一种伊马替尼的合成方法，涉及西药的生产工艺技术领域，在氮气保护下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。本发明采用多组分一步合成伊马替尼的方法，路线短，效率高。
1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：在氮气保护下，于反应体系的温度为80～
120℃的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将
4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼；
所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种；
所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种；所述醚类为四氢呋喃、1、4-二氧六环、二苯醚或吡喃中的至少任意一种；
所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %；
所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100～120%；
所述N,N’-二异丙基乙二胺的用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述反应体系的温度为100℃。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述铜盐为碘化亚铜，用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2 %。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述碱为醋酸钠，用量为4-(3-吡啶基)-
2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的110 %。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N,N’-二异丙基乙二胺用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2 %。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述醚类为1、4-二氧六环。
一种伊马替尼的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及西药的生产工艺技术领域，特别是伊马替尼的合成方法。
背景技术
[0002] 伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（Bcr－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。
[0003] 目前，伊马替尼的合成方法很多，但大多采用多步合成方法。其主要片段嘧啶部分、酰胺部分以及N-甲基哌嗪采取多步逐个合成的方法，其步骤多、成本高，还会对环境造成严重污染，不利于大量生产，也不利于销售成本。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供简单、低成本、对环境无污染的伊马替尼的合成方法。
[0005] 本发明技术方案是：在氮气保护下，于反应体系的温度为80～120℃的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。
[0006] 本发明采用多组分一步合成伊马替尼的方法，解决了传统方法中步骤多的问题，该方法的优点即路线短，效率高。在本发明中，配体——N,N’-二异丙基乙二胺对该反应有着决定性的作用，有着优于其它结构类似配体的决定性效果。
[0007] 本发明反应过程中的实际催化剂物种是低价铜，本发明采用在氮气保护下进行，有利于保护低价铜不被氧化。
[0008] 本发明所使用的三个原料4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺以及N-甲基哌嗪都可以直接获得或者通过廉价工业品的简单反应来获得，因此，为合成伊马替尼提供了一种简单实用的新方法。
[0009] 另外，所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种。使用这些铜盐可以在催化反应以中得到良好产率。
[0010] 所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种。使用这些碱可以在催化反应以中得到良好产率。
[0011] 同理，为了提高产率，本发明所述醚类为四氢呋喃、1、4-二氧六环、二苯醚或吡喃中的至少任意一种。
[0012] 本发明中所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。该用量可以进一步促进反应顺利进行。
[0013] 所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100～120%。该用量的碱可以中和反应所释放出的氯化氢。
[0014] 所述N,N’-二异丙基乙二胺用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。该用量的配体有利于与金属催化剂配合。
[0015] 为了进一步提高产率，本发明的铜盐优选碘化亚铜；用量优选2 mol%。
[0016] 在本发明中，碱优选醋酸钠；优选110 mol%。
[0017] 在本发明中，N,N’-二异丙基乙二胺优选2 mol%。
[0018] 在本发明中，醚类优选1、4-二氧六环。
具体实施方式
[0019] 下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。
[0020] 实施例1
[0021] 氮气保护下，将10 mmol 的4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（CAS：66521-66-2）、10 mmol的4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺（CAS：1072105-05-5）、10 mmol的 N-甲基哌嗪（CAS：109-01-3）及0.2 mmol的碘化亚铜、0.2 mmol的 N,N’-二异丙基乙二胺、110 mmol的醋酸钠在20 mL的1，4-二氧六环中，于反应体系的温度为100℃的条件下加热反应4小时。
[0022] 反应结束后，溶剂用旋转蒸发仪蒸干，残渣用柱层析色谱分离，得到4.2克伊马替尼，产率86%。
[0023] 本反应式如下：
[0024]
[0025] 实施例2
[0026] 其他条件同实施例1，检验使用不同铜盐及其用量的反应，实验结果如表1所示。
[0027] 表1 不同催化剂及其用量效果的检验
[0028]编号 铜盐（用量mol /%） 产率（％）
1 醋酸铜 (2) 56
2 溴化铜 (2) 67
3 氯化铜 (2) 70
4 硫酸铜 (2) 55
5 溴化亚铜 (2) 78
6 碘化亚铜 (2) 86 (实施例1)
7 碘化亚铜 (1) 80
8 碘化亚铜 (3) 84
9 碘化亚铜 (4) 78
10 碘化亚铜 (5) 73
[0029] 由上述结果可知，使用2 mol%碘化亚铜最佳，如实施例1。
[0030] 实施例3
[0031] 其他条件同实施例1，检验不同碱及其不同用量下的反应，实验结果如表2所示。
[0032] 表2 不同碱及其用量效果的检验
[0033]编号 碱（用量mol /%） 产率（％）
1 醋酸钠 (110) 86 (实施例1)
2 碳酸钠 (110) 64
3 柠檬酸钠 (110) 60
4 醋酸钠 (100) 84
5 醋酸钠 (120) 80
[0034] 由上述结果可知，使用110 mol% 的醋酸钠效果最佳（实施例1）。
[0035] 实施例4
[0036] 其他条件同实施例1，检验不同配体及其用量，实验结果如表3所示。
[0037] 表3 不同配体及其用量的检验
[0038]编号 配体（用量mol /%） 产率（％）
1 三乙胺（2） 0
2 三丁胺（2） 0
3 吡啶（2） 0
4 1,10-菲罗啉（2） 0
5 二苄叉丙酮（2） 0
6 丁二酮肟（2） 0
7 邻苯二胺（2） 0
8 N,N’-二甲基邻苯二胺（2） 0
9 丁二胺（2） 0
10 丙二胺（2） 0
11 乙二胺（2） 0
12 N,N’-二甲基乙二胺（2） 12
13 N,N’-二乙基乙二胺（2） 14
14 N,N’-二丙基乙二胺（2） 18
15 N,N’-二异丙基乙二胺（2） 86（实施例1）
16 N,N’-二丁基乙二胺（2） 23
17 N,N’-二异丁基乙二胺（2） 34
18 N,N’-二叔丁基乙二胺（2） 21
19 N,N’-二苯基乙二胺（2） 8
20 N,N’-二苄基乙二胺（2） 12
21 N,N,N’,N’-四乙基乙二胺（2） 0
22 N,N’-二异丙基乙二胺（1） 75
