一种高纯度普瑞巴林的制备方法

摘要

本发明提供一种高纯度普瑞巴林的制备方法，该方法通过加纯化水升温溶清，加酸萃取，复调溶液pH值，加醇类溶剂和晶种，降温析晶等步骤，得到普瑞巴林产品。该技术方法对普瑞巴林的去杂质效果明显，收率高，纯度好，操作方便，无需特殊设备，适合工业化大生产。

权利要求

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：将待纯化的普瑞巴林粗品加入到水中，升温溶清；然后用酸调节pH值为5.0～6.0，再用有机溶剂萃取，萃取后的水相用碱调pH值为6.0～7.5；然后往水相中加入醇类溶剂和普瑞巴林晶种，缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到普瑞巴林产品，所述的有机溶剂为酯类溶剂或醚类溶剂，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯；醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基丙基醚或甲基叔丁基醚。

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述酯类溶剂为乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：普瑞巴林粗品与水的质量比为1:4～1:20。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：普瑞巴林粗品与水的质量比为1:8～1:12。

6.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的酸为盐酸、硫酸或硝酸。

7.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的酸为盐酸。

8.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的用量为水体积用量的5～15％。

9.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。

10.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钠和碳酸钾。

11.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述醇类溶剂的用量为水体积用量的20％～50％。

12.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇，所述醇类溶剂的用量为水体积用量的20％～50％。

13.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1～3％。

14.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：析晶温度为-5～40℃。

15.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：析晶温度为10～30℃。

16.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：干燥温度为30～80℃。

17.根据权利要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于：干燥温度为40～60℃。

说明书

一种高纯度普瑞巴林的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种高纯度普瑞巴林的制备方法，特别适用于制备纯度高、异构体少的普瑞巴林产品，属于化学制药领域。技术背景

[0002] 普瑞巴林（Pregabalin）是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，化学名称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（如下式），商品名为Lyrica。2004年7月被欧盟批准上市，主要治疗成年患者的部分癫痫发作，2005年6月获美国食品与药品管理局（FDA）批准上市。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊椎损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。在临床应用方面，普瑞巴林具有剂量低、疗效强、毒副作用少等优点，已成为全球最畅销的药物之一，2013年全球销售额突破45亿美金。

[0003]

[0004] 到目前为止，已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备方法，用这些方法制备的普瑞巴林，虽然能满足欧洲和美国药典的质量标准（S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.15 %，未知单杂 ≤ 0.10 %，杂质总和 ≤ 1.0 %，R-普瑞巴林 ≤ 0.15 %），但达不到高纯度普瑞巴林的质量要求（S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.05 %，未知单杂 ≤ 0.05 %，杂质总和 ≤ 0.5 %，R-普瑞巴林 ≤ 0.05 %）。因此，开发高纯度普瑞巴林制备方法已成为提高其质量的关键所在。在这里我们开发了一种高纯度普瑞巴林的制备方法，利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、纯度好，而且操作简单，易于商业化大生产。

发明内容

[0005] 本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法，用于高纯度普瑞巴林的制备，适用于工业化大生产。

[0006] 本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

[0007] 将待纯化的普瑞巴林粗品加入到水溶液中，升温溶清；然后用酸调节溶液pH值为5.0   6.0，再用有机溶剂萃取水溶液，萃取后的水相用碱调pH值为6.0   7.5；然后往此溶~ ~
液中加入醇类溶液和普瑞巴林晶种，缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到高纯度普瑞巴林产品。

[0008] 该方法所述的普瑞巴林粗品与水溶液的质量比为1:4   1:20，优选比例为1:8   ~ ~1:12。

[0009] 上述方法所用的酸为盐酸、硫酸或硝酸，优选盐酸。

[0010] 所述的有机溶剂为酯或醚类溶剂，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯，优选乙酸乙酯；醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基丙基醚或甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；所述有机溶剂用量为水体积用量的5 15%。~

[0011] 所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾，优选碳酸钠和碳酸钾。

[0012] 所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇，所述醇类溶剂用量为水体积用量的20 50%。~

[0013] 普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1 3%。~

[0014] 所述的析晶温度为-5   40℃，优选温度为10   30℃。~ ~

[0015] 选择性干燥温度为30   80℃，优选的温度为40   60℃。~ ~

[0016] 本发明提供优选的技术方案如下：

[0017] 在反应瓶中加入普瑞巴林粗品和水溶液，升温溶清。用酸（如盐酸）调节溶液的pH值为5.0   6.0，再用5 15%体积的有机溶剂（如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚）萃取，将萃取后的~ ~水相用碱（如K2CO3或Na2CO3）复调溶液的pH值，加入20~50%的异丙醇和1~3%的晶种，缓慢降温至10℃附近，析出类白色晶体，抽滤，减压干燥，得到普瑞巴林产品。

[0018] 本方法制备的普瑞巴林具有如下优点：

[0019] 1、质量好、收率高，适合高纯度普瑞巴林的制备；

[0020] 2、操作方便、后处理简单、适合工业化放大生产；

[0021] 3、制备条件温和，所用试剂廉价易得。

具体实施方式

[0022] 本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。

[0023] 实施例1

[0024] 将20 g普瑞巴林粗品、80 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HCl调溶液的pH值为5.0，再用12 ml乙酸乙酯溶液萃取，萃取后的水溶液加入Na2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入40 ml异丙醇和0.2 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至10℃，析出白色晶体，过滤，在30℃下真空干燥，收率88 %，纯度为99.95 %，mp: 180   182~
℃。

[0025] 实施例2

[0026] 将20 g普瑞巴林粗品、160 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HCl调溶液的pH值为5.0，再用20 ml乙酸乙酯溶液萃取，萃取后的水溶液加入K2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入48 ml异丙醇和0.4 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至20℃，析出白色晶体，过滤，在40℃下真空干燥，收率90 %，纯度为99.98 %，mp: 180   182~
℃。

[0027] 实施例3

[0028] 将20 g普瑞巴林粗品、240 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用H2SO4调溶液的pH值为5.5，再用24 ml甲基叔丁基醚溶液萃取，萃取后的水溶液加入Na2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入96 ml异丙醇和0.6 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至30℃，析出白色晶体，过滤，在60℃下真空干燥，收率86 %，纯度为99.96 %，mp: 180  182℃。
~

[0029] 实施例4

[0030] 将20 g普瑞巴林粗品、400 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用H2SO4调溶液的pH值为5.5，再用20 ml甲基叔丁基醚溶液萃取，萃取后的水溶液加入Na2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入80 ml异丙醇和0.3 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至40℃，析出白色晶体，过滤，在80℃下真空干燥，收率91 %，纯度为99.97 %，mp: 180  182℃。
~

[0031] 实施例5

[0032] 将20 g普瑞巴林粗品、80 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HNO3调溶液的pH值为5.5，再用12 ml乙酸乙酯溶液萃取，萃取后的水溶液加入K2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入40 ml异丙醇和0.5 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至-5℃，析出白色晶体，过滤，在60℃下真空干燥，收率87 %，纯度为99.98 %，mp: 180   182~
℃。

[0033] 实施例6

[0034] 将20 g普瑞巴林粗品、160 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HNO3调溶液的pH值为6.0，再用20 ml甲基叔丁基醚溶液萃取，萃取后的水溶液加入K2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入48 ml异丙醇和0.2 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至0℃，析出白色晶体，过滤，在30℃下真空干燥，收率89 %，纯度为99.95 %，mp: 180   ~182℃。

[0035] 实施例7

[0036] 将20 g普瑞巴林粗品、240 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HCl调溶液的pH值为6.0，再用24 ml乙酸乙酯溶液萃取，萃取后的水溶液加入Na2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入96 ml异丙醇和0.4 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至10℃，析出白色晶体，过滤，在40℃下真空干燥，收率86 %，纯度为99.97 %，mp: 180   182~
℃。

[0037] 实施例8

[0038] 将20 g普瑞巴林粗品、400 g水一起加入到反应瓶中，升温搅拌溶清。然后用HCl调溶液的pH值为5.0，再用20 ml甲基叔丁基醚溶液萃取，萃取后的水溶液加入K2CO3调节溶液的pH值为6.5，然后往水溶液中缓慢加入80 ml异丙醇和0.6 g普瑞巴林晶种，搅拌片刻，降温至15℃，析出白色晶体，过滤，在80℃下真空干燥，收率90 %，纯度为99.96 %，mp: 180   ~182℃。

[0039] 表1.普瑞巴林精制前后质量对比情况批次 纯度 内酰胺 未知单杂 杂质总和 R-普瑞巴林
粗品 98.50 % 0.19 % 0.38 % 1.50 % 0.27 %
实施例1 99.95 % 0.01 % 0.02 % 0.05 % 0.04 %
实施例2 99.98 % ND 0.02 % 0.02 % 0.03 %
实施例3 99.96 % 0.01 % 0.03 % 0.04 % 0.02 %
实施例4 99.97 % ND 0.03 % 0.03 % 0.03 %
实施例5 99.98 % 0.01 % 0.01 % 0.02 % 0.01 %
实施例6 99.95 % 0.02 % 0.03 % 0.05 % 0.03 %
实施例7 99.97 % ND 0.01 % 0.03 % 0.01 %
实施例8 99.96 % 0.01 % 0.03 % 0.04 % 0.02 %

[0040] 综上所述，本发明的高纯度普瑞巴林的制备具有工艺简单，操作方便，收率高，应用前景广等特点，适应于工业化生产。