瑞戈非尼片剂药物组合物和制法

摘要

本发明涉及瑞戈非尼片剂药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述活性药物化合物为4‑[4‑({[4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)‑3‑氟苯氧基]‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型；该药物组合物，其具有40～100°的接触角，特别是具有40～90°的接触角，特别是具有40～80°的接触角，特别是具有40～70°的接触角。本发明药物组合物可用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt‑3激酶信号介导的疾病和疾病症状。本发明还涉及所述抗肿瘤药物组合物的制备方法。本发明药物组合物具有优异的制剂性能。

权利要求

1.一种呈片剂形式的药物组合物，其素片组成为：

活性药物化合物，其以游离碱计40重量份，

稀释剂微晶纤维素50 200重量份，

~

崩解剂50 200重量份，其选自：交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维~素钠，

粘合剂100 200重量份，其为分子量为5000 50000的聚乙烯吡咯烷酮，~ ~

润滑剂2 8重量份，其选自：硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石粉及其组合；

~

所述活性药物化合物为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺或其药学可接受的盐、一水合物；该药物组合物具有40 70°的接~触角；

该呈片剂形式的药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备得到：

(1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：

2 6比例配制的混合溶剂中，其中添加的固体物料与混合溶剂之间的重量比为1：1 5，制成~ ~含药溶液；在60-70°C的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10 40小时，所述密闭容器内的空间气氛用60 90%乙醇饱和，以使该预制颗粒~ ~与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50 60°C流通空气干燥至水分~低于5%；

(2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片的终混物；

(3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的药物组合物；

和任选地

(4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的药物组合物。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中步骤(1)中，添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：2 4。

~

3.根据权利要求1的药物组合物，所述粘合剂选自PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30。

4.根据权利要求1的药物组合物，所述4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的药学可接受的盐选自其硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、羟乙磺酸、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸和十一酸盐。

5.根据权利要求1的药物组合物，其置于温度45℃、相对湿度75%下密封保存5个月，测定其在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定其在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，以下式计算其在经高温处置后溶出度变化百分数：溶出度变化百分数=(高温处置样品60分钟溶出百分数除÷未经高温处置样品60分钟溶出百分数)×100%该呈片剂形式的药物组合物的溶出度变化百分数(%)在98.4 101.7%范围内。

~

6.根据权利要求1的药物组合物，其片芯或者素片研碎后测定干燥失重低于5%。

7.根据权利要求1的药物组合物，其为薄膜衣片，其剥去衣层后，片芯物料具有40 70°~的接触角。

8.根据权利要求7的药物组合物，所述的衣层占片剂总重量的1 5%。

~

9.根据权利要求7的药物组合物，所述衣层的包衣材料的主要成膜材料选自：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇。

10.根据权利要求7的药物组合物，包衣材料组成包括：着色剂、磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。

11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其具有如下配方1至配方9任一项所述的素片配方：配方1：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：

54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方2：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k30：100mg，内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：150mg，微晶纤维素：50mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：50mg，胶体二氧化硅：2mg，硬脂酸镁：3mg；

配方3：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k15：200mg，交联羧甲基纤维素钠内加部分崩解剂：40mg，微晶纤维素：200mg，交联羧甲基纤维素钠外加部分崩解剂：10mg，胶体二氧化硅：2mg，硬脂酸镁：3mg；

配方4：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的无水物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：

54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方5：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基淀粉钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基淀粉钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方6：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂淀粉羟基乙酸钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂淀粉羟基乙酸钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方7：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：154mg， 微晶纤维素：100mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方8：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的苯磺酸盐：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k30：100mg，内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：150mg，微晶纤维素：50mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：50mg，滑石粉：0.5mg，硬脂酸：1.5mg；

配方9：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k15：200mg，交联羧甲基纤维素钠内加部分崩解剂：40mg，微晶纤维素：200mg，交联羧甲基纤维素钠外加部分崩解剂：10mg，胶体二氧化硅：3mg，硬脂酸镁：5mg。

说明书

瑞戈非尼片剂药物组合物和制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种新的抗肿瘤药物组合物，特别是涉及一种瑞戈非尼片剂药物组合物，其可用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状。本发明还涉及所述抗肿瘤药物组合物的制备方法。

背景技术

[0002] ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核的一个关键递质。已经证明，通过使用raf激酶的灭活抗体或显性失活raf激酶或显性失活MEK(raf激酶的底物)的共表达抑制raf激酶信号途径而抑制活化ras的作用会导致转化的细胞恢复为正常的生长表型。Kolch等进一步证明了通过反义RNA对raf表达的抑制阻断了膜相关致癌基因引起的细胞增殖。同样地，在试管实验和体内实验中已经证实raf激酶的抑制(通过反义寡核苷酸)与多种人类肿瘤类型的生长抑制是相关的。

[0003] 维持大小超过1-2mm3的肿瘤细胞的持续肿瘤生长需要功能性间质，这是包括成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶因子的支持结构。肿瘤通过分泌诸如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)等可溶性生长因子引起间质组织的形成，所述生长因子各自刺激宿主细胞分泌诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等互补因子。这些刺激因子引起新的血管生成，这向肿瘤提供氧和营养物质并使其生长以及为肿瘤转移提供路线。相信针对抑制间质形成的一些治疗方法会对源自多种组织学类型的上皮肿瘤的生长加以抑制。然而，由于其性质的复杂性以及多种生长因子参与血管生成过程和肿瘤恶化，一种针对单一信号途径的物质可能仅有有限的功效。希望能对肿瘤在宿主间质中用于引发血管生成的多个关键信号途径提供治疗方法。这些途径包括PDGF(间质形成的有效刺激因子)、FGF(成纤维细胞和内皮细胞的化学趋化因子和促有丝分裂素)和VEGF(血管形成的有效调节因子)。

[0004] PDGF是间质形成的一种关键调节因子，它由多种肿瘤以旁分泌形式分泌并促进成纤维细胞、平滑肌及内皮细胞的生长，从而促进间质形成及血管生成。PDGF最初是作为猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物得以鉴定。该生长因子由被称为A链或B链的2条肽链构成，肽链一级氨基酸序列具有60％的同源性。肽链经二硫键相连形成由AA、BB或AB同源或异源二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中发现了高水平的PDGF，并且PDGF可由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在诸如血管形成不足的肿瘤组织中所发现的低氧条件下PDGF的产生得以上调。PDGF以高亲和力与PDGF受体(PDGFR)结合，该受体是1106个氨基酸构成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。PDGFR是同源或异源二聚体肽链形式的，肽链在其氨基酸序列上总地具有30％的同源性，并且在其激酶结构域之间具有64％的同源性。PDGFR是具有分开的激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞(pericyte)上表达，并在神经细胞、肾小球细胞、Leydig细胞和中枢神经系统的Schwann细胞上少量表达。一旦与受体结合，PDGF引起受体二聚化并经历酪氨酸残基的自我磷酸化和相互磷酸化，这能提高受体的激酶活性并促进下游效应因子通过激活SH2蛋白结合结构域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(针对p21-ras的三磷酸鸟苷酸酶激活蛋白)在内的多种信号分子与激活的PDGFR形成复合物。通过激活PI-3激酶，PDGF激活Rho细胞途径从而引起细胞运动和迁移，并通过激活GAP引起通过p21-ras和MAPK信号途径激活的有丝分裂。

[0005] 在成人中，PDGF的主要作用是促进并提高伤口愈合的速度并保持血管的体内平衡。在血小板中发现了高浓度的PDGF，它对于成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞而言是一种有效的化学趋化因子。除了其在伤口愈合中的作用之外，PDGF帮助保持血管的体内平衡。在新生血管发育过程中，PDGF募集血管结构完整性所需要的周细胞和平滑肌细胞。PDGF被认为在肿瘤新生血管形成中发挥相似的作用。作为其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通过其对结缔组织细胞和细胞外基质之间相互作用的调节调节血管的渗透性而控制组织间隙的流体压力。抑制PDGFR的活性可以降低组织间隙的压力并促进细胞毒素流入肿瘤而提高这些物质的抗肿瘤功效。

[0006] PDGF可以通过旁分泌或自分泌直接刺激间质细胞或肿瘤细胞上的PDGFR或通过受体的信号放大或经重组激活受体而促进肿瘤生长。过表达的PDGF可以使人的黑素瘤细胞和角质化细胞这两种不表达PDGF受体的细胞类型可能通过PDGF对间质形成和诱导血管生成的直接作用而发生转化。在其中肿瘤表达PDGF但不表达受体的结肠癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等肿瘤中也观察到了这种肿瘤间质的旁分泌刺激。在神经胶母细胞瘤、软组织瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌中已经报道了对肿瘤细胞生长的自分泌刺激，其中大部分经分析的肿瘤细胞表达PDGF配体和受体。非配体依赖型的受体激活发现地较少，但在慢性粒单核细胞白血病(CMML)中已有报道，其中a染色体易位在类Ets转录因子TEL和PDGF受体之间形成融合蛋白。此外，在胃肠道间质瘤中已经发现了与c-Kit激活无关的PDGFR中的激活突变。PDGFR抑制剂能干扰肿瘤间质发育并抑制肿瘤生长和转移而没有过度的副作用。

[0007] 血管内皮生长因子(VEGF，也被称为血管渗透性因子VPF)是另一种在胚胎发育和有些血管生成依赖的疾病中血管新生和血管发生的主要调节因子。VEGF代表由于选择性RNA剪接而以同源二聚体形式存在的促有丝分裂原异构体家族。VEGF异构体对于血管内皮细胞来说是高度特异的。

[0008] VEGF表达受缺氧以及诸如白介素1、白介素6、表皮生长因子和转化生长因子等多种细胞因子和生长因子诱导。目前已经报道，VEGF和VEGF家族成员与以下三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种结合：VEGF受体1(也称为flt-1(类fms酪氨酸激酶1))、VEGFR-2(也称为含激酶插入结构域受体(KDR)，KDR的小鼠类似物称作胎肝激酶1(flk-1))和VEGFR-3(也称为flt-4)。已经证实，VEGFR-2和flt-1具有不同的信号转导性质。因此，VEGFR-2在完整细胞中经历配体依赖的强酪氨酸磷酸化，而flt-1表现出弱应答。因此，相信对于诱导全范围的VEGF介导的生物学应答而言，与VEGFR-2结合是关键要求。

[0009] VEGF在体内血管发生中发挥中心作用，并引起血管新生和血管渗透化。不加调节的VEGF表达引发多种疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高渗透性作用。相信有些物质对VEGF介导的信号转导级联的调节能对不正常的血管新生和/或高渗透性作用提供有效控制。肿瘤低氧区域内的肿瘤化细胞通过刺激VEGF生产作出反应，这引起沉默的内皮细胞的激活以刺激新的血管形成。此外，在没有血管新生的肿瘤区域中的VEGF产生可以推动ras信号转导途径。原位杂交研究表明，在包括肺癌、甲状腺癌、乳癌、胃肠道肿瘤、肾及膀胱肿瘤、卵巢癌、宫颈癌以及血管瘤和几种颅内肿瘤在内的各种人类肿瘤中VEGF mRNA的显著上调。中和性VEGFR-2单克隆抗体在阻断肿瘤血管新生中被证明是有效的。

[0010] VEGF的过表达(例如在极端缺氧条件下)可以引起眼球内血管新生，导致血管过量增生，最终导致失明。已经在包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿视网膜病和老年黄斑病变在内的多种视网膜病中观察到了这样的级联反应。

[0011] 在风湿性关节炎(RA)中，血管生成因子的产生可以介导血管翳的内向生长。RA患者的滑液中具有高水平的免疫反应性VEGF，而在其他形式关节炎或退化性关节疾病患者的滑液中VEGF水平低下。在大鼠胶原诱导型关节炎模型中已经证实，血管生成抑制剂AGM-170阻碍关节中的新血管形成。

[0012] 在银屑病以及诸如大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎等与表皮下疱疹形成相关的疱疹类疾病中也表现出VEGF表达的提高。

[0013] 血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管生成、而且是淋巴管生成的关键调控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分肿瘤中主要在肿瘤生长期间并经常以充分提高的水平表达。VEGF表达受缺氧、细胞因子、诸如ras的致癌基因或通过肿瘤抑制基因的灭活的刺激。

[0014] VEGF的生物学活性通过与其受体的结合得以介导。VEGFR3(也称为flt-4)主要在正常成人组织中的淋巴管内皮细胞上表达。对于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能，但对于维持已存在的淋巴管则不需要。VEGFR3在肿瘤的血管内皮细胞上也是上调的。最近，VEGFR3的配体VEGF-C和VEGF-D被确定为哺乳动物中淋巴管生成的调节因子。肿瘤相关的淋巴管生成因子诱导的淋巴管生成可能促进新的导管生长进入肿瘤，这为肿瘤细胞提供了进入系统循环的通道。侵入淋巴管的细胞可能通过胸导管进入血液循环。肿瘤表达研究已经允许对VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与同原发肿瘤扩散能力直接相关的临床病理学因素(例如淋巴结转移、淋巴管侵入、继发性转移和无病生存期)进行直接比较。在许多情况下，这些研究说明了淋巴管生成因子表达和原发性实体肿瘤转移能力之间的统计学相关性。

[0015] 对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活。除了通过调节VEGF分泌而参与血管生成以外，p38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移。

[0016] 促有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)p38的抑制被证明能在试管和/或体内抑制细胞因子形成(例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)和蛋白酶产生(例如MMP-1、MMP-3)。促有丝分裂原激活蛋白激酶p38参与IL-1和TNF信号途径。

[0017] 临床研究已经将肿瘤坏死因子(TNF)产生和/或向包括类风湿性关节炎在内的多种疾病联系了起来。此外，在多种炎性和/或免疫调节类疾病中发现了过量水平的TNF。这些疾病包括急性风湿热、骨吸收、绝经后骨质疏松、脓血症、脓毒性休克、内毒性休克、全身性炎症反应症、哮喘等。TNF也与感染性疾病相关，这些疾病包括肺结核、胃溃疡过程中的幽门螺杆菌感染等。

[0018] 许多疾病被认为是由过量的或不需要的基质破坏性金属蛋白酶(MMP)活性或由MMP与金属蛋白酶的组织抑制剂(TMP)的比例失衡所介导的。这些疾病包括骨关节炎、风湿性关节炎、脓毒性关节炎、肿瘤转移、牙周病、角膜脱落、蛋白尿症、动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉血栓、主动脉瘤、不孕、营养不良性大疱性表皮松解、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、MMP活性介导的骨质疏松、颌骨关节病以及神经系统的脱髓鞘病。

[0019] 由于抑制p38导致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有丝分裂原激活蛋白激酶p38能够提供治疗诸如类风湿性关节炎和COPD的包括骨质疏松和炎症疾病在内的上述疾病的手段。

[0020] 对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活。除了通过调节VEGF分泌而参与血管生成以外，p38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移。因此，还希望抑制p38激酶通过干扰与血管生成和恶性细胞侵入相关的信号级联影响肿瘤生长。

[0021] 对某些脲所具有的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂活性已经进行了描述。尤其是已经证实了将某些脲作为药物组合物的活性成分用于对癌症、血管生成疾病、炎性疾病的治疗。

[0022] 式(I)化合物4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide已在WO2005009961中公开：

[0023]

[0024] 式(I)化合物的一水合物即瑞戈非尼(Regorafenib)以商品名Stivarga上市，用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。瑞戈非尼的分子式为C21H15ClF4N4O3·H2O，分子量为500.83。

[0025] 一水合物形式的瑞戈非尼在WO2008043446中提及。此外，式(I)化合物的盐，诸如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐在WO2005009961中提及，并且可以通过用相应的酸处理式(I)化合物来形成。式(I)化合物被描述为用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。

[0026] 本领域仍然期待有有效的抗肿瘤药物，例如其可用于上文所述的情形。以及此类抗肿瘤药物组合物的有益的制备方法。

发明内容

[0027] 本发明的目的在于提供一种具有优良药学性质的抗肿瘤药物组合物。本发明出人意料地发现，使包含式I化合物的组合物进行处理后，可以有效地改变其物理性质进而可有利地获得具有优良药学性能的药物组合物特别是固体药物组合物例如片剂。本发明基于此发现而得以完成。本发明的式I化合物是具有与尿素结合的2-氟-4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)亚苯基基团的ω-羧芳基二苯基脲，它是raf激酶、VEGFR激酶、p38激酶以及PDGFR激酶的有效抑制剂，所述激酶都是对治疗和预防包括癌症在内的骨质疏松、炎性疾病、过度增殖性疾病和血管生成疾病而言感兴趣的分子靶点。

[0028] 为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述化合物为以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型等：

[0029]

[0030] 本发明式I化合物为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。

[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为固体药物组合物。

[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为呈片剂形式的固体药物组合物。

[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述稀释剂包括但不限于：磷酸氢钙、高岭土、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、粉末化纤维素、沉降碳酸钙、山梨醇和淀粉及其衍生物(例如玉米淀粉、土豆淀粉、可压性淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉等)、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等等以及它们的组合。

[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的活性药物化合物以式I化合物计为40重量份，所述稀释剂的量为50～500重量份；例如所述稀释剂的量为50～400重量份；例如所述稀释剂的量为50～300重量份；例如所述稀释剂的量为50～200重量份。

[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠等等以及它们的组合。

[0036] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的活性药物化合物以式I化合物计为40重量份，所述崩解剂的量为50～500重量份；例如50～400重量份；例如50～300重量份；例如50～200重量份。

[0037] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述粘合剂例如但不限于：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(分子量为5000～50000的PVP，例如PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30等)、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶等等以及它们的组合。更优选的包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。

[0038] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的活性药物化合物以式I化合物计为40重量份，所述粘合剂的量为50～500重量份；例如50～400重量份；例如100～300重量份；例如100～200重量份。粘合剂可以通过干法加入，并采用典型的干法制粒压片法制备片剂；粘合剂可以通过干法加入，并采用水或含水乙醇为润湿剂对整个物料进行湿法制粒然后再制备片剂；粘合剂还可以使用水或含水乙醇配成溶液作为粘合剂溶液，接着以该粘合剂溶液进行湿法制粒然后再制备片剂；粘合剂还可以与活性药物一起溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇)中，再将该溶液经喷雾干燥工艺添加到稀释剂和/或崩解剂中。这些不同种类的粘合剂加入方式都是本领域技术人员公知的，并且是容易做到的。

[0039] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂在本领域亦可称为助流剂，通常将其统称为润滑剂。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、淀粉、氢化植物油等等或其组合。

[0040] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的活性药物化合物以式I化合物计为40重量份，所述润滑剂的量为1～50重量份；例如所述润滑剂的量为1～25重量份；例如所述润滑剂的量为1～20重量份；例如所述润滑剂的量为1～10重量份；例如所述润滑剂的量为2～8重量份。

[0041] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐包括传统的无毒的盐，例如通过本领域熟知的方法从无机或有机酸获得的盐。例如式I化合物的硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、羟乙磺酸、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸和十一酸盐在内的酸加成盐。

[0042] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物或其药用盐的溶剂合物可以是其任何药用溶剂合物。例如式I化合物的水合物，例如式I化合物的一水合物等。

[0043] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物或其药用盐的多晶型，可以是现有技术公开的任何晶型，例如已知的式I化合物的I晶型，等等。

[0044] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其具有40～100°的接触角，特别是具有40～90°的接触角，特别是具有40～80°的接触角，特别是具有40～70°的接触角。本发明出人意料地发现，具有低接触角的片剂药物组合物具有显著更优良的药学性质，这是本发明对现有技术的实质性贡献。

[0045] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月，测定其在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定其在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，以下式计算其在经高温处置后溶出度变化百分数：

[0046] 溶出度变化百分数＝(高温处置样品60分钟溶出百分数除÷未经高温处置样品60分钟溶出百分数)×100％

[0047] 该药物组合物或片剂的溶出度变化百分数(％)均在98.4～101.7％范围内。

[0048] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到：

[0049] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；

[0050] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0051] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；和任选地

[0052] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。

[0053] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到：

[0054] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用60～90％乙醇(例如70～90％乙醇，例如80～90％乙醇)饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％)；

[0055] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0056] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；和任选地

[0057] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。

[0058] 进一步地，本发明第二方面提供了一种包衣片剂，其包括本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物，以及其外围包裹的衣层。

[0059] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其中所述药物组合物是呈片剂的形式。

[0060] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其中所述的衣层是薄膜衣。

[0061] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其剥去衣层后，片芯物料具有40～100°的接触角，特别是具有40～90°的接触角，特别是具有40～80°的接触角，特别是具有40～70°的接触角。

[0062] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其是通过包括以下步骤的方法制备得到：

[0063] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；

[0064] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0065] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；

[0066] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。即包衣片剂。

[0067] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其是通过包括以下步骤的方法制备得到：

[0068] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用60～90％乙醇(例如70～90％乙醇，例如80～90％乙醇)饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％)；

[0069] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0070] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；

[0071] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。即包衣片剂。

[0072] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其中所述的衣层占片剂总重量的1～5％，例如1～4％，例如2～3％。

[0073] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其中所述衣层的包衣材料的主要成膜材料选自：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；进一步地，包衣材料的主要成膜材料是羟丙基甲基纤维素，例如是其含水分散体；进一步地，包衣材料是 是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自和

[0074] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其中所述衣层的包衣材料的主要成膜材料是聚乙烯醇。在一个实施方案中，它们可以用水根据本领域的常规用量在对片剂包衣前临时进行配制，亦可以容易地从市场购得。例如，可以从卡乐康公司购得，例如欧巴代 薄膜包衣预混配方，例如粉针 又例如，可以从爱勒易医药材料公司购得，例如易释丽 系列产品，例如易释丽 一种典型的包衣材料组成包括：
着色剂(例如氧化铁红和/或氧化铁黄或其它)、磷脂(例如豆磷脂)、聚乙二醇(例如聚乙二醇3350)、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛等。例如从卡乐康公司购得的粉色
其中含有部分水解的聚乙烯醇(占混合物总重量的44％)、PEG3350(占混合物总重量的
12.4％)、豆磷脂、氧化铁(氧化铁红和氧化铁黄)、滑石粉、二氧化钛。

[0075] 根据本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂，其置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月，测定其在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定其在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，以下式计算其在经高温处置后溶出度变化百分数：

[0076] 溶出度变化百分数＝(高温处置样品60分钟溶出百分数除÷未经高温处置样品60分钟溶出百分数)×100％

[0077] 该包衣片剂的溶出度变化百分数(％)均在97.2～99.2％范围内。

[0078] 本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

[0079] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；

[0080] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0081] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；和任选地

[0082] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。

[0083] 根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其包括以下步骤：

[0084] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用60～90％乙醇(例如70～90％乙醇，例如80～90％乙醇)饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％)；

[0085] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0086] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；和任选地

[0087] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。

[0088] 本发明第四方面提供了制备本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂的方法，其包括以下步骤：

[0089] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；

[0090] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0091] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；

[0092] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。即包衣片剂。

[0093] 本发明第四方面提供了制备本发明第二方面任一实施方案的包衣片剂的方法，其包括以下步骤：

[0094] (1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于适宜的溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙醇，例如由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2～6比例配制的混合溶剂；例如添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：1～5，例如1：2～5，例如1：2～4)中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用60～90％乙醇(例如70～90％乙醇，例如80～90％乙醇)饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％)；

[0095] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)的终混物；

[0096] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的本发明药物组合物；

[0097] (4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的本发明药物组合物。即包衣片剂。

[0098] 本发明第五方面提供了一种片剂，其具有如说明书实施例1-25任一所述的素片配方。

[0099] 根据本发明第五方面任一实施方案的片剂，其置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月，测定其在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定其在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，以下式计算其在经高温处置后溶出度变化百分数：

[0100] 溶出度变化百分数＝(高温处置样品60分钟溶出百分数除÷未经高温处置样品60分钟溶出百分数)×100％

[0101] 该片剂的溶出度变化百分数(％)均在98.4～101.7％范围内。

[0102] 本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

[0103] 如本文所用，将术语“压实”定义为通过压缩(例如通过滚压机)将粉末转换成指定形状的紧凑的试样，例如将粉末通过适宜的机械预先压制成大块的片状物，此大块的片状物可用于后续粉碎以制备适宜制造片剂时压片用的颗粒。

[0104] 如本文所用，将术语“粉碎"定义为通过筛分减小颗粒大小。

[0105] 如本文所用，将术语“压缩"定义为通过压片机的冲头在粉末上应用足够的力将其压缩成片剂，亦即片剂制造工业中的“压片”操作。

[0106] 本文所述接触角是指与水的接触角。具体地，接触角是指滴加于片剂等固体制剂组合物表面的水滴与组合物表面接触的角度。本领域技术人员知晓有许多测定接触角的方法和装置，在本发明中，一个示例性的测定方法如下：在针头(例如型号为SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm；或者也可用具有类似规格的针头)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(例如OCA-15型，Data physics公司；或者具有类似功能的其它品牌或型号的接触角测定装置)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。片剂表面有曲率时，在解析时要校正为直线后再测定接触角；通常是室温下测定。在本发明中，如未另外说明，本发明所述接触角是由以下方法测定的：在室温下，在针头(SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(OCA-15型，Data physics公司)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。由于以上述类似条件测定得到的接触角，在不同环境(例如不同实验室)、不同设备(例如使用其它公司生产的接触角测定装置)，这些结果不会有明显的区别，因此在定义本发明所述组合物的接触角时，无需对接触角的具体测定过程和测定条件作限定。

[0107] 对于不是片剂形式的本发明固体药物组合物，例如胶囊剂、颗粒剂、散剂等，可以通过将制剂中含有的粉末、颗粒、半固体物质等压制成片剂形状，再进行测定，例如对于胶囊剂，可通过取出胶囊内容物，取其中约200mg压制成直径8mm、厚度3.5mm的表面平坦且光滑的片剂来测定接触角。即使对于不能有效反映其真实属性的片剂，例如包薄膜衣、肠溶衣或者糖衣的片剂，也可以通过将片剂表面上的衣层刮去，然后再将片剂研碎，再参照上述胶囊剂的方式，将片剂研碎所得粉末重新压制成片后再测定。对于本发明组合物，其在制备未压制成片时，可以取粉末适量压制成片后进行测定；其在制备成未包衣的素片时，可以直接进行测定；其在经包衣制成包衣片时，可以将片剂表面上的衣层刮去，然后再将片剂研碎，再将所得粉末重新压制成片后测定。

[0108] 根据本发明药物组合物特别是片剂，其片芯(对于未包衣片剂，是指整个片；对于包衣片剂，是指完全刮除衣层得到的片子内部芯)研碎后测定干燥失重(95℃干燥至恒重)低于5％，特别是低于4％，特别是低于3％。

[0109] 本发明出人意料地发现，本发明组合物制备成的片剂片芯，具有出人意料的优点，而这些片芯可以选择诸多种包衣材料，例如可以包薄膜衣，例如该薄膜衣的材料可以是以羟丙基甲基纤维素为主要成分的(其中可以加入适量的聚乙烯醇，例如商品化产品系列)，当然，出于本发明目的，亦可使用其它包衣材料，例如以乙基纤维素为主要成分的包衣材料。因此，为了本发明目的，可以不对本发明组合物的包衣材料作限定。

[0110] 本发明组合物的用途

[0111] 本发明提供了能调节涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的一条或多条信号转导途径的药物组合物。Raf是参与包括细胞生长、细胞存活和侵入在内的许多重要的细胞过程的调控的重要的信号分子。它是Ras/raf/MEK/ERK途径成员。这一途径存在于大部分肿瘤细胞中。VEGFR、PDGFR和flt-3是跨膜的受体分子，当其受到适当的配体刺激会触发Ras/raf/MEK/ERK细胞信号途径，导致细胞内级联反应。这些受体分子都具有酪氨酸激酶活性。

[0112] VEGFR受体受血管内皮生长因子(VEGF)刺激，并且是内皮细胞发育和功能调节中的重要控制点。PDGFβ受体在包括间叶细胞在内的多种细胞类型中调节细胞增殖和存活。Flt-3是FL配体的受体。其结构类似于c-kit，并调节多能造血细胞的生长，从而影响T细胞、B细胞和树突细胞的发育。

[0113] 包括野生型和突变型在内的raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的任何基因或异构体可以按照本发明进行调节。Raf或raf-l激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它包括至少3个家族成员(a-raf、b-raf和c-raf或raf-1)。C-raf和b-raf是本发明所述药物组合物的优选靶点。在包括黑素瘤在内的多种肿瘤中鉴别了b-raf的激活突变(例如V599E突变体)，并且这里所描述的药物组合物可以用于抑制其活性。

[0114] 术语“调节”是指与所述药物组合物不存在时的正常活性相比改变了所述途径(或其组分)的功能活性。这一作用包括任何数量或程度上的调节，这包括提高、激活、增强、增加、促进、刺激、降低、阻碍、抑制、减少、减小、拮抗等等。

[0115] 本发明所述药物组合物也可以调节以下一个或多个过程，这些过程包括但不限于例如细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、肿瘤消退、内皮细胞生长(包括例如分化、细胞存活和/或增殖)、血管生成(血管生长)、淋巴管生成(淋巴管生长)和/或造血功能(例如T细胞和B细胞发育、树突细胞发育等等)。

[0116] 虽然不希望受到任何作用机理或机制的束缚，已经发现本发明所述药物组合物具有调节激酶活性的能力。然而，本发明所述的方法不局限于任何具体机制或所述药物组合物如何实现其治疗作用。术语“激酶活性”是指其中将一个γ磷酸根从三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白底物中的一个氨基酸残基(例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。药物组合物可以调节激酶活性，例如通过直接与ATP竞争激酶的ATP结合位点抑制其活性、通过在酶的结构上产生构象变化影响其活性(例如通过破坏具有生物学活性的三维结构)等等。

[0117] 使用常规检测方法可以对激酶活性进行常规测定。激酶检测系统通常包括激酶、底物、缓冲液和检测系统组分。典型的激酶检测方法包括蛋白激酶与底物肽和如P-ATP的ATP反应以产生磷酸化的终产物(例如在使用底物肽时的磷酸化蛋白)。可以使用任何适当的方法对最终产物进行检测。当使用放射性ATP时，使用亲和膜或凝胶电泳可以将放射性标记的磷酸化蛋白与未反应的γ-32P-ATP分离，并随后使用放射自显影在凝胶上显影或使用闪烁计数器检测。也可以使用非放射性方法。可以使用识别磷酸化底物的抗体(例如抗磷酸酪氨酸抗体)。例如，激酶可以与底物在存在ATP和激酶缓冲液并且所述激酶有效磷酸化所述底物的条件下孵育。可以分离反应混合物(例如通过电泳)，并随后可以检测底物的磷酸化(例如通过使用抗磷酸酪氨酸抗体的免疫印迹法)。所述抗体可以用可检测的标记物标记(例如诸如HRP的酶、亲和素或生物素、化学发光试剂等等)。其他的方法可以采用ELISA、亲和膜分离、荧光偏振法、发光法等等。

[0118] 放射性形式之外的另一种方法是时间分辨荧光共振能量传递(TR-FRET)。所述方法按照常规激酶反应，其中底物(例如生物素化的聚(谷氨酸酪氨酸))被蛋白磷酸在ATP存在的条件下磷酸化。最终产物随后可以用铕螯合的磷酸特异性抗体(抗磷酸酪氨酸或磷酸丝氨酸/苏氨酸)和与生物素化底物结合的链亲和素-APC进行检测。上述两个组分在结合时在空间上靠近，并且从磷酸特异性抗体向受体(SA-APC)的能量传递产生均一形式的荧光读数。

[0119] 本发明所述药物组合物可以用于治疗和/或预防涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的一条或更多细胞信号转导途径所介导的任何疾病或病症。术语“治疗”按照其常规意义使用，例如出于抗击、减轻、降低、解除、改善疾病或功能紊乱的症状等等目的对患者进行处理或照顾。所述药物组合物也可以以用于预防和/或治疗由所述信号分子介导的疾病和/或病症进行描述。术语“介导”表示例如所述信号分子是在所述疾病和/或病症中异常或失常的途径的一部分。

[0120] 可以治疗的疾病和病症包括任何上面和下面所提及的疾病以及：

[0121] 包括例如细胞增殖紊乱、癌症、肿瘤等等的raf相关疾病；

[0122] 包括例如癌症、肿瘤生长、炎症疾病、风湿性关节炎、视网膜病、银屑病、肾小球肾病、哮喘、慢性支气管炎、动脉硬化症、移植排斥、涉及血管生成的病症等等的VEGFR-2相关疾病；

[0123] 括例如癌症、角膜疾病、角膜红肿、角膜移植、淋巴腺增生、涉及淋巴管生成的病症等等VEGFR-3相关疾病；

[0124] 包括例如特征在于细胞增殖、细胞基质形成、细胞运动和/或细胞外基质形成的疾病或病症的PDGFR-β相关疾病。具体的例子包括例如肿瘤、恶性肿瘤、癌症、癌症转移、慢性骨髓性白血病、炎症、肾病、糖尿病肾病、肾小球膜增生性肾小球肾病、纤维化病症、动脉硬化症、心瓣再狭窄、高血压相关动脉硬化、静脉搭桥移植动脉硬化、硬皮病、间质性肺病、滑液病、关节炎、白血病、淋巴瘤等等；

[0125] 包括例如免疫相关疾病、血细胞疾病、涉及造血细胞(例如T细胞、B细胞、树突状细胞)发育的病症、癌症、贫血、HIV、获得性免疫缺陷症等等的Flt-3相关疾病；

[0126] 包括炎症疾病、免疫调节疾病以及其他与异常的细胞因子(特别是TNFα)产生或异常的MMP活性相关的其他疾病的p38相关疾病。这些疾病包括但不限于风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨质疏松症、克罗恩病和银屑病。

[0127] 此外，本发明所述药物组合物可以用于治疗例如下列的病症和疾病：肾小球硬化、间质性肾炎、间质性肺纤维病、动脉硬化症、伤口瘢痕和硬皮病。

[0128] 本发明所述药物组合物也具有广泛的治疗活性用以治疗或预防各种疾病的进展，这些疾病诸如炎症病症、冠状动脉再狭窄、肿瘤相关血管生成、动脉硬化症、自身免疫病、炎症、与肾小球或肾小球膜细胞增殖相关的某些肾病、以及与视网膜血管增殖相关的眼病、银屑病、肝硬化、糖尿病、动脉硬化症、再狭窄、血管移植再狭窄、支架内再狭窄、血管生成、眼病、肺纤维病、闭塞性细支气管炎、肾小球肾病、风湿性关节炎。

[0129] 本发明也为以下一种或多种人和/或其他哺乳动物的病症提供了治疗、预防、调节等等：包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞、早产视网膜病和老年黄斑病变的视网膜病；风湿性关节炎、银屑病、或与皮下水泡形成相关的大疱病(包括大疱性类天疱疮、多形红斑或疱疹样皮炎)、风湿热、骨吸收、绝经后骨质疏松症、脓血症、格兰氏阴性脓血症、脓血性休克、内毒素休克、毒素休克综合征、系统性炎症反应综合征、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、赫克斯海默反应、哮喘、成人呼吸窘迫症候群、急性肺部纤维化病、肺结节病、过敏性呼吸病、硅肺病、煤矿工人肺尘症、肺泡损伤、肝衰竭、急性炎症中的肝病、重症酒精性肝炎、疟疾(恶性疟原虫疟疾和脑部疟疾)、非胰岛素依赖型糖尿病(NEDDM)、充血性心脏衰竭、心脏病后损伤、动脉硬化症、阿尔茨海默病、急性脑炎、脑损伤、多发性硬化(多发性硬化中的脱髓鞘和寡树突状细胞缺失)、晚期癌症、恶性淋巴癌、胰腺炎、感染中伤口愈合弱化、炎症和癌症、骨髓增生异常综合征、系统性红斑狼疮、胆汁性肝硬化、肠坏死、辐射伤/给予单克隆抗体后的毒性、宿主-移植物反应(缺血-再灌注损伤以及肾脏、肝脏、心脏和皮肤同种异体移植排斥)、肺同种异体移植排斥(闭塞性支气管炎)、整体髋关节置换并发症、以及选自肺结核、胃溃疡病中的幽门螺杆菌感染、枯氏锥虫感染引起的夏格氏病、大肠杆菌感染引起的志贺样毒素作用、葡萄球菌感染引起的肠毒素A作用、脑膜炎感染的感染性疾病、以及莱姆病螺旋体、钩端螺旋体、细胞巨大病毒、流感病毒、泰勒脑脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染、乳头状瘤、芽状神经胶质瘤、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星细胞瘤、头癌、颈癌、膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、伯基特病、关节炎、风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、血管生成、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植再狭窄、肺纤维化、肝硬化、动脉硬化症、肾小球肾病、糖尿病肾病、移植排斥、银屑病、糖尿病、伤口愈合、炎症、以及神经变性病、过度免疫病、血管瘤、心肌血管生成、冠状及脑侧突血管形成、缺血、角膜病、虹膜病、新生血管性青光眼、早产黄斑病变视网膜病、伤口愈合、幽门螺杆菌溃疡相关疾病、骨折、子宫内膜异位、糖尿病症状、猫抓热、甲状腺肥大、哮喘或烧伤后浮肿、外伤、慢性肺病、中风、息肉、囊肿、滑膜炎、慢性及过敏性炎症、卵巢高刺激综合征、肺部和脑部水肿、瘢痕瘤、纤维症、硬化、腕管综合征、成年呼吸窘迫综合征、腹水、眼病、心血管病、克-富(POEMS)综合征、克罗恩病、肾小球肾病、骨关节炎、多发性硬化、移植物排斥、莱姆关节炎、脓血症、冯希-林二氏综合征、类天疱疮、佩吉特病、多囊肾病、肉状瘤病、甲状腺炎、高粘稠度综合征、Osier-Weber-Rendir病、慢性闭塞性肺病、辐射、缺氧、先兆子痫、月经过多、子宫内膜异位、单纯疱疹感染、缺血性视网膜病、角膜血管生成、带状疱疹、人免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生动物、弓形虫病以及肿瘤相关的渗出和水肿。

[0130] 本发明所述的药物组合物可以具有一种以上的所述活性并因此可以针对多条信号转导途径。因此，这些药物组合物可以实现通常只能在使用不同药物组合物组合时才能获得的治疗和预防效果。例如，通过使用单一药物组合物抑制新导管形成(例如与VEGFR-2和VEGFR-3功能相连的)(例如血管和/或淋巴管)和细胞增殖(例如与raf和PDGFRβ功能相连的)在治疗癌症以及其他由新的血管形成而促进的细胞增殖异常中尤其有用。因此，本发明尤其涉及了至少具有抗细胞增殖和抗血管生成(即抑制血管生成)活性的药物组合物。按照本发明可以对任何受益于导管生长和细胞增殖抑制的疾病或病症进行治疗。由于可以更精确地定义其活性范围，使用单一药物组合物也是有利的。

[0131] 本发明药物组合物可以对任何肿瘤进行治疗，这些肿瘤包括但不限于在raf、ras和/或flt-3中及其所参与的信号途径的任何上游或下游成员中具有一个或多个突变的肿瘤。如先前所述，肿瘤可以用本发明所述药物组合物进行治疗而不考虑其所对应的机制。可以对任何器官的肿瘤进行治疗，这包括但不限于例如结肠癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠直肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤等等。

[0132] 乳癌的例子包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

[0133] 呼吸道癌的例子包括但不限于小细胞及非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

[0134] 脑癌的例子包括但不限于脑干和垂体神经胶质瘤、小脑和大脑星细胞瘤、成神经管细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤。

[0135] 男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

[0136] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、直肠癌、小肠癌以及唾液腺癌。

[0137] 尿道系统肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌以及尿道癌。

[0138] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。

[0139] 肝癌的例子包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌)、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌。

[0140] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

[0141] 头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌。

[0142] 淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

[0143] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

[0144] 白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病。

[0145] 除了抑制肿瘤细胞增殖，本发明所述药物组合物也能引起肿瘤消退，例如肿瘤大小的减小或肿瘤在体内分布范围的降低。

具体实施方式

[0146] 所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料5万单位制剂例如(片)的量制备，每单位制剂例如(片)包含的活性药物化合物以游离碱形式的式I化合物计为40mg。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过100目筛子。在从素片制备包衣片时，仅取约4/5的素片进行包衣，其余素片用于其它试验用。

[0147] 在下文中，使用到的活性成分为式I化合物的各种形式是本领域公知的，例如游离碱形式的式I化合物和式I化合物的一水合物(CN102947271A，CN201180019150.1)、式I化合物的依西酸盐(1:1)和式I化合物的乙磺酸盐(1:1)(CN103923001A，CN201410181182.7)等，它们作为以下试验中的活性成分时，可以从市场购得，也可以照这些文献方法制备得到。

[0148] 实施例1：制备片剂形式的药物组合物

[0149] 素片处方(每片)：

[0150] 式I化合物的一水合物：40mg(以无水物计)，

[0151] 聚乙烯吡咯烷酮(k25)：160mg，

[0152] 交联羧甲基纤维素钠(内加部分崩解剂)：100mg，

[0153] 微晶纤维素：100mg；

[0154] 交联羧甲基纤维素钠(外加部分崩解剂)：54mg，

[0155] 胶体二氧化硅(无水级，即colloidal silicon dioxide，通常亦称为colloidal anhydrous silica)：2.4mg，

[0156] 硬脂酸镁：3.6mg。

[0157] 制法：

[0158] (1)(a)将处方量的活性药物和聚乙烯吡咯烷酮两种固体物料溶解于溶剂乙酸乙酯-乙醇混合液(乙酸乙酯：乙醇＝1：4，固体物料与溶剂重量比为1:3)中，制成含药溶液；(b)在60-70℃的温度下，使用流化床真空制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和内加部分崩解剂混合粉末的粉床中，在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒(经测定，其水分低于3％)；(c)接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置24小时，所述密闭容器内的空间气氛用
85％乙醇饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于3％(注：基本上达到步骤(b)终产物的水平)；

[0159] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机分别以3.15mm和1.0mm孔网挤压和过筛；接着将其与润滑剂、外加部分崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)用的终混物；

[0160] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈素片形式的本发明药物组合物(用适宜冲模制成椭圆形片，长约16mm，宽约7mm)；

[0161] (4)将步骤(3)所得素片以每片用12mg的粉色 衣材(其在包衣前用48mg水制成均匀悬液)在包衣机中进行包衣，出口气流温度控制在35℃，得到表面均匀的包衣片。

[0162] 实施例2：制备片剂形式的药物组合物

[0163] 素片处方(每片)：

[0164] 式I化合物的一水合物：40mg(以无水物计)，

[0165] 聚乙烯吡咯烷酮(k30)：100mg，

[0166] 交联羧甲基纤维素钠(内加部分崩解剂)：150mg，

[0167] 微晶纤维素：50mg；

[0168] 交联羧甲基纤维素钠(外加部分崩解剂)：50mg，

[0169] 胶体二氧化硅：2mg，

[0170] 硬脂酸镁：3mg。

[0171] 制法：

[0172] (1)(a)将处方量的活性药物和聚乙烯吡咯烷酮两种固体物料溶解于溶剂乙酸乙酯-乙醇混合液(乙酸乙酯：乙醇＝1：2，固体物料与溶剂重量比为1:2)中，制成含药溶液；(b)在60-70℃的温度下，使用流化床真空制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和内加部分崩解剂混合粉末的粉床中，在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒(经测定，其水分低于3％)；(c)接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置20小时，所述密闭容器内的空间气氛用
90％乙醇饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于3％(注：基本上达到步骤(b)终产物的水平)；

[0173] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机分别以3.15mm和1.0mm孔网挤压和过筛；接着将其与润滑剂、外加部分崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)用的终混物；

[0174] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈素片形式的本发明药物组合物(用适宜冲模制成椭圆形片)；

[0175] (4)将步骤(3)所得素片以每片用12mg的粉色 衣材(其在包衣前用48mg水制成均匀悬液)在包衣机中进行包衣，出口气流温度控制在35℃，得到表面均匀的包衣片。

[0176] 实施例3：制备片剂形式的药物组合物

[0177] 素片处方(每片)：

[0178] 式I化合物的一水合物：40mg(以无水物计)，

[0179] 聚乙烯吡咯烷酮(k15)：200mg，

[0180] 交联羧甲基纤维素钠(内加部分崩解剂)：40mg，

[0181] 微晶纤维素：200mg；

[0182] 交联羧甲基纤维素钠(外加部分崩解剂)：10mg，

[0183] 胶体二氧化硅：2mg，

[0184] 硬脂酸镁：3mg。

[0185] 制法：

[0186] (1)(a)将处方量的活性药物和聚乙烯吡咯烷酮两种固体物料溶解于溶剂乙酸乙酯-乙醇混合液(乙酸乙酯：乙醇＝1：6，固体物料与溶剂重量比为1:4)中，制成含药溶液；(b)在60-70℃的温度下，使用流化床真空制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和内加部分崩解剂混合粉末的粉床中，在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒(经测定，其水分低于3％)；(c)接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置30小时，所述密闭容器内的空间气氛用
80％乙醇饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50～60℃流通空气干燥至水分低于3％(注：基本上达到步骤(b)终产物的水平)；

[0187] (2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机分别以3.15mm和1.0mm孔网挤压和过筛；接着将其与润滑剂、外加部分崩解剂混合均匀，得到制备素片(即非包衣的片剂)用的终混物；

[0188] (3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈素片形式的本发明药物组合物(用适宜冲模制成椭圆形片)；

[0189] (4)将步骤(3)所得素片以每片用10mg的粉色 衣材(其在包衣前用40mg水制成均匀悬液)在包衣机中进行包衣，出口气流温度控制在35℃，得到表面均匀的包衣片。

[0190] 实施例4：制备片剂形式的药物组合物

[0191] 参考实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中的式I化合物一水合物替换为式I化合物的无水物，包衣材料使用羟丙基甲基纤维素基的 分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0192] 实施例5：制备片剂形式的药物组合物

[0193] 参考实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中的崩解剂替换为交联羧甲基淀粉钠。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0194] 实施例6：制备片剂形式的药物组合物

[0195] 参考实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中的崩解剂替换为淀粉羟基乙酸钠。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0196] 实施例7：制备片剂形式的药物组合物

[0197] 参考实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中的崩解剂全部改为内加法，亦即将步骤(2)中的崩解剂全部加至步骤(1)(b)中。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0198] 实施例8：制备片剂形式的药物组合物

[0199] 参考实施例2的配方和制法，不同的仅是：将其中的活性成分改为式I化合物的苯磺酸盐；将其中的硬脂酸镁替换为硬脂酸，胶体二氧化硅替换为滑石粉，二者用是分别为1.5mg和0.5mg。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0200] 实施例9：制备片剂形式的药物组合物

[0201] 参考实施例3的配方和制法，不同的仅是：将其中的活性成分改为式I化合物的盐酸盐，将其中的硬脂酸镁和胶体二氧化硅用量分别改为5mg和3mg。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0202] 实施例10：制备片剂形式的药物组合物

[0203] 参照实施例1的配方。制法：照制剂领域常规的制备片剂的工艺，将活性成分、聚乙烯吡咯烷酮、内加部分崩解剂和微晶纤维素混合均匀，用50％乙醇为润湿剂进行湿法制粒，干燥至水分含量达3％以下；接着将所得干颗粒照实施例1制法的步骤(1)(c)处理；接着依次照实施例1制法的步骤(2)、(3)、(4)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0204] 实施例11：制备片剂形式的药物组合物

[0205] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0206] 实施例12：制备片剂形式的药物组合物

[0207] 参照实施例2的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0208] 实施例13：制备片剂形式的药物组合物

[0209] 参照实施例3的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0210] 实施例14：制备片剂形式的药物组合物

[0211] 参照实施例4的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0212] 实施例15：制备片剂形式的药物组合物

[0213] 参照实施例5的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0214] 实施例16：制备片剂形式的药物组合物

[0215] 参照实施例6的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0216] 实施例17：制备片剂形式的药物组合物

[0217] 参照实施例7的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0218] 实施例18：制备片剂形式的药物组合物

[0219] 参照实施例8的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0220] 实施例19：制备片剂形式的药物组合物

[0221] 参照实施例9的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接将步骤(1)(b)所得颗粒直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0222] 实施例20：制备片剂形式的药物组合物

[0223] 参照实施例10的配方和制法，不同的仅是：不进行步骤(1)(c)，而是直接进行步骤(2)处理。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0224] 实施例21：制备片剂形式的药物组合物

[0225] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中所用的稀释剂替换为玉米淀粉。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0226] 实施例22：制备片剂形式的药物组合物

[0227] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中所用的稀释剂替换为乳糖。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0228] 实施例23：制备片剂形式的药物组合物

[0229] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中所用的崩解剂替换为交联聚维酮。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0230] 实施例24：制备片剂形式的药物组合物

[0231] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中所用的崩解剂替换为低取代羟丙基纤维素。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0232] 实施例25：制备片剂形式的药物组合物

[0233] 参照实施例1的配方和制法，不同的仅是：将其中所用的粘合剂替换为羟丙基甲基纤维素。分别在步骤(3)和步骤(4)中制备得到素片和包衣片。

[0234] 实验例1：测定接触角

[0235] 针头：型号为SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm；

[0236] 纯水：MILLI-Q(MILLIPORE公司产)制纯水；

[0237] 接触角测定装置：CA-15型，Data physics公司产；

[0238] 测定方法：在针尖形成1μl纯水液滴，测定其滴到压制成片的表面60毫秒后的接触角。

[0239] 试样处理：压片前的颗粒物料先将其压制成平面药片再测定；已经压制成形的药片直接测定，但在计算时对片剂表面的曲率作校正；对于已经包衣的片，将衣层完全刮除，再研成细粉，然后再压制成平面药片再测定。

[0240] 结果：

[0241] 以上各实施例的样品，对于每一批样品，其在压片前颗粒、素片、包衣片剂，三种试样测得的接触角基本相同(对于每一批试样，其颗粒和包衣片与素片的接触角相差均不超过2°)；例如实施例1的样品，颗粒、压制成的素片、经包衣的片剂，三个试样测得的接触角分别为57.2°、56.8°、56.3°；

[0242] 实施例1～10各批试样，其素片的接触角均在42～67°范围内；

[0243] 实施例11～25各批试样，其素片的接触角均在78～106°范围内；

[0244] 实施例11～20各批试样分别与实施例1～10各批试样仅在制法上区别于步骤(1)(c)，且配方相同，对于同一配方不同制法得到的片剂，执行步骤(1)(c)的实施例1～10各试样相对于其相应配方的实施例11～20试样，接触角分别降低了36°以上，例如实施例3素片接触角56.8°，而相同配方的实施例13素片接触角95.2°。

[0245] 实验例2：包衣片性能考察

[0246] 将上文实施例的包衣片剂(片剂表面正常，衣层无裂痕)，每个试样至少300片，置于温度60℃、相对湿度75％下放置30天，观察由此处置30天后片剂表面衣层是否出现裂痕。计算每批试样裂痕率(即裂痕出现的百分数，系出现裂痕的片数除以试验所用总片数所得的百分数)。结果显示，实施例1～10这些接触角低于70°的试样，裂痕率在2～6％之间；而实施例11～25这些具有高接触角的片剂试样，裂痕率均在17～25％之间。例如实施例2和实施例12包衣片的裂痕率分别为2.8％和20.4％。

[0247] 实验例3：包衣片溶出性考察

[0248] (1)溶出度测定方法：中国药典2010年版二部附录XC第二法(桨法)，以0.2％十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经60分钟时取样，滤过，照以下HPLC色谱条件用HPLC法测定溶出量，计算出每片的溶出量。

[0249] (2)HPLC色谱条件：色谱柱：Symmetry C18柱(150x4.6mm，3.5μm粒度，Waters，Eschborn，Germany)，柱温：40℃，流动相：pH 2.4磷酸钾缓冲液-乙腈-乙醇(2：1：1，体积比)，流速：1ml/min，检测器：UV检测波长265nm，系统适应性：理论板数按式I化合物峰计算应不低于3000。对照品溶液用流动相配制成含式I化合物50μg/ml的浓度。

[0250] (3)将上文实施例1-10和实施例11-25制备的素片，置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月，测定各试样在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定各试样在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，计算经高温处置后溶出度变化百分数(％，高温处置样品60分钟溶出百分数除以未经高温处置样品60分钟溶出百分数再乘以100％)。出人意料的是，接触角小于70°的实施例1-10试样，它们的溶出度变化百分数(％)均在98.4～101.7％范围内，表明这些试样在经高温处理后未显示明显的溶出度变化情况，即这些样品具有极佳的溶出稳定性。令人遗憾的是，接触角大于78°的实施例11-25试样，它们的溶出度变化百分数(％)均在71～86％范围内，显示完全不能令人满意的溶出稳定性。
例如实施例2和实施例12的溶出度变化百分数(％)分别为98.4％和78.6％。需要说明的是，此处，参数溶出稳定性是反映片剂溶出度变化的动态参数，即在一段时间期间的差异，反映的是片剂的稳定性，它区别平时人们通常所考虑的静态的溶出度。

[0251] (4)将上文实施例1-10和实施例11-25制备的包衣片，置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月，测定各试样在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定各试样在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，计算经高温处置后溶出度变化百分数(％，高温处置样品60分钟溶出百分数除以未经高温处置样品60分钟溶出百分数再乘以100％)。出人意料的是，接触角小于70°的实施例1-10试样，它们的溶出度变化百分数(％)均在97.2～99.2％范围内，表明这些试样在经高温处理后未显示明显的溶出度变化情况，即这些样品具有极佳的溶出稳定性。令人遗憾的是，接触角大于78°的实施例11-25试样，它们的溶出度变化百分数(％)均在73～87％范围内，显示完全不能令人满意的溶出稳定性。例如实施例3和实施例13的溶出度变化百分数(％)分别为99.2％和80.3％。

[0252] 实验例4：化学稳定性

[0253] 本实验例考察各种片剂中的杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的变化情况。

[0254] HPLC测定法：

[0255] 将片剂研成细粉，取相当于50mg式I化合物的片剂粉末置于25ml量瓶中，加丙酮适量，在10℃处用超声波处理20min，定容，离心取上清液，作为测试溶液，10℃保存；

[0256] 色谱条件：Agilent 1100HPLC系统中，Symmetry C18柱(150x4.6mm-3.5μm粒度，Waters，Eschborn，Germany)，柱温20℃，流速1ml/min，进样量10μl；

[0257] 流动相：由磷酸钾缓冲液pH 2.4(A)和乙腈/乙醇(6/4)(B)的混合物组成，进行梯度洗脱；

[0258] 梯度洗脱程序：0分钟：A62％/B38％；5分钟：A44％/B56％；5.01分钟：A15％/B85％；9分钟：A15％/B85％；9.01分钟：A62％/B38％；12分钟：A62％/B38％；

[0259] 杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的UV检测波长232nm，使用外标3-点(0.04μg/ml，0.1μg/ml，1μg/ml三种浓度的杂质对照品溶液)校正直线来定量。杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺峰在约4分钟时出现。

[0260] 样品考察方法：上文实施例1-10和实施例11-25制备的素片和包衣片剂，置于温度45℃、相对湿度75％下密封保存5个月；测定各试样在未经上述高温处置情况下的杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相对于式I化合物的含量(C0)，再测定各试样在经历上述高温处置情况下的杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相对于式I化合物的含量(C1)；以下试计算每个试样在经历此高温处置后的杂质增加百分数：杂质增加百分数＝[(C1-C0)÷C0]×100％

[0261] 结果显示，实施例1-10和实施例11-20制备的素片的杂质增加百分数均在17～29％范围内，实施例1-9和实施例11-25制备的包衣片的杂质增加百分数均在19～27％范围内，每一试样的素片与包衣片结果相当(均相差不超过4个百分点)；并且实施例1-10和对应的实施例11-20这些仅步骤(1)(c)以不同处置方式的片剂，每一处方相互之间的杂质增加百分数结果相当(均相差不超过5个百分点)，这表明本发明产品具有优良的化学稳定性。

[0262] 以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。