单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法转让专利
申请号 : CN201410820897.2
文献号 : CN104557654B
文献日 : 2017-11-10
发明人 : 俞初一 , 李意羡 , 加藤敦 , 赵萱
申请人 : 中国科学院化学研究所
摘要 :
权利要求 :
1.一种单氟代Radicamine化合物,其特征在于,该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示:
其中,R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟,且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基,其他的任选为氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苯氧基或苄氧基;R6为氢、羟基或C1-C5的烷基;R7、R8和R9各自独立地选自氢或苄基。
2.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物,其中,R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟,且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基,其他的为氢。
3.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物,其中,式(1)所示结构的化合物的
2、3、4、5位碳的立体构型为2R,3R,4R,5R;2R,3R,4R,5S;2R,3S,4S,5R;2R,3S,4S,5S;2R,3S,
4R,5R;2R,3S,4R,5S;2S,3R,4S,5R;2S,3R,4S,5S;2S,3R,4R,5R;2S,3R,4R,5S;2S,3S,4S,
5R;2S,3S,4S,5S;2S,3S,4R,5R和2S,3S,4R,5S中的一种。
4.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物,其中,所述单氟代Radicamine化合物为下式所示结构的化合物中的一种:
式(1-1) 式(1-2)
式(1-3) 式(1-4)
式(1-5) 式(1-6)
式(1-7) 式(1-8)
式(1-9) 式(1-10)
式(1-11) 式(1-12)
式(1-13)
5.一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括:将式(2)所示结构的格氏试剂与式(3)所示结构的化合物进行加成反应,得到R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物,或者再对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6所在羟基进行还原,得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6所在羟基进行修饰,得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;
其中,
式(2) 其中,R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟,且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基,其他的任选为氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苯氧基或苄氧基,X为溴或碘;
式(3) 其中,R7、R8和R9各自独立地选自氢或苄基;
其中,R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟,且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基,其他的任选为氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苯氧基或苄氧基;R6为氢、羟基或C1-C5的烷基;R7、R8和R9各自独立地选自氢或苄基。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,式(2)所示结构的格氏试剂为下式所示结构的化合物中的一种:
式(2-1) 式(2-2) 式(2-3)
式(2-4) 式(2-5)
其中,X为溴或碘,R和R'各自独立地选自甲基、乙酰基或苄基。
7.根据权利要求5所述的方法,其中,所述加成反应的温度为10℃以下。
8.根据权利要求5所述的方法,其中,该方法选择性地包括将所述加成反应后的产物进行加氢还原反应。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的单氟代Radicamine化合物或者由权利要求5-8中任意一项所述的方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
说明书 :
单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法
技术领域
背景技术
Radicamine B均为α-葡糖苷酶的强抑制剂(IC50值分别为6.7μM和9.3μM)[(a)Shibano,M.;
Tsukamoto,D.;Masuda,A.;Tanaka,Y.;Kusano,G.,Chem.Pharm.Bull.2001,49,1362-1365;
(b)Shibano,M.;Tsukamoto,D.;Kusano,G.,Heterocycles 2002,57,1539-1553;(c)Tsou,E.L.;Chen,S.Y.;Yang,M.H.;Wang,S.C.;Cheng,T.R.R.;Cheng,W.C.,
Bioorg.Med.Chem.2008,16,10198-10204;(d)D.Wakana,N.Kawahara and Y.Goda,
Chem.Pharm.Bull.,2013,61,1315-1317.]。
发明内容
的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原,得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰,得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;
预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
具体实施方式
4R,5S;2S,3S,4S,5R;2S,3S,4S,5S;2S,3S,4R,5R和2S,3S,4R,5S中的一种时,所得的化合物具有更高的糖苷酶抑制活性。
为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物,或者再对R6为羟基的式(1)所示结构
的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原,得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰,得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物;
而式(2')所示结构的化合物可以是市售品,也可以是根据具体的式(2')所示化合物的结构
进行路线设计合成得到的。为此,本发明的发明人从氟代苯酚出发,优选设计了以下式(2')所示化合物的合成路线:
该中间体A-2即为式(2')所示结构的化合物的一种情况,且其中,所述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚;X为碘或溴;R选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基,优选为甲基、乙基、乙酰基或苄基。
反应的条件下,将中间体B-1进行羟基保护反应或烷基化反应后,得到中间体B-2
在卤代反应的条件下,在将中间体B-2与卤代试剂进行卤代反应,得到中间体
B-3 在Baeyer-Villiger反应的条件下,将中间体B-3进行Baeyer-Villiger反
应,并随后在碱性条件下,将Baeyer-Villiger反应产物进行水解反应,得到中间体B-4
在羟基保护反应或烷基化反应的条件下,将中间体B-4进行羟基保护反应或烷
基化反应后,得到中间体B-5 该中间体B-5即为式(2')所示结构的化合物的一
种情况,且其中,所述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚;X为碘或溴;R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基,优选地R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
体C-3的卤代产物
5 (alkyl即为R所为的那些烷基)。
述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚;X为碘或溴;R″为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基;R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基;优选地,R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
反应。其中,所述碱性化合物优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。
所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯和/或碳酸二甲酯。尽管本发明对上述物质的用量并没
有特别的限定,可以为本领域常规的羟基甲基化的用量,但优选情况下,所述带羟基的反应物与甲基化试剂的摩尔比为1:1-2。优选地,所述带羟基的反应物与碱性化合物的摩尔比为
1:2-5。优选地,在该反应体系中,该带羟基的反应物的浓度在0.5-3mol/L的范围内。本发明对甲基化反应的条件也没有特别的限定,可以为本领域常规的甲基化反应的条件,优选地,甲基化反应的条件包括:反应温度为35-60℃,时间为0.5-15h。
剂的摩尔比优选为1:1-1.5。在该反应体系中,待卤代化合物的用量为0.5-1.5mol/L。虽然本发明对所述溴代反应的条件并没有特别的限定,但是出于提高反应产率和反应速度的方
面考虑,优选情况下,所述溴代反应的条件包括:温度为60-100℃,时间为2.5h以上。
反应。其中,通常该反应需在惰性气氛中进行,例如向反应体系中通入氩气、氦气进行保护。
所述弱碱性化合物优选为三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。该待甲酰化
化合物与多聚甲醛的摩尔比优选为1:4-8。该待甲酰化化合物与弱碱性化合物的摩尔比优
选为1:6-10。所述第四溶剂为乙腈和/或四氢呋喃。优选地,在该反应体系中,该待甲酰化化合物的用量使得其浓度为0.1-0.8mol/L。所述镁的路易斯酸盐优选为无水氯化镁和/或无
水溴化镁。虽然本发明对所述甲酰化反应的条件并没有特别的限定,但是出于提高反应产
率的方面考虑,优选情况下,所述甲酰化反应的条件包括:温度为45-60℃,时间为3-4h。
甲酰化反应后的带有醛基的产物反应成为酯键,并在随后的水解反应后,水解为醇,即通过Baeyer-Villiger反应和随后的水解反应,使得甲酰化后所得醛基变成了羟基。本发明的所述Baeyer-Villiger反应优选包括:将带有醛基的反应物与过氧化物在第五溶剂中进行
Baeyer-Villiger反应。其中,所述过氧化物优选为间氯过氧化苯甲酸和过氧化氢中的一种或多种。该带有醛基的反应物与过氧化物的摩尔比优选为1:1.5-2。所述第五溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃和四氯化碳中的一种或多种。优选地,在该反应体系中,该带有醛基的反应物的用量使得其浓度为0.5-2mol/L。虽然本发明对所述甲酰化反应的条件并没有特别的
限定,但是出于提高反应产率的方面考虑,优选情况下,所述甲酰化反应的条件包括:温度为35-50℃,时间为6h以上。并将所述Baeyer-Villiger反应的产物在碱性条件下进行水解
反应,该碱性条件可以由碱性化合物的水溶液提供,例如氢氧化钠的水溶液;水解反应的pH优选为10-13;水解反应的条件优选包括:温度为30-40℃,时间为1-2h。
甲酰化反应(如前述所记载的),第二步为在碱性条件下,向甲酰化反应后的产物中加入过
氧化氢进行接触反应。通过该两步反应的dakin反应,可以使得氟代苯酚上带上两个以上的羟基。优选地,第二步中,碱性条件可以由碱性化合物的水溶液提供,例如氢氧化钠的水溶液;过氧化氢与第一步甲酰化反应物邻氟苯酚的用量的摩尔比优选为4-10:1;该第二步反应可以在冰浴中进行,使得其反应温度始终保持在30℃以下。
乙酰化,从而可能获得两种单乙酰化产物。所述乙酰化反应优选包括:将二酚化合物与醋酸酐在第六溶剂中进行单乙酰化反应。所述二酚化合物与醋酸酐的摩尔比优选为1:1-1.4。所述第六溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。该反应还可以在弱碱性化合物的存在下进行,所述弱碱性化合物可以为三乙胺、吡啶和N,N-
二异丙基乙胺中的一种或多种;该所碱性化合物的用量为0.1-2重量%。在该反应体系中,待二酚化合物的用量为0.1-1.5mol/L。虽然本发明对所述乙酰化反应的条件并没有特别的
限定,但是出于提高反应产率的方面考虑,优选情况下,所述乙酰化反应的条件包括:室温下反应为6h以上,优选6-20h。
Chem.-Eur.J.,2009,15,7808–7821;(c)E.L.Tsou,Y.T.Yeh,P.H.Liang and W.C.Cheng,
Tetrahedron,2009,65,93–100;(d)C.-Y.Yu and M.-H.Huang,Org.Lett.,2006,8,3021-
3024;(e)W.B.Wang,M.H.Huang,Y.X.Li,P.X.Rui,X.G.Hu,W.Zhang,J.K.Su,Z.L.Zhang,
J.S.Zhu,W.H.Xu,X.Q.Xie,Y.M.Jia and C.Y.Yu,Synlett,2010,3,488-492中记载的方法
和专利CN100513395C中的制备方法进行制备,下面以式(3-1)所示结构的硝酮的合成为例,以此说明本发明的式(3) 的硝酮的制备。
Radicamine化合物。
定,可以为本领域常规的采用格氏试剂进行加成反应所需的时间,例如可以为10min以下,优选为5min以下。
构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰,得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)
所示结构的单氟代Radicamine化合物。
所述钯碳中的钯的质量优选占钯碳总质量的5-10重量%。该反应可以采用的溶剂可以为二
氯甲烷、氯仿、水、甲醇、乙醇和盐酸溶液中的一种或多种。该还原反应也可以脱除去羟基上的苄基保护基,因此,该反应也可以作为本发明的一种加氢还原反应。
温度为0-35℃,时间为6-90h。所述钯碳与R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine
化合物的质量比为5-20:100。所述钯碳中的钯的质量优选占钯碳总质量的5-10重量%。该反应可以采用的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、水、甲醇、乙醇和盐酸溶液中的一种或多种。醋酸的用量与R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的质量比为50-200:
100。该还原反应也可以脱除去羟基上的苄基保护基,因此,该反应也可以作为本发明的一种加氢还原反应。
防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
Radicamine B的略优。
7.36-7.7.31(5H,m),7.22(1H,dd,J=8.1Hz,2.4Hz),7.12(1H,dt,J=8.7Hz,1.8Hz),6.84
(1H,t,J=8.7Hz),5.09(2H,s)。
5.00(2H,s)。
滤除碳酸钾,用乙酸乙酯洗涤固体(3×20mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压(水泵)浓缩,得到淡黄色油状液体(中间体A-1c)(3.74g,收率83%)。δH(300MHz;CDCl3)7.07-6.84(4H,m),3.87(3H,s)。
10min,用乙酸乙酯萃取(3×20mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(纯石油
醚作为淋洗液),得到溴代产物(中间体A-2c),为淡黄色油状液体(1.4g,收率86%)。A-2c:
δH(300MHz;CDCl3)7.23-7.16(2H,m),6.82(1H,t,J=8.7Hz),3.86(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)
152.3(d,JC,F=249.0Hz),147.1(d,J=10.4Hz),127.2(d,J=4.0Hz),119.6(d,J=
21.1Hz),114.6(d,J=2.2Hz),111.9(d,J=8.2Hz),56.4。
1.6mol),有明显放热,搅拌30min,加入多聚甲醛(63g,购自aldrich公司16005-牌号,以下相同),在50℃下反应3h,TLC显示原料已反应完。加入1N盐酸水溶液调节pH值为4,用乙酸乙酯萃取(3×150mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压(水泵)蒸除溶剂,得暗红色油状粗产物(含有中间体B-1a和醛副产物)49.9g,放置固化。将此粗产物溶于四氢呋喃(100mL)中,加入碳酸钾(81.2g,0.6mol)和硫酸二甲酯(25.4mL,0.3mol),在40℃反应过夜(约15h),TLC显示原料已消失。滤除碳酸钾,乙酸乙酯洗涤固体(3×100mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,浓缩,经柱层析分离(采用体积比为15:1的PE/EtOAc作为淋洗液),得到中间体B-2a
(15.8g)及副产物2-氟代-6-甲氧基-苯甲醛(2.8g),均为淡黄色固体,总收率68%。B-2a:
Mp:46-48℃;δH(300MHz;CDCl3)10.4(1H,s),7.85(1H,dd,J=8.4Hz,6.9Hz),6.75-6.67(2H,m),3.93(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)188.2,167.7(d,JC,F=254.5Hz),163.6(d,J=11.0Hz),
130.9(d,J=11.6Hz),121.6(d,J=2.7Hz),108.1(d,J=22.1Hz),99.7(d,J=25.7Hz),
56.0。2-氟代-6-甲氧基-苯甲醛:Mp:60-61℃;δH(300MHz;CDCl3)10.3(1H,s),7.41(1H,dd,J=15.0Hz,8.4Hz),6.71-6.61(2H,m),3.85(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)187.4(d,J=3.4Hz),
163.3(d,JC,F=260.5Hz),162.2(d,J=5.4Hz),136.2(d,J=12.0Hz),114.0(d,J=8.7Hz),
108.6(d,J=21.3Hz),107.3(d,J=3.5Hz),56.3.
15min,用乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(采用体
积比15:1的PE/EtOAc作为淋洗液),得到溴代产物(中间体B-3a),为淡黄色固体(30.7g,收率95%)。B-3a:Mp:80-82℃;δH(300MHz;CDCl3)10.2(1H,s),7.96(1H,d,J=8.1Hz),6.72(1H,d,J=10.2Hz),3.86(3H,s)。
4a)53.4g。取此粗产物27.6g溶于四氢呋喃(60mL)中,慢慢加入到悬浮有60重量%的氢化钠(6.4g,0.16mmol)的四氢呋喃(70mL)中,搅拌5min后加入0.7mmol的TBAI,然后滴加溴化苄(9.2mL,77.4mmol),有明显放热,加毕反应2h,TLC显示原料已反应完。以氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,浓缩,经柱层析分离(采用体积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液),得到含氟溴代芳烃(中间体B-5a),为淡黄色固体
(16.8g,收率80%)。B-5a:Mp:82-85℃;δH(300MHz;CDCl3)7.41-7.27(5H,m),7.00(1H,d,J=
6.6Hz),6.67(1H,d,J=9.9Hz),5.02(2H,s),3.80(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)154.0(d,JC,F=
238.8Hz),150.2(d,J=8.6Hz),145.0(d,J=2.9Hz),136.4,128.7,128.2,127.6,118.2,
101.1(d,J=27.5Hz),97.4(d,J=22.4Hz),72.0,56.3。
(22.8g氢氧化钠溶于80mL水),然后慢慢滴加过氧化氢(30重量%,140mL),有明显放热,保持温度不超过30℃,加毕反应1.5h。加入浓盐酸(浓度为12mol/L)调节pH值至1作用,乙酸乙酯萃取(4×100mL),合并有机相,加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL),搅拌1h,分离有机
相,水相以乙酸乙酯萃取(1×100mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,浓缩,经柱层析分离(采用体积比为15:1的PE/EtOAc作为淋洗液),得到淡黄色油状液体(中间体C-1a)10.3g,收率45%,并回收邻氟苯酚4.3g。C-1a:δH(300MHz;CDCl3)6.63-6.45(3H,m),6.22(2H,s,br);
δC(75MHz;CDCl3)151.9(d,JC,F=237.0Hz),145.5(d,J=4.2Hz),131.9(d,J=15.5Hz),
120.3(d,J=8.9Hz),111.6(d,J=2.6Hz),108.1(d,J=18.4Hz)。
10min,用乙酸乙酯萃取(3×80mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(采用体
积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液),分离得到溴代产物X-a(10g)与X-b(3.9g),均为淡黄
色油状液体,两步总收率63%。X-a:δH(300MHz;CDCl3),7.31(1H,dd,J=9.3Hz,7.5Hz),6.66(1H,dd,J=9.0Hz,1.8Hz),3.83(3H,s),2.35(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)167.8,152.3(d,J=
3.4Hz),152.1(d,JC,F=246.1Hz),129.4,108.3(d,J=3.3Hz),100.3(d,J=19.3Hz),56.4,
20.2。X-b:δH(300MHz;CDCl3)7.18-7.14(1H,m),7.02-6.99(1H,m),3.89(1H,d,J=1.8Hz),
2.30(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)168.3,155.7(d,JC,F=250.2Hz),144.6(d,J=6.0Hz),139.7(d,J=12.3Hz),122.0(d,J=3.4Hz),118.2(d,J=22.5Hz),113.9(d,J=11.1Hz),61.2(d,
J=5.7Hz),20.4。
50mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂,得到橙色油状粗产物(中间体C-4a)9.9g。
将该粗产物(5.4g)溶于四氢呋喃(20mL)中,慢慢加入悬浮有60重量%氢化钠(1.3g,
32.5mmol)的四氢呋喃(10mL)中,搅拌5min后加入0.15mmol的TBAI,然后滴加溴化苄
(3.2mL,26.9mmol),有明显放热,加毕在40℃下反应24h,TLC显示原料已反应完。以氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥,经柱层析分离(采用体积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液),得到产物(中间体C-5a),为淡黄色油状液体(6.0g,收率93%)。C-5a:δH(300MHz;CDCl3)7.39-7.28(5H,m),6.96-6.88(2H,m),5.08(2H,2),3.89(3H,s);δC(75MHz;CDCl3)156.2(d,JC,F=247.7Hz),153.5(d,J=5.6Hz),136.0,128.7,
128.3,127.4,119.5(d,J=22.1Hz),114.9(d,J=11.9Hz),113.6(d,J=3.0Hz),113.1(d,J
=23.0Hz),71.5,61.5(d,J=3.1Hz)。
5b),为淡黄色油状液体(2.3g,两步收率89%)。C-5b:δH(300MHz;CDCl3)7.46-7.28(5H,m),
7.16(1H,dd,J=9.0Hz,7.5Hz),6.57(1H,dd,J=9.0Hz,1.8Hz),5.07(2H,s),3.81(3H,s);
δC(75MHz;CDCl3)153.4(d,JC,F=244.3Hz),153.6(d,J=4.1Hz),137.1(d,J=14.4Hz),
136.8,128.6,128.4,127.6,126.6,108.5(d,J=3.2Hz),100.6(d,J=20.0Hz),75.8,56.4。
(200mL)中,加毕搅拌1h,加入TBAI(3g,8.1mmol),然后逐滴加入溴化苄(392mL,3.3mol),加毕反应5min,滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应,加入1.5L水,以乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,减压蒸干溶剂,得到480g粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿拉伯糖甲苷(式(3-1-3)),直接投下步反应。
苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物,式(3-1))。以半缩醛2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿
拉伯糖为原料计算,四步反应总产率为28%。硝酮式(3-1):Mp:88-90℃;[α]D=-45(c 0.4,CHCl3);δH(300MHz;CDCl3)7.38-7.28(m,15H),6.92(d,1H,J=1.6Hz),4.69(t,1H,J=
2.0Hz),4.59(ABQ,2H,J=12.0Hz),4.58(s,2H),4.57(s,2H),4.40(dd,1H,J=3.2Hz,
2.4Hz),4.08(dd,2H,J=9.7Hz,5.0Hz),4.05-4.00(m,1H),3.79(dd,1H,J=11.6Hz,
2.2Hz);δC(75MHz;CDCl3)132.9,128.6,128.6,128.4,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,
127.7,82.8,80.4,77.5,73.5,71.9,71.7,66.1。
(0.59g,收率95%)。δH(300MHz;CDCl3)7.39-7.20(19H,m),7.10-7.07(2H,m),6.82-6.79(1H,m),5.59(1H,s,br),4.99(2H,s),4.65-4.30(6H,m),4.11-4.07(2H,m),3.95-3.88(4H,
m),3.81(1H,dd,J=9.0Hz,4.5Hz),3.71(1H,t,J=8.1Hz),3.64-3.62(1H,m);δC(75MHz;
CDCl3)156.0(d,JC,F=243.7Hz),152.6(d,J=5.3Hz),138.1,138.0,137.8,137.1(d,J=
14.6Hz),136.7,134.9(d,J=8.4Hz),128.6,128.4,128.3,128.1,128.0,127.84,127.76,
127.73,127.70,127.5,109.6,109.4(d,J=20.5Hz),87.2,83.6,73.52,73.48,72.1,71.7,
71.1,68.9,66.9,61.5(d,J=3.1Hz)。
1)反复洗涤,合并滤液,蒸除溶剂,过酸性树脂柱除盐,得到式(1-1)所示结构的化合物。为黄色固体(0.17g,收率86%)。δH(300MHz;D2O)6.45-6.39(2H,m),3.82(1H,t,J=8.0Hz),
3.73(1H,t,J=7.2Hz),3.62-3.59(4H,m),3.56-3.45(2H,m),3.03(1H,dd,J=11.1Hz,
6.0Hz);δC(75MHz;D2O)156.0(d,JC,F=242.1Hz),153.1(d,J=5.0Hz),135.8(d,J=9.0Hz),
135.2(d,J=12.3Hz),112.0,104.6(d,J=20.1Hz),81.8,77.0,63.4,62.0,61.5,61.2(d,J
=3.2Hz)。
(75MHz;D2O)155.3(d,JC,F=243.3Hz),144.4(d,J=11.1Hz),135.5(d,J=7.1Hz),133.6,
125.0(d,J=2.5Hz),112.9(d,J=19.9Hz),81.7,76.9,63.1,61.9,61.6,61.1(d,J=
4.1Hz),14.9(d,J=2.6Hz)。
t,J=3.2Hz);δC(75MHz;CDCl3)156.3(d,JC,F=239.6Hz),150.1(d,J=10.1Hz),144.2(d,J=2.3Hz),138.3,138.2,137.9,137.0,128.7,128.5,128.4,128.3,128.0,127.9,127.81,
127.75,127.67,127.64,115.8(d,J=13.9Hz),114.4(d,J=5.0Hz),100.0(d,J=28.5Hz),
86.3,83.6,73.4,71.9,71.7,71.3,69.3,67.0,66.0,56.1。
6.9Hz),6.70(1H,d,J=12.0Hz),4.10-4.02(2H,m),3.83(1H,t,J=9.9Hz),3.70(3H,s),
3.74-3.55(2H,m),3.15(1H,dd,J=10.8Hz,5.4Hz);δC(75MHz;D2O)154.8(d,JC,F=
236.3Hz),147.8(d,J=10.4Hz),141.1,116.8(d,J=15.5Hz),113.9(d,J=5.0Hz),100.5
(d,J=28.1Hz),80.7,76.9,61.8,61.5,57.5,55.8。
(1H,dd,J=6.9Hz,3.3Hz),4.09(1H,t,J=3.5Hz),3.85-3.76(4H,m),3.67(1H,t,J=
8.3Hz),3.57-3.52(1H,m);δC(75MHz;CDCl3)155.7(d,JC,F=246.1Hz),153.5(d,J=5.0Hz),
138.3,138.1,137.9,137.4,135.8(d,J=14.1Hz),128.4,128.31,128.27,128.1,128.0,
127.8,127.72,127.68,127.61,127.58,123.7(d,J=5.0Hz),119.1(d,J=12.1Hz),107.3,
86.4,83.6,75.6(d,J=2.6Hz),73.4,71.9,71.7,69.2,67.2,66.7,56.2。
5.7Hz);δC(75MHz;D2O)151.1(d,JC,F=236.5Hz),150.0(d,J=6.4Hz),135.6(d,J=
14.8Hz),118.0(d,J=11.1Hz),116.8,107.6,79.8,76.4,61.4,61.1,58.3,56.1。
s),3.76(1H,dd,J=9.3Hz,4.2Hz),3.65(1H,t,J=8.3Hz),3.55(1H,t,J=3.3Hz);δC
(75MHz;CDCl3)152.2(d,JC,F=243.8Hz),147.2(d,J=10.7Hz),138.2,138.1,137.8,132.1(d,J=5.7Hz),128.4,128.3,128.1,127.74,127.72,127.67,127.6,124.5,116.2(d,J=
18.6Hz),113.0,87.1,83.6,73.4,73.0,72.171.6,69.1,67.0,56.2。
3.10(1H,dd,J=11.1Hz,6.0Hz);δC(75MHz;D2O)151.7(d,JC,F=241.4Hz),146.2(d,J=
10.5Hz),133.0(d,J=5.8Hz),123.4(d,J=3.2Hz),114.4(d,J=18.5Hz),113.6,82.1,
77.3,63.2,62.2,61.7,55.9。
m),4.02-3.99(1H,m),3.79(1H,dd,J=9.3Hz,4.2Hz),3.68(1H,t,J=8.3Hz),3.59(1H,d,J
=3.0Hz);δC(75MHz;CDCl3)152.7(d,JC,F=244.7Hz),146.3(d,J=10.7Hz),138.2,138.0,
137.8,136.6,132.8(d,J=5.8Hz),128.6,128.40,128.38,128.28,128.09,128.06,
127.72,127.65,127.5,124.3,116.3(d,J=18.9Hz),115.3,87.2,83.5,73.4,73.1,72.1,
71.7,71.4,69.0,66.9。
3.77-3.62(2H,m),3.24(1H,s);δC(75MHz;D2O)152.1(d,JC,F=237.7Hz),146.1(d,J=
12.7Hz),127.9,124.0,118.7,114.9(d,J=19.1Hz),80.6,76.3,63.0,61.4,61.2。
6.9Hz,3.3Hz),4.08(1H,t,J=3.5Hz),3.74(1H,dd,J=9.6Hz,4.5Hz),3.62(1H,t,J=
8.3Hz),3.51-3.45(1H,m);δC(75MHz;CDCl3)162.4(d,JC,F=246.1Hz),159.5(d,J=
11.2Hz),138.3,138.2,137.9,136.5,130.6(d,J=5.6Hz),128.7,128.4,128.3,128.2,
128.0,127.8,127.72,127.69,127.621,127.59,127.55,117.8(d,J=13.1Hz),110.8(d,J
=2.8Hz),102.3(d,J=26.2Hz),86.2,83.6,73.4,71.9,71.7,70.3,69.3,67.2,66.2;δC
(Dept-135;75MHz;CDCl3)positive,130.6,128.7,128.4,128.3,128.2,128.0,127.77,
127.72,127.69,127.62127.59,127.55,110.8,102.3,86.2,83.6,69.3,66.2;negative,
73.4,71.9,71.7,70.3,67.2;HRMS(ESI)calcd for C39H39FNO5+[M+H]+620.2807,found
620.2801。
3.70-3.58(2H,m),3.18(1H,dd,J=11.1Hz,5.4Hz);δC(75MHz;D2O)161.7(d,JC,F=
243.5Hz),158.3(d,J=11.6Hz),129.5(d,J=5.3Hz),115.7(d,J=12.8Hz),112.0,103.5
(d,J=24.0Hz),80.1,76.6,61.43,61.39,57.8。
测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂(本发明的单氟代Radicamine化合物)在37℃下
培养30分钟,然后在紫外可见分光光度计中启动反应,测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析[Leatherbarrow,R.J.Grafit 4.0;Erithacus Software:
Staines,UK,1998],本发明提供的单氟代Radicamine化合物对糖苷酶的抑制活性结果如表
1和表2所示,并与天然产物Radicamine A和B(参照文献合成:Org.Lett.2006,8,3021-
3024)进行对比。
2)和式(1-5)所示的化合物相对于具有较高的α-葡糖苷酶抑制活性的Radicamine A来说,
它们在抑制α-葡糖苷酶的活性上都有相对的提高,并且在Radicamine A对β-葡萄糖苷酶具有非常低的抑制效果的时候,本发明获得的式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)所示的化合物却具有较好的β-葡萄糖苷酶抑制活性,可见,与Radicamine A结构相似的式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)所示的化合物能够在获得更好的α-葡糖苷酶抑制活性的同时,又能够获得较高的β-葡萄糖苷酶抑制活性。