高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法

摘要

本发明提供了一种使用化学拆分试剂，经非对映异构酯的外消旋体拆分，制备高纯度(+)?普瑞巴林和(?)?普瑞巴林的新方法。本发明使用(?)?薄荷醇作为拆分试剂与外消旋体发生酯化反应，得到的粗产物经制备型液相色谱分离纯化，分别得到两个纯的非对映异构酯，再经一步霍夫曼降解即可分别得到高纯度的(+)?普瑞巴林和(?)?普瑞巴林。经液相色谱检测，制备得到的(+)?普瑞巴林的化学纯度为99.8％；比旋光度为[α]D2510.43(c＝1.0，H2O)，可以作为自制对照品使用；拆分试剂在霍夫曼反应后经萃取剂萃取能够实现回收循环使用。

权利要求

1.一种制备(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的方法，其特征在于，合成路线如下：

合成步骤包括：

步骤1：以(-)-薄荷醇(2)为拆分试剂，与外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)发生酯化反应；

步骤2：步骤1得到的粗产物经液相色谱分离纯化，分别得到两个纯的非对映异构酯(4a)和(4b)；

步骤3：再经一步霍夫曼降解即可分别得到(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林；

其中，所述拆分试剂在霍夫曼反应后经萃取剂萃取能够实现回收循环使用。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的酯化反应是在碳化二亚胺EDC和4-二甲氨基吡啶DMAP的二氯甲烷溶液中发生酯化反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的酯化反应是在10-40℃下进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的霍夫曼降解反应是在强碱性的反应条件。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3在发生霍夫曼降解反应后，用萃取剂萃取，水相调节pH值至中性，析出(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取剂萃取后的萃取液中的(-)-薄荷醇在水洗后回收，重新循环使用。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中的外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)由如下方法制得：从氰乙酸乙酯和异戊醛经羟醛缩合、Michael加成、水解、脱水成环状酸酐、氨解五步反应得到外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)。

说明书

高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种经非对映异构酯的外消旋体拆分制备高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的新方法。

背景技术

[0002] 普瑞巴林(Pregabalin)是哺乳类动物神经递质γ-氨基丁酸的类似物，其化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构如(S)-(+)-1所示。该药物在2004年经美国FDA批准上市，目前主要用于治疗外周神经痛和部分癫痫发作。

[0003]

[0004] 普瑞巴林分子中含有一个手性中心，临床上使用其S-型异构体。(S)-(+)-普瑞巴林的化学合成方法主要分为不对称合成法和外消旋体拆分法。

[0005] 不对称合成法包括不对称氢化和不对称Michael加成，分别参见J.Org.Chem.2003,68,5731-5734和J.Am.Chem.Soc.2003,125,4442。虽然不对称合成法可以高产率获得高对映纯度的目标化合物，但是手性催化剂的制备、分离及纯化在大生产上还有很大难度，仅能在实验室规模实现；另外，手性催化剂的回收和循环使用也很困难，导致成本高昂，工业放大生产并不经济可行。

[0006] 目前，工业生产中一般通过经形成非对映异构盐的外消旋体拆分方法获得(S)-(+)-普瑞巴林。WO9640617和Organic Process Research&Development，1997，1，26-38描述了外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)发生霍夫曼降解反应得到外消旋的(±)-普瑞巴林，先与过量(S)-扁桃酸形成复盐，然后又加入(S)-扁桃酸进行第二次拆分，再次结晶得到复盐，最后在四氢呋喃水溶液中发生离解反应得到(+)-普瑞巴林。在这种拆分工艺中，被拆分的化合物是外消旋的(±)-普瑞巴林，只有微弱的紫外吸收，而(S)-扁桃酸这个拆分试剂具有很强的紫外吸收，因此在用液相色谱对离解后得到的(+)-普瑞巴林进行对映体纯度检测和化学纯度检测时，少量拆分试剂的残留会导致过载现象，不便于实时监控拆分工艺的实际效果，故无法及时判断是否需要再次拆分或重结晶精制以便确保最终产品的对映体纯度和化学纯度，从而延长了生产周期，降低了生产效率。

发明内容

[0007] 本发明为解决现有技术中的上述问题提出的。

[0008] 本发明提供了一种使用化学拆分试剂，经非对映异构酯的外消旋体拆分，制备高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的新方法。

[0009] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

[0010] 本发明的一个方面是提供一种制备高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的方法，合成路线如下：

[0011]

[0012] 合成步骤包括：

[0013] 步骤1：以(-)-薄荷醇(2)为拆分试剂，与外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)发生酯化反应；

[0014] 步骤2：步骤1得到的粗产物经制备型液相色谱分离纯化，分别得到两个纯的非对映异构酯(4a)和(4b)；

[0015] 步骤3：再经一步霍夫曼降解即可分别得到高纯度的(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林。

[0016] 在上述制备方法中，优选地，所述步骤1的酯化反应是在碳化二亚胺EDC和4-二甲氨基吡啶DMAP的二氯甲烷溶液中发生酯化反应。

[0017] 在上述制备方法中，优选地，所述步骤1的酯化反应是在10-40℃下进行，更优选为室温。

[0018] 在上述制备方法中，优选地，所述步骤3的霍夫曼降解反应是在强碱性的反应条件。

[0019] 在上述制备方法中，优选地，所述步骤3在发生霍夫曼降解反应后，用萃取剂萃取，水相调节pH值至中性，析出高纯度的(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林。

[0020] 在上述制备方法中，优选地，所述萃取剂为二氯甲烷。

[0021] 在上述制备方法中，优选地，所述萃取剂萃取后的萃取液中的(-)-薄荷醇在水洗后回收，重新循环使用。

[0022] 在上述制备方法中，优选地，所述步骤1中的外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)由如下方法制得：从氰乙酸乙酯和异戊醛经羟醛缩合、Michael加成、水解、脱水成环状酸酐、氨解五步反应得到外消旋的(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸((±)-3)。

[0023] 在本发明通过外消旋体拆分方法制备高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的工艺中，如何有效避免少量拆分试剂的残留，是实际需要解决的问题。本发明使用(-)-薄荷醇作为拆分试剂与外消旋体成酯是本发明的创新之处。发明人经试验验证发现，采用本发明的制备方法制备得到的(+)-普瑞巴林，经液相色谱检测，化学纯度为99.8％；比旋光度为[α]D2510.43(c＝1.0，H2O)，可以作为自制对照品使用；拆分试剂在霍夫曼反应后经萃取剂萃取能够实现回收循环使用。

附图说明

[0024] 图1为本发明制备方法中的步骤1酯化反应得到的粗产物的液相检测图谱；

[0025] 图2为本发明制备的(+)-普瑞巴林液相检测图谱。

具体实施方式

[0026] 下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

[0027] 实施例1酯化反应粗产物的制备

[0028] 冰水浴冷却下，依次向250ml茄形瓶中加入1.560g(-)-薄荷醇、1.928gEDC、60ml二氯甲烷、1.870g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和1.222g DMAP，室温搅拌过夜。后处理：向反应体系中加入140ml二氯甲烷，然后用3*20ml水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物。

[0029] 粗产物的液相检测图谱见附图1。

[0030] 液相色谱条件为：

[0031]仪器 Agilent 1260HPLC
色谱柱 DAICEL CHIRALPAK IC 5μl 4.6×250mm(PN.:83325)
流动相 HEX–EtOH(15:85)(v/v)
柱温 30℃
检测波长 210nm
流速 0.8ml/min
进样量 10μl
运行时间 30min
稀释剂 流动相

[0032] 实施例2两个纯的非对映异构酯(4a)和(4b)的制备

[0033] 使用制备型液相色谱对实施例1得到的酯化反应粗产物进行分离纯化，分别得到1.436g(4a)和1.416g(4b)，总收率为87.8％，质谱检测(MS-ESI)均出峰m/z＝326[M+1]。

[0034] 实施例3高纯度(+)-普瑞巴林的制备

[0035] 室温下，依次向50ml茄形瓶中加入10ml水、1.040g NaOH和1.300g非对映异构酯(4a)，搅拌至全部溶解。冰水浴冷却，缓慢加入0.5ml的液溴，先自然升至室温，再加热至70℃反应30分钟。后处理：降至室温，用1M盐酸将反应液调至pH＝7，析出(+)-普瑞巴林，过滤，水洗，抽干后再在真空干燥箱中用油泵减压干燥至恒重，称重0.394g，收率为62.0％；比旋光度为[α]D2510.43(c＝1.0，H2O)；液相色谱检测，化学纯度为99.8％，液相检测图谱见附图2。

[0036] 实施例4高纯度(-)-普瑞巴林的制备

[0037] 以非对映异构酯(4b)为原料，按实施例3的步骤，可以得到(-)-普瑞巴林。

[0038] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。