本发明揭示了一种新型降压药物LCZ696组分之一的沙库比曲(Sacubitril，AHU-377，I)的制备方法，其制备步骤包括：以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-betti Base)与2R-甲基-4-氧代-丁酸经环合、加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制得沙库比曲(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应生成(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪；所述(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-
12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与(1,1'-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1,1'-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S,3R,5S)-1-[[3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚；所述(1S,3R,5S)-1-[[3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚经脱苄基反应生成(3R,5S)-3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；所述(3R,5S)-3-甲基-5-(1,1'-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮在酸性催化剂作用下和在乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1,1'-联苯-4-基)-戊酸乙酯；所述(2R,4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1,1'-联苯-4-基)-戊酸乙酯与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲。
2.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应的投料摩尔比为1:1-2；以及所述环合反应的溶剂为甲苯、
1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜；以及所述环合反应的温度为25-100℃。
3.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述(7aR,9R,12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a,8,9,10-四氢-12H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与(1,1'-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1,1'-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应的投料摩尔比为1:1-2；以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0℃。
4.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系；所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，其体积比为1-5:1。
5.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸；以及所述开环及酯化反应的温度为0-100℃。
6.根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；以及所述酰胺化反应温度为0-90℃。
沙库比曲的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril)的制备方法。
背景技术
[0002] LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitri可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。临床表现出的独特作用模式、优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。由于Sacubitril(AHU-377)还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沙库比曲”。
[0003] 沙库比曲的化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式为：
[0004]
[0005] 沙库比曲的制备方法已有较多的研究报道，其中美国专利US5217996和国际专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了一种如下的合成路线，以手性氨基醇为原料，经氧化成醛、维梯锡反应、手性加氢和酰胺化缩合等反应制得目标产物。
[0006]
[0007] 另外，国际专利WO2008083967、WO2011088797、WO2012025502和WO2014198195等报道的是另一类型的制备方法。该路线是通过2-羰基脯氨酸为原料，经过羧基活化、联苯取代、羰基还原、手性甲基化、开环反应和酰胺化缩合等反应制得目标产物。
[0008]
[0009] 上述两篇文献的合成路线，虽然在起始原料的使用、手性的形成的方法和单元反应的顺序上存在一定的差别，但均存在手性原料难以获得、反应步骤繁多、手性催化还原催化剂昂贵以及反复使用羧基或氨基丁保护和脱保护等缺点，使得上述合成路线难以顺利地实现其产业化。
[0010] 由此看出，现有的制备方案一方面没有很好地解决目标化合物的手性氨基的制备，另一方面现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，采用有效的手性诱导试剂，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
[0011] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过易得的工业原料和手性诱导试剂“贝蒂碱”(Betti base)来制备目标产物沙库比曲，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
[0012] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril，I)的制备方法，
[0013]
[0014] 其制备步骤包括：(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)发生环合反应生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)；所述(1S，3R，5S)-
1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)经脱苄基反应生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)在酸性催化剂作用下和乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-联苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲(I)。
[0015]
[0016] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0017] 所述(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)发生环合反应的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.3；以及所述环合反应的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜，优选甲苯；以及所述环合反应的温度为25-100℃，优选55-70℃。
[0018] 所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)氯化镁或(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁发生加成反应的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.6；以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选乙醚或四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0℃，优选-78℃。
[0019] 所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲醇。以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，优选乙腈/水；其体积比为1-5∶1，优选2∶1。
[0020] 所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸，优选盐酸或硫酸；以及所述开环及酯化反应的溶剂为乙醇；以及所述开环及酯化反应的温度为0-100℃，优选70-90℃。
[0021] 所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，优选吡啶或三乙胺；以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃；以及所述酰胺化反应温度为0-90℃，优选30-50℃。
[0022] 相比于现有技术，本发明所涉及的沙库比曲(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
[0023] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)的制备可参考中国发明专利第CN1348952A号题为“手性化合物(S)-(+)和(R)-(-)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法”关于该化合物制备的描述(公开日：2002年5月15日)；原料2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)可参考“Journal of the American Chemical Society，107(2)，443-8；1985”、“Journal of the American Chemical Society，126(45)，14740-14745；2004”和“Tetrahedron，63(26)，5754-5767；2007”等文献对相同化合物的制备方法。
[0024] 实施例一：
[0025] 0-5℃和氮气氛下，将(4S，1’R)-4，5-二氢-2-(1-甲基-3-丁烯基)-4-(1-甲基乙基)噁唑(16.7g，0.1mol)加入到盐酸(10％w/w，250mL)中，升温至水沸腾，搅拌反应3小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，常压回收溶剂，减压蒸馏得到黄色液体2R-甲基-4-烯-戊酸。将所得黄色油状物溶于250mL二氯甲烷中，降温至-78℃，通入臭氧，溶液颜色逐渐变成深绿色，约15分钟后反应结束。用氮气去除多余的臭氧，升至室温，依次用5％的硫代硫酸钠水溶液和纯水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到淡黄色油状物2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)7.9g，收率68.1％；FAB-MSm/z：117[M+H]+。
[0026] 实施例二：
[0027] 于反应瓶中加入(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)(7.5g，30mmol)、2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)(3.7g，31.5mmol)和甲苯100mL，升温至40-50℃，搅拌反应36小时，TLC检测反应完成。降温，过滤除去不溶物。浓缩回收甲苯，所得油状物用异丙醚重结晶，真空干燥得白色固体(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)7.2g，收率72.9％；1H NMR(CDCl3)δ7.72-765(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.24-7.13(m，7H)，7.10(d，1H)，5.84(s，1H)，5.65-5.54(m，1H)，2，43-2.67(m，
1H)，2.24-2.57(m，2H)，1.16(d，3H)；FAB-MSm/z：330[M+H]+。
[0028] 实施例三：
[0029] 室温和氮气氛下，于干燥反应瓶中加入少量溴乙烷(引发剂)、镁粉(1.0g，40mmol)和干燥四氢呋喃10mL，待反应引发后，滴加4-溴甲基-1，1’-联苯(4.92g，20mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，滴加完成后继续搅拌反应3-4小时，制备得到格氏试剂(1，1′-联苯-4-基-甲基)溴化镁。降温至-78℃，滴加(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)(4.9g，15mmol)的100mL干燥四氢呋喃溶液，保持该温度反应2-3小时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵50mL淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得白色固体(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)6.4g，收率85.8％；m.p.215℃(分解)，FAB-MS m/z：498[M+H]+。
[0030] 实施例四：
[0031] 于氢化反应瓶中加入(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚(V)(1.5g，3mmol)、10％钯炭(Pd/C)(0.32g，0.3mmol)和甲醇25mL，室温和常压下通入氢气，至氢气不再被吸收，停止通氢气。过滤回收催化剂，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得到类白色固体(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)0.7g，收率88.0％；1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.58(m，4H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(d，2H)，7.13(s，1H)，3.86(m，1H)，2.82(dd，2H)，2.42(m，
1H)，1.83-2.13(m，2H)，1.09(d，3H)；FAB-MS m/z：266[M+H]+。
