 其中各*表示单独的手性中心。

[0018] 在本文件中术语“彼此独立地”是指在取代基、部分或基团的上下文中，相同指定的取代基、部分或基团可以在相同分子中同时出现而表示不同意思。

[0019] “Cx-y-烷基”或者“Cx-y-酰基”基团分别是包含x至y个碳原子的烷基或者酰基基团，即,例如C1-3-烷基基团是包含1至3个碳原子的烷基基团。烷基基团或酰基基团可以为直链或支链基团。

[0020] 在本文件中术语“氢”是指H，而不是H2。

[0021] R2表示氢或酚保护基团；酚保护基团是保护酚基(在式(I)中OH)的基团以及可容易地(即通过现有技术方法)再次脱保护为酚基。

[0022] 当在该文件中使用术语“式(I)的生育酚”时，表示R2为氢的式(I)的化合物。

[0023] 当在该文件中使用术语“式(I)的经保护生育酚”时，表示R2为保护基团的式(I)的化合物。

[0024] 当在该文件中使用术语“式(I)的生育酚或经保护生育酚”时，表示R2为氢或保护基团的式(I)的化合物。

[0025] 式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚携带与式(I)的生育酚或经保护生育酚相同的基团R1、R2、R3和R4。例如，如果式(I)具有基团R1＝R4＝CH3，R3＝R2＝H，则式(II)也具有基团R1＝R4＝CH3，R3＝R2＝H。

[0026] 式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的通过*表示的各手性中心处的手性也相应地对应式(I)的生育酚或经保护生育酚的各对应手性中心的手性。

[0027] 酚保护基团与其余分子形成化学官能团，其特别地选自酯、醚或缩醛。通过本领域技术人员已知的标准方法可容易地去除保护基团。

[0028] 在酚保护基团与其余分子形成醚的情况下，取代基R2特别为直链或支链C1-10-烷基2
或环烷基或芳烷基基团。优选地，取代基R为苄基基团或取代的苄基基团，特别优选苄基基团。

[0029] 在酚保护基团与其余分子形成酯的情况下，酯为有机酸或无机酸的酯。

[0030] 如果酯是有机酸的酯，则有机酸可以为一元羧酸或多元羧酸，即具有两个或更多个COOH-基团的酸。多元羧酸优选为丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸或富马酸。

[0031] 优选地，有机酸为一元羧酸。

[0032] 因此，取代基R2优选为酰基基团。酰基基团特别地为C1-7-酰基，优选为乙酰基、丙酰基或苯甲酰基、或者经取代的苯甲酰基。

[0033] 如果酯为无机酸的酯，则无机酸优选为硝酸或多质子酸，即每一酸分子能够提供多于一个质子的酸，特别选自磷酸、焦磷酸(＝二磷酸)、亚磷酸(＝膦酸)、硫酸和亚硫酸。

[0034] 在酚保护基团与其余分子形成缩醛的情况下，取代基R2优选为n＝0或1的[0035]

[0036] 因此，所形成的缩醛类优选为甲氧基甲基醚(MOM-醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM-醚)或者四氢吡喃醚(THP-醚)。通过酸可容易地去除保护基团。

[0037] 在本文件中，任何虚线表示取代基与其余分子结合的键。

[0038] 式(I)的生育酚与保护剂反应以生成式(I)的经保护生育酚。

[0039] 导致对应的酚保护基团的保护剂以及该反应的化学工艺和条件是本领域技术人员已知的。例如，如果酚保护基团与其余分子形成酯，则合适的保护剂为例如酸、酸酐或者酰基卤。

[0040] 在通过式(I)的生育酚与保护剂的反应形成酯和所述酯为有机多元羧酸或无机多质子酸的酯的情况下，在本文件的意义上来说，不必对所有酸基团进行酯化来成为式(I)的经保护生育酚。对应式(I)的经保护生育酚的无机多质子酸的优选酯类为生育酚磷酸酯和二生育酚磷酸酯，特别是α-生育酚磷酸酯和α-二生育酚磷酸酯。

[0041] 优选地，保护基团为苯甲酰基或C1-4-酰基基团，特别是乙酰基基团。通过酯化可容易地由式(I)的对应生育酚制备其中R2表示酰基基团、特别是乙酰基基团的分子；相反地，通过酯水解可由对应酯获得酚化合物。

[0042] 最优选R2为H。

[0043] 因为式(II)的3,4-脱氢生育酚存在于生育酚中，所以式(II)的3,4-脱氢生育酚也将在式(I)的生育酚通过与保护剂反应转化为式(I)的经保护生育酚时，被对应生育酚的相同保护基团保护。

[0044] 使包含作为杂质的式(II)的3,4-脱氢生育酚或经保护3,4-脱氢生育酚的式(I)的生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土接触。

[0045] 经酸活化的漂白土

[0046] 本领域技术人员已知术语“漂白土”(德语：“Bleicherde”)为包含水的一组硅酸铝和/或硅酸镁的集体名词( Lexikon der Chemie,Bleicherde,10.Auflage,Stuttgart,1996,469页)。特别合适的漂白土为硅镁土、斑脱土和蒙脱土。

[0047] “经酸活化的漂白土”是经强矿物酸处理的漂白土。该酸处理导致漂白土中的离子交换。由于该离子交换，即酸活化，漂白土的性质被强烈改性。

[0048] 经酸活化的漂白土优选为经酸活化的斑脱土。特别合适的为Süd-Chemie以商标市售的经酸活化的漂白土。

[0049] 在另一实施方式中，经酸活化的漂白土为BASF作为经活化的粘土F-20和F-20X市售的那些。

[0050] 经酸活化的漂白土优选具有介于150和400m2/g之间、优选介于250和375m2/g之间、更加优选介于300和350m2/g之间的比表面积(BET)。根据BET(Brunauer,Emmett und Teller)法来测定比表面积，其为通过气体物理吸附来测定固体粒子表面积的常用已知方法，具体如ISO 9277中所述。

[0051] 特别地，在25℃下和经过滤之后测定的在水中10重量％的混悬物具有介于1.5和5之间的pH值，优选介于1.5和4之间。

[0052] 以mg KOH/g测定的经酸活化的漂白土的酸度优选在0.1至22的范围，更加优选在0.2至21的范围，甚至更加优选在0.3至20的范围。

[0053] 而且，优选在110℃下干燥2小时之后，经酸活化的漂白土具有小于1.5重量％，特别是介于0.001-0.8重量％之间的CaO残留量。

[0054] 特别适合的为商标 SUPREME的产品，例如 SUPREME 110FF、SUPREME 112FF、 SUPREME114FF、 SUPREME 115FF和
SUPREME 118FF和 Optimum 210FF，其允许快速分离，尤其是快速过
滤。还合适的为BASF出售的作为经活化粘土F-20和F-20X的产品。观察到，
SUPREME 115FF、经活化的粘土F-20和F-20X特别适合用于本发明的目的。

[0055] 从毒理方面考虑，经酸活化的漂白土是非常受人关注的。经酸活化的漂白土特别适于处理食品和饲料成分，因为长期以来，经酸活化的漂白土以工业规模用于处理植物油和脂肪。经酸活化的漂白土也可容易地从生育酚中完全去除。

[0056] 式(I)的生育酚本身是已知产品，并且它是维生素E的一部分。如在Ullmann的工业化学百科全书，2010年发布，第7版，“维生素”43–47页或者在WO 2005/054223A2中所公开，它可以不同方式生产。

[0057] 合成的优选途径是式(III)的对应甲基-、二甲基-或三甲基氢醌与植醇或异植醇缩合。

[0058]

[0059] 对于该缩合，可使用一系列催化剂，例如通过WO2005/121115A1公开的ZnCl2/矿物酸、BF3/AlCl3、Fe/HCl、三氟乙酸或者硼酸/羧酸以及铟(III)或钪(III)盐。而且合适的催化剂为杂多酸，特别是12-钨磷酸或12-钨硅酸。

[0060] 所述反应不是立体特异的，因此，获得式(I)生育酚的异构体的混合物。这通过在本文件的式中使用*来反映。由于在式(I)的化合物中有3个手性中心，所以存在8个单独的异构体。在本文件中通过*表示的各手性中心(2、4’和8’)处的R-和S-构型的混合物的这种产物也称为全消旋-生育酚((all-rac)-tocopherol)或全消旋-生育酚乙酸酯(在酚保护基团为乙酰基基团的情况下)。

[0061] 鉴于工业利益和生产量，优选式(I)的生育酚为全消旋-生育酚，特别为全消旋-α-生育酚，并且式(I)的经保护生育酚为全消旋-生育酚乙酸酯，特别是全消旋-α-生育酚乙酸酯。

[0062] 因为不同的异构体具有不同的生物活性，所以特异性合成具有高生物活性的期望异构体是令人感兴趣的。已经显示(2R,4’R,8’R)-生育酚异构体表现出特别高的生物活性。存在这种立体选择性合成，其产生特定异构体或者仅具有较少异构体的混合物。例如，天然植醇可用于上述合成。天然植醇仅由R,R-异构体组成，因此，其为异构纯的。因此，以上反应产生(2R,4’R,8’R)-生育酚和(2S,4’R,8’R)-生育酚的混合物，也称为2-ambo-生育酚。然而，因为仅可市售获得相当少量的天然植醇或异植醇，并且它们相当昂贵，所以使用天然植醇或异植醇以工业规模合成生育酚的可行性受到相当大的限制。

[0063] 然而，已经发现，通过使用特异性手性铱络合物，可达到烯烃的非对称氢化。在WO 2006/066863A1以及待决申请EP11169784.3中公开的手性铱络合物特别适于该目的。WO 
2006/066863A1和EP11169784.3的全部内容通过引用结合于此。通过使用非对称氢化，可获得2-ambo-生育酚，可以比通过传统工艺获得的异构混合物容易得多、更有效和尤其地成本节约得多的方式来分离它的异构体。

[0064] 因此，优选在另一实施方式中，式(I)的生育酚为(2R,4’R,8’R)-生育酚和(2S,4’R,8’R)-生育酚的混合物或者式(I)的经保护生育酚为(2R,4’R,8’R)-生育酚乙酸酯和(2S,4’R,8’R)-生育酚乙酸酯的混合物。

[0065] 更优选地，式(I)的生育酚或经保护生育酚为(2R,4’R,8’R)-生育酚或(2R,4’R,8’R)-生育酚乙酸酯。

[0066] 最优选地，式(I)的生育酚或经保护生育酚为(2R,4’R,8’R)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚乙酸酯。

[0067] 优选R1、R3和R4的以下组合：

[0068] R1＝R3＝R4＝CH3

[0069] 或者

[0070] R1＝R4＝CH3，R3＝H

[0071] 或者

[0072] R1＝H,R3＝R4＝CH3

[0073] 或者

[0074] R1＝R3＝H，R4＝CH3。

[0075] 最优选为组合R1＝R3＝R4＝CH3。

[0076] 因此，优选地，式(I)的生育酚或经保护生育酚选自：α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、β-生育酚、β-生育酚乙酸酯、γ-生育酚、γ-生育酚乙酸酯、δ-生育酚和δ-生育酚乙酸酯、特别地α-生育酚或者α-生育酚乙酸酯。

[0077] 优选当进行与经酸活化的漂白土的接触时，存在仅一种类型的式(I)的生育酚或经保护生育酚。换言之，优选不使具有不同基团R1、R3和R4的不同生育酚或经保护生育酚的混合物、尤其是包含α-生育酚和γ-生育酚的混合物或者包含α-生育酚乙酸酯和γ-生育酚乙酸酯的混合物与经酸活化的漂白土接触。

[0078] 本发明的关键要素在于经酸活化的漂白土与以生育酚或经保护生育酚的纯净形式或者高浓缩溶液形式存在的式(I)生育酚或经保护生育酚的相互作用。该相互作用需要生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土的物理接触。期望的是该接触彻底。因此，原则上可以使用使得经酸活化的漂白土与式(I)生育酚或经保护生育酚的表面之间彻底接触的任何可行方案。

[0079] 这种彻底接触的一个优选可行方案为接触通过将经酸活化的漂白土加入至式(I)的生育酚或经保护生育酚并且搅拌来实现，这特别适于本发明的目的。这导致在包含式(I)的生育酚或经保护生育酚的液相中经酸活化的漂白土的混悬物。这可以在搅拌的罐中或者在这些反应器类型的串联组中以连续或分批的方式实现。

[0080] 也存在接触的其他可行方案。例如通过固定在载体(例如板或壁)上的经酸活化的漂白土上的生育酚或经保护生育酚流或者通过流经填充有经酸活化的漂白土的柱可实现与经酸活化的漂白土的接触。为了增加经活化的漂白土和生育酚或经保护生育酚之间的接触时间，使用在连续环路中的流是可取的。然而，已经观察到，使用固定床反应器是特别不利的，因为接触不足以在可接受的压降下允许工业上有效的过程。

[0081] 优选在惰性条件下，特别是在氮气下进行接触。

[0082] 而且，已经显示当接触是在升高的温度下进行时，特别是在介于80和160℃之间、优选介于100和150℃之间的温度下进行时，接触特别有效。

[0083] 还优选接触时间介于30和300分钟之间，优选介于45和180分钟之间，更加优选介于60和120分钟之间。

[0084] 特别优选是接触在0.01–1013mbar、优选10-500mbar、更优选20-200mbar的绝对压力下实现。

[0085] 接触的步骤可在连续或分批工序中实现。

[0086] 已经观察到，优选经酸活化的漂白土与式(I)的生育酚或经保护生育酚的重量比介于0.5/100和5/100之间，特别地介于1/100和3/100之间，优选介于1/100和2/100之间。例如，每100g式(I)的生育酚或经保护生育酚使用5g经酸活化的漂白土导致经酸活化的漂白土与式(I)的生育酚或经保护生育酚的重量比为5/100。

[0087] 将式(I)的生育酚或经保护生育酚本身(即纯净形式的式(I)的生育酚或经保护生育酚)或者包含超过60重量％、优选超过90重量％、特别地超过95重量％式(I)的生育酚或经保护生育酚的溶液形式与经酸活化的漂白土接触。对于溶液，优选非极性溶剂，特别选自：己烷、庚烷、二甲苯和甲苯。

[0088] 考虑到降低式(I)的生育酚或经保护生育酚的粘度，使用溶剂产生溶液是有利的。较低的粘度使得能更好接触，特别是在较低温度下，并且较容易和更快地从经酸活化的漂白土分离。

[0089] 因为本发明的方法尤其集中在源于化学合成工艺的生育酚和经保护生育酚，所以任何溶液也不应当包含任何甘油三酯或者任何脂肪酸，特别是当它们存在于植物油中时。

[0090] 在所述方法涉及式(I)的经保护生育酚的情况下，步骤顺序方面存在两种主要的可行方案。

[0091] 在本发明的一个实施方式中，首先使式(I)的生育酚与保护剂反应以生成式(I)的经保护生育酚，然后与经酸活化的漂白土接触。

[0092] 在本发明的另一实施方式中，首先使式(I)的生育酚与经酸活化的漂白土接触，然后与保护剂反应以生成式(I)的经保护生育酚。

[0093] 刚提及的这两个实施方式中后者更加优选，因为它导致在最终产物(式(I)的经保护生育酚)中产生更少量的游离生育酚，由于酯裂解。

[0094] 在使式(I)的生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土接触之后，在另一步骤中使经酸活化的漂白土与式(I)的生育酚或经保护生育酚分离。例如通过在接触之后过滤掉经酸活化的漂白土或者通过离心可实现分离。

[0095] 式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的减少量

[0096] 本发明产生了具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)的生育酚或经保护生育酚。

[0097] 与在未与经酸活化的漂白土接触的式(I)的生育酚或经保护生育酚(“对比生育酚或对比经保护生育酚”)中测定的相应式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的量相比，式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的量特别地降低至少20重量％，特别地至少28重量％，优选至少40重量％，更优选至少50重量％。

[0098] 需要重点强调的是，该定义依赖于除了未对对比生育酚或对比经保护生育酚进行式(I)的生育酚或经保护生育酚与经酸活化的漂白土的接触步骤之外，以完全相同方式合成和处理的两种式(I)生育酚或经保护生育酚的比较。

[0099] 已经观察到，多种参数对式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的量的降低程度具有或多或少的显著作用，例如温度、压力、接触时间或者起始材料来源。

[0100] 通过气相色谱法可测定式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的量。

[0101] 特别地，通过使用自动进样器、FID检测器和柱HP Ultra 2(交联的5％苯基硅烷醇、95％甲基硅烷醇；长度25m，0.32mm内径，0.52μm膜)以及以下参数的气相色谱法(Agilent，型号6850)来测定式(I)的脱氢生育酚的量：载气：H2，恒流：2.5ml/min，注射器温度：280℃，注入体积：1.0μl，温度程序：180℃至280℃，速率20.0℃/min，检测器温度：300℃。将样品作为庚烷中4mg/ml的溶液注入。

[0102] 在3,4-脱氢-α-生育酚的情况下，在11.5分钟保留时间处的峰识别为3,4-脱氢-α-生育酚。

[0103] 通过使用待检测的真实参照物质(例如3,4-脱氢-α-生育酚)校正来测定量。

[0104] 特别地，通过使用自动进样器、FID检测器和熔融二氧化硅柱(Rtx-5SilMS；长度30m，0.28mm内径，0.5μm膜)以及以下参数的气相色谱法(HP 6890)来测定式(II)的经保护脱氢生育酚的量：载气：氦，恒流：1.5ml/min，注射器温度：300℃，注入体积：1.0μl，温度程序：150℃至350℃，速率5℃/min，检测器温度：330℃。将样品作为在吡啶/N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺1:1中20mg/ml的溶液注入。

[0105] 在3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的情况下，在33.7分钟保留时间处的峰识别为3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯。

[0106] 通过使用待检测的真实参照物质(例如3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯)校正来测定量。

[0107] 使用本发明的方法，可以实现基于式(I)的生育酚或经保护生育酚的重量，<0.21重量％、尤其<0.18重量％的式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的剩余量。在以上所示范围内，通过使用更高的经酸活化的漂白土与式(I)的生育酚或经保护生育酚的重量比，发现式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的剩余量甚至低于0.12％。通过进一步优化本方法，可以甚至进一步降低该杂质的量，从而使得式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的剩余量甚至低于0.05％。

[0108] 在一个优选的实施方式中，实现了基于全消旋-α-生育酚或者全消旋-α-生育酚乙酸酯的重量，<0.21重量％，尤其<0.18重量％，优选<0.12重量％，尤其<0.05重量％的3,4-脱氢-α-生育酚或3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的剩余量。

[0109] 而且已发现，在25℃或40℃的温度下长期储存数月(多至6个月或9个月)之后，式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的量仍然保持在该低水平，并且特别地未增加。

[0110] 最后，重点强调的是，该方法不需要需在式(I)的生育酚或经保护生育酚中连续地留存的任何这样的添加剂：因为对该添加剂的毒理担忧或限制，该添加剂最后可限制生育酚或经保护生育酚的可应用领域。然而，本方法没有这种限制，因此，它对于在药物、食品或饲料应用中使用生育酚或经保护生育酚是最佳的。

[0111] 又一方面，本发明涉及用于纯化式(I)的生育酚或经保护生育酚的经酸活化的漂白土的用途，该式(I)的生育酚或经保护生育酚为纯净的式(I)的生育酚或经保护生育酚形式或包含超过60重量％的式(I)的生育酚或经保护生育酚的溶液形式。以上已经详细描述了式(I)的生育酚或经保护生育酚。

[0112] 因此，通过如上所述方法制备的具有含量降低的式(II)的脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)生育酚或经保护生育酚也代表本发明的又一方面。

[0113] 式(I)的生育酚或经保护生育酚可用于不同领域中。优选地，它可以用于药物或食品或饲料的领域中。

[0114] 因此，特别地，制备具有含量降低的式(II)脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的食品或饲料组合物的方法以及根据上述方法制备的食品或饲料代表本发明的两个另外的方面，所述方法包括以下步骤：

[0115] a)根据如上所述的方法制备具有含量降低的式(II)脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)生育酚或经保护生育酚；

[0116] 和

[0117] b)将步骤a)产生的具有含量降低的式(II)脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)的生育酚或经保护生育酚添加至至少一种膳食补充剂或食品或饲料成分。

[0118] 因此，特别地，制备具有含量降低的式(II)脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的药物组合物的方法以及根据上述方法制备的药物组合物代表本发明的两个另外的方面，所述方法包括以下步骤：

[0119] a)根据如上所述的方法制备具有含量降低的式(II)脱氢生育酚或经保护脱氢生育酚的式(I)生育酚或经保护生育酚；

[0120] 和

[0121] b’)将步骤a)产生的式(I)生育酚或经保护生育酚添加至至少一种药物成分。实施例

[0122] 比较例Ref.1:

[0123] 将100kg全消旋-α-生育酚加入反应器。在该反应器中，在130℃下将样品在50-60毫巴的绝对压力下在氮气下搅拌90分钟。随后，在真空下通过精馏塔精馏样品。

[0124] 实施例1

[0125] 如在比较例Ref.1中所述，将100kg的全消旋-α-生育酚加入反应器。在该反应器中，加入了2kg的 SUPREME 115FF，然后在130℃下50-60毫巴的绝对压力下在氮气下搅拌90分钟。此后，将经酸活化的漂白土过滤掉。然后，将样品在与比较例Ref.1所使用的条件相同的条件下进行精馏。

[0126] 3,4-脱氢-α-生育酚的定量

[0127] 通过使用自动进样器、FID检测器和柱HP Ultra 2(交联的5％苯基硅烷醇、95％甲基硅烷醇；长度25m，0.32mm内径，0.52μm膜)以及以下参数的气相色谱法(Agilent，型号6850)来测定3,4-脱氢-α-生育酚的量：载气：H2，恒流：2.5ml/min，注射器温度：280℃，注入体积：1.0μl，温度程序：180℃至280℃，速率20.0℃/min，检测器温度：300℃。将样品作为在庚烷中4mg/ml的溶液注入。在11.5分钟保留时间处测定3,4-脱氢-α-生育酚的最大峰值。通过使用3,4-脱氢-α-生育酚的真实参照物质校正来测定量。

[0128] 样品Ref.1和1的储存&结果：

[0129] 取Ref.1和1各2升样品，然后在氩气下填充至单独的烧瓶内，并且在氩气下密封。在填充之前已经由2升样品中取分析样品，并且已经测定其中3,4-脱氢-α-生育酚的量(储存时间：0个月)。

[0130] 包含Ref.1或1的烧瓶中一半储存在25℃和65％相对湿度下，而另一半储存在40℃和75％相对湿度下。在这些条件下储存1个月、3个月、6个月、9个月和12个月之后，由储存样品中各取出一个烧瓶，而且已经取分析样品，并且已经相应地测定其中3,4-脱氢-α-生育酚的量。

[0131] 获得的值在表1和2中给出。

[0132]

[0133] 表1.在25℃下长期储存时3,4-脱氢-α-生育酚的量.

[0134] 1n.d.＝未确定

[0135]

[0136] 表2.在40℃下长期储存时3,4-脱氢-α-生育酚的量.

[0137] 比较例Ref.2:

[0138] 将400g的全消旋-α-生育酚样品(不同于实施例1中使用的样品)放入实验室反应器中，然后在110℃、50毫巴的绝对压力、在氮气下搅拌90分钟。

[0139] 实施例2

[0140] 将如用于比较例Ref.2的400g全消旋-α-生育酚样品放入实验室反应器中。在该反应器中，已经将8g的 SUPREME 115FF加入，然后在110℃、50毫巴的绝对压力、在氮气下搅拌90分钟。随后，滤除经酸活化的漂白土。

[0141] 储存样品Ref.2和2&结果：

[0142] 已经取Ref.2和2的分析样品，并且已经测定其中3,4-脱氢-α-生育酚的量(储存时间：0个月)。

[0143] 然后在氩气下将Ref.2和2填充至单独的烧瓶内，并且在氩气下密封。已经将这些烧瓶储存在40℃和75％相对湿度下。在这些条件下储存1个月、3个月、6个月和9个月之后，由储存样品中取出一个烧瓶，而且已经取分析样品，并且已经相应地测定其中3,4-脱氢-α-生育酚的量。测定其中3,4-脱氢-α-生育酚的量的方法如在实施例1中所讨论。

[0144] 数值给出在表3中。

[0145]

[0146] 表3.在40℃下长期储存时3,4-脱氢-α-生育酚的量.

[0147] 可清楚地由表1-3中数据推出通过使用经酸活化的漂白土进行处理来去除3,4-脱氢-α-生育酚的效率。

[0148] 比较例Ref.3:

[0149] 在3个搅拌容器串联组中，填充100kg/h的全消旋-α-生育酚流，并且在140℃和50mbar的绝对压力下搅拌。在3个反应器的串联组中平均停留时间为90分钟。

[0150] 将100kg如此处理的全消旋-α-生育酚在蒸馏柱上精馏，然后在全回流(大气压)下通过加入72.3kg乙酸酐和0.65kg吡啶来酯化，从而形成全消旋-α-生育酚乙酸酯。在蒸馏掉过量的乙酸酐、吡啶和乙酸之后，在精馏塔(槽温度＝275℃)内进一步精馏全消旋-α-生育酚乙酸酯。使用下述方法测定通过这种方式获得的在对比全消旋-α-生育酚乙酸酯Ref.3中3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的含量。

[0151] 实施例3

[0152] 在如比较例Ref.3所使用的3个搅拌容器的相同串联组中，连续将1.6kg/h的SUPREME 115FF加入至100kg/h的全消旋-α-生育酚流(如比较例Ref.3所使用)中并在140℃和50毫巴的绝对压力下搅拌。在出口处，将经酸活化的漂白土连续过滤。在3个容器的相同串联组中接触的平均停留时间为90分钟。

[0153] 将100kg的如此纯化的全消旋-α-生育酚在柱中精馏，与比较例Ref.3相同地酯化和精馏，从而生成全消旋-α-生育酚乙酸酯。因此，除了与经酸活化的漂白土接触之外，和比较例Ref.3相同地制备实例3。

[0154] 使用以下所示的方法来测定通过这种方式获得的在全消旋-α-生育酚乙酸酯3中的3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的含量。

[0155] 3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的定量

[0156] 通过使用自动进样器和FID检测器和熔融二氧化硅柱(Rtx-5SilMS；长度30m，0.28mm内径，0.5μm膜)以及以下参数的气相色谱法(HP6890)来测定3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的量：载气：氦；恒流：1.5ml/min，注射器温度：300℃，注入体积：1.0μl，温度程序：150℃至350℃，速率5℃/min)，检测器温度：300℃。将样品作为在吡啶/N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺1:1中20mg/ml的溶液注入。在33.7分钟保留时间处测定3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的最大峰值。通过使用3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的真实参照物质校正来测定量。

[0157] 三次测定值的平均值以及对应样品的标准偏差给出在表4中。

[0158]样品  
Ref.3[重量％] 0.11±0.01
3[重量％] 0.057±0.006
降低 48％

[0159] 表4.3,4-脱氢-α-生育酚乙酸酯的量。