亮菌甲素葡萄糖注射液的制备方法

摘要

本发明提供了一种亮菌甲素注射液及其制备方法。本发明的亮菌甲素注射液含有亮菌甲素0.005％和葡萄糖5％。本发明的亮菌甲素注射液性质稳定，易于存储，在遮光、在阴凉处（不超过20℃）可以保存超过12个月。本发明的亮菌甲素注射液有效避免了小针剂在较低温度环境下容易析出及容易造成二次污染的缺陷，尤其适用于静脉滴注。

权利要求

1.一种亮菌甲素葡萄糖注射液的制备方法，所述注射液含有亮菌甲素0.005w/v％、葡萄糖5w/v％和增溶剂丙二醇2v/v%，其特征在于所述制备方法包括：(1)称取5000g葡萄糖溶于30000ml注射用水中，加入30g针用活性炭，60℃下加热搅拌15min；

(2)过滤脱碳；

(3)称取5g亮菌甲素加入2000ml丙二醇，60℃下加热搅拌直至亮菌甲素完全溶解后缓缓倾入步骤（2）的葡萄糖溶液中，搅拌混匀，加水至90000ml；

(4)用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为4.2～5.2；

(5)补加注射用水至总体积为100000ml；

(6)用0.22μm微孔滤膜精滤；

(7)灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；

(8)121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降温到25℃。

说明书

亮菌甲素葡萄糖注射液的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射液及其制备方法，具体地说，涉及一种亮菌甲素葡萄糖注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 亮菌，学名假密环菌（Armillarella tabescens(Scop.exFr)Sing），是一种能增强人体体质，提高免疫功能，并具有消炎、止痛、降酶、退黄及利胆作用的药用真菌，其制剂临床常用于治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎、慢性胆管炎和胆囊炎及慢性、浅表性、萎缩性胃炎、中耳炎及放疗化疗引起的白细胞减少症等。

[0003] 亮菌甲素是从假密环菌中提取的有效成份之一，又名假密环菌甲素（Armillarisinum A），化学名为3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基香豆素，结构式如下：

[0004]

[0005] 亮菌甲素能促进胆汁分泌，对胆道口括约肌有明显的解痉作用。降低十二指肠紧张度，调节胆道系统压力，促进胆道内容物排泄。调节并促进免疫功能及增强吞噬细胞的作用而产生抑菌作用，并能改善蛋白质代谢，调节肝功能；用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎。

[0006] 临床研究表明，亮菌甲素对急性胆囊炎的治愈率可达96％，较常规治疗更能迅速有效控制胆道感染，减轻病情危重程度，缓解腹痛，减轻患者痛苦，缩短住院时间，在使用过程中未发现其有明显副作用。在胆道系统感染及胰腺炎的治疗中同样取得满意的结果（欧新强，临床荟萃，2002，17(5)：282）。黄疸型肝炎的致病因素很多，包括病毒性肝炎、药物性肝炎和非嗜肝病毒感染所致的肝损害，其肝功能检查主要特点是血清胆红素和转氨酶升高。黄疽指数越高、病情越重，越易引起肝内胆汁郁积，目前治疗的措施为对症即降低转氨酶和消退黄疽。亮菌甲素在黄疽型肝炎中降酶、退黄的作用与思美肽（腺苷蛋氨酸）比较，结果表明经过1个月的治疗，亮菌甲素和思美肤的降酶、退黄作用相仿，没有观察到严重的不良反应（周智，赖宁，凌宁等，重庆医学，2004，33(8)：1221-1222）。亮菌甲素治疗黄疽型肝炎，与同期用门冬氨酸钾镁比较，发现两组总疗效相似，但显效亮菌甲素组明显优于对照组，且降低黄疽幅度亦优于对照组，胆红素及谷丙转氨酶复常率亦高于对照组，本组病例未见明显毒副作用（陈积，海南医学，2002，13(7)：26-27）。用亮菌甲素治疗病毒性肝炎，与一般治疗（应用甘利欣、门冬氨酸钾镁、还原性谷胱苷肽等）比较，在降低转氨酶及改善白蛋白方而差别不大，但在消退黄疽和胆汁酸方而有明显疗效，总有效率达78％，比对照组更能改善肝功能，在使用过程中未发现明显毒副作用（张永红，何艳，王文龙等，医学临床研究，2005，22(11)：1634-1635）。因此，亮菌甲素在临床应用中表现出较好的疗效和安全性，成为一种优良的肝胆用药。

[0007] 亮菌甲素在水中几乎不溶，目前亮菌甲素的剂型主要是片剂和针剂。

[0008] 片剂作为传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一。但是，由于首过效应的存在，使得亮菌甲素口服吸收较差、生物利用度较低，且因亮菌甲素分子结构中含有酚羟基和内酯结构，遇酸、碱易开环水解，大大降低了其在临床中的使用效果。

[0009] 亮菌甲素针剂以小针为主，临床以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用。小针剂中亮菌甲素浓度较大，在较低温度环境下容易析出而给临床使用带来不便。此外，小针在使用过程中由于多次穿刺易造成二次污染，同时在开启时存在玻璃屑隐患。

发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种稳定且安全性高的亮菌甲素注射液及其制备方法。

[0011] 本发明的第一方面提供了一种亮菌甲素注射液，其为复方制剂，主要组分为亮菌甲素和葡萄糖。

[0012] 优选地，本发明的亮菌甲素注射液含有亮菌甲素0.005％和葡萄糖5％。其中，亮菌甲素可由亮菌即环菌属假密环菌中提取，亦可人工合成。

[0013] 优选地，本发明的亮菌甲素注射液中还含有增溶剂，优选丙二醇。在一个特定的实施方案中，以体积计，丙二醇的含量为2%。

[0014] 本发明的第二方面提供了亮菌甲素注射液的制备方法，包括：

[0015] （1）称取5000g葡萄糖溶于30000ml注射用水中，加入针用活性炭，加热搅拌；

[0016] （2）过滤脱碳；

[0017] （3）称取5g亮菌甲素加入增溶剂，加热溶解后缓缓倾入步骤（2）的葡萄糖溶液中，搅拌混匀，加水至90000ml；

[0018] （4）用盐酸或氢氧化钠调节pH值为4.2～5.2；

[0019] （5）补加注射用水至总体积为100000ml；

[0020] （6）用0.22μm微孔滤膜精滤；

[0021] （7）灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；

[0022] （8）121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降低到室温。

[0023] 优选地，上述步骤（1）中加入30g针用活性炭。

[0024] 优选地，上述步骤（1）中在60℃下加热搅拌15min。

[0025] 优选地，上述步骤（3）中的增溶剂为丙二醇，更优选地，加入丙二醇的量为2000ml。

[0026] 优选地，上述步骤（3）中在60℃下加热搅拌直至亮菌甲素完全溶解。

[0027] 优选地，上述步骤（4）中使用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。

[0028] 优选地，上述步骤（8）中降温到25℃。

[0029] 本发明的亮菌甲素注射液性质稳定，易于存储，在遮光、在阴凉处（不超过20℃）可以保存超过12个月。

[0030] 本发明的亮菌甲素注射液有效避免了小针剂在较低温度环境下容易析出及容易造成二次污染的缺陷，尤其适用于静脉滴注。

[0031] 本发明的方法工艺简单，生产的亮菌甲素注射液质量可靠。

具体实施方式

[0032] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本文中未单独注明的百分数均为质量体积百分数，即g/100ml。

[0033] 实施例1 制备亮菌甲素注射液

[0034] 称取5000g葡萄糖溶于30000ml注射用水中，加入30g针用活性炭，60℃下加热搅拌15min。

[0035] 过滤脱碳。

[0036] 称取5g亮菌甲素加入增溶剂，60℃下加热搅拌直至亮菌甲素完全溶解后缓缓倾入上述葡萄糖溶液中，搅拌混匀，加水至90000ml。

[0037] 用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为4.2～5.2。

[0038] 补加注射用水至总体积为100000ml。

[0039] 用0.22μm微孔滤膜精滤。

[0040] 灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖。

[0041] 121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降低到25℃。

[0042] 实施例2 不同增溶剂对样品溶液的影响

[0043] 亮菌甲素在水中几乎不溶，分别选择丙二醇、甘油和吐温80作为增溶剂，考察其对样品溶液的影响。按实施例1的工艺制备样品。由于5-羟甲基糠醛（5-HMF）绝大部分是在高温灭菌过程中产生的，故只在灭菌后检测。灭菌前后各项指标检测结果见表1和表2。

[0044] 表1 不同增溶剂对样品溶液灭菌前的影响

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[0046] 表2 不同增溶剂对样品溶液灭菌后的影响

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[0048] 实验结果表明：2%的丙二醇、2%的甘油以及1%、2%的吐温80均可作为本品的增溶剂，但加有吐温80的样品在灭菌后5-HMF增加相对较多。5-HMF是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸条件下脱水产生的一种醛类化合物，对人体横纹肌和内脏有伤害。丙二醇和甘油的性质基本相似，但2%的丙二醇水溶液为等渗液，且丙二醇的刺激性和毒性比甘油相对较小。因此综合考虑，选择2%的丙二醇作为优选的增溶剂。

[0049] 实施例3 不同pH值对样品溶液的影响

[0050] 按照实施例1的工艺制备样品，定容前调节pH值（见表3），在121℃灭菌8分钟。将灭菌后的各组样品在60℃和4500±500LX光照条件下放置10天，检测溶液放置前后的可见异物、pH值、5-HMF、主药含量、有关物质，结果见表3。

[0051] 表3 不同pH值对样品溶液灭菌前后的影响

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