C6烷氧基、硝基或氨基；该方法通过合适催化剂、一种2-芳基取代喹唑啉类医药中间体的合 碱和助剂的选择，而实现了2-芳基取代喹唑啉类成方法 医药中间体的高收率获得，反应温度较低、反应

摘要

时间较短，具有显著的工业化优势，能够充分满本发明提供一种式(III)所示2-芳基取代喹 足药物合成领域的需求，具备产业化的潜力。唑啉化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和助剂存在下，式(I)和式(II)化合物在惰性保护氛围中于90-110℃下密封反应5-8小时，反应完毕后自然冷却、真空浓缩、柱色谱纯化，而得到所述式(III)化合物， 其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-

权利要求

1.一种式(III)所示2-芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，

所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和助剂存在下，式(I)和式(II)化合物在惰性保护氛围中于90-110℃下密封反应5-8小时，反应完毕后自然冷却、真空浓缩、柱色谱纯化，而得到所述式(III)化合物，

其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或氨基；

所述催化剂为(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、三氟乙酸钯或双乙腈氯化钯；

所述有机配体为下式L1配体：

所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；

所述助剂为PhSiH3或(EtO)2MeSiH。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.5。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的0.5-1.2％。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述配体的用量为式(I)化合物摩尔量的2-3％。

7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的30-40％。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述助剂的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的1-2％。

说明书

一种2-芳基取代喹唑啉类医药中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种2-芳基取代喹唑啉类医药中间体的合成方法，属于药物化学中间体合成领域。

背景技术

[0002] 在药物化学领域，喹唑啉结构单元是构建多种生物碱和功能性分子的核心模块，其通常具有广泛的生物和治疗活性，例如抗菌性、抗惊厥、抗癌等。其中，一些含有芳基喹唑啉结构单元的药物化合物已经成功上市，例如厄洛替尼和吉非替尼是已知的用于治疗肺癌的十分有效的药物化合物。

[0003] 正是由于具有喹唑啉结构单元的化合物具有如此的医药用途和应用潜力，研究该类化合物的合成方法对于药物合成与生产具有非常重要的实际意义，其中，科研工作者对其中的一类即2-芳基取代喹唑啉化合物的合成方法进行了大量的研究，取得了诸多成果，例如：

[0004] Fang Jie等人(“Synthesis of 2-substituted quinazolines via iridi um catalysis”,RSC Adv.,2013,3,334-336)公开了一种2-取代喹唑啉类化合物的合成方法，所述方法以邻氨基苯乙胺、苯甲醛类化合物为原料、在[Cp*IrCl2]2/KOH的催化体系作用下通过氢转移反应制备得到相应的2-取代喹唑啉类化合物，具有反应条件温和、收率适中的优点。

[0005] Han Bing等人(“Efficient aerobic oxidative synthesis of 2-aryl qunazolines vis benzyl C-H bond amination catalyzed by 4-hydrox y-TEMPO”,Chem.Comm.,2011,47,7818-7820)公开了一种2-芳基取代喹唑啉类化合物的制备方法，所述方法采用芳基甲烷胺和2-氨基苯并酮为原料、以4-羟基-TEMPO为催化剂催化反应制得2-芳基喹唑啉类化合物，无需金属和其他添加剂，并且可在空气氧环境下进行，具有十分广泛的应用前景。

[0006] Chen Yi-Chou等人(“Visible light-mediated synthesis of quinaz olines from 1,2-dihydroquinazoline 3-oxides”,Tetrahedron,2013,69,10438-10444)公开了一种2-取代喹唑啉化合物的新型制备方法，所述方法通过将1,2-二氢喹唑啉-2-氧化物曝露于可见光下、于乙腈溶剂中反应而高收率地制备得到2-取代喹唑啉类化合物，其无需敏化试剂的添加，是一种十分绿色环保的合成工艺。

[0007] 如上所述，当前众多科研工作者已经研发了许多2-芳基取代喹唑啉类化合物的制备方法，但这些方法仍存在一些缺点，例如需要过量的氧化剂、需要采用特定的预功能化前体、条件苛刻等，从而导致这些方法存在一定的实施难度。

[0008] 有鉴于此，开发新型的2-芳基取代喹唑啉类中间体的合成方法具有显著的现实意义，可对医药合成或生产领域产生积极的影响。

[0009] 正是针对现有技术存在的诸多缺陷，本发明旨在探寻一种反应温和、收率高的2-芳基取代喹唑啉类化合物的合成方法，以充分满足医药中间体和目标药物的成功制备和工业化生产需求。

发明内容

[0010] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种2-芳基取代喹唑啉类化合物的新型合成方法。令人惊讶的是，本发明通过催化剂、配体、碱以及助剂的选择和特定组合而实现了高收率的技术效果，具有很好的工业应用前景。

[0011] 具体而言，本发明提供了一种式(III)所示2-芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，[0012]

[0013] 所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和助剂存在下，式(I)和式(II)化合物在惰性保护氛围中于90-110℃下密封反应5-8小时，反应完毕后自然冷却、真空浓缩、柱色谱纯化，而得到所述式(III)化合物，

[0014]

[0015] 其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或氨基。

[0016] 在本发明的所述合成方法中，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子；C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等；C1-C6烷氧基则是指上述定义的C1-C6烷基与O原子相连后的基团。

[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钯化合物，例如可为PdCl2(dppf)((1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯))、dppePdCl2(1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯)、PdCl2(cod)((1,5-环辛二烯)二氯化钯)、Na2PdCl2(氯钯酸钠)、PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)、氯化钯、硫酸钯、草酸钯、三氟乙酸钯中的任何一种或任何多种的混合物。

[0018] 其中，所述催化剂优选为PdCl2(dppf)、dppePdCl2、PdCl2(cod)、三氟乙酸钯或PdCl2(CH3CN)2。

[0019] 其中，所述催化剂最优选为PdCl2(dppf)。

[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为含氮配体，例如可为2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶、邻菲罗啉、下式L1配体或下式L2配体：

[0021]

[0022] 其中，所述有机配体优选为L1或L2，最优选为L1。

[0023] 在本发明的所述方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、乙醇钠中的任何一种。

[0024] 其中，所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，最优选为碳酸钾。

[0025] 在本发明的所述方法中，所述助剂为(EtO)3SiH、(EtO)2MeSiH、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)、Et2SiH2、Ph2SiH2、PhSiH3中的任意一种。

[0026] 其中，所述助剂最优选为PhSiH3或(EtO)2MeSiH。

[0027] 在本发明的所述方法中，所述有机溶剂可为甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、C1-C5醇等中的任意一种或任意多种的混合物。

[0028] 在本发明的所述方法中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。

[0029] 在本发明的所述方法中，所述催化剂的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的0.5-1.2％，非限定性地例如可为式(I)化合物摩尔量的0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、
1.1％或1.2％。

[0030] 在本发明的所述方法中，所述配体的用量为式(I)化合物摩尔量的2-3％，例如可为2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3％。

[0031] 在本发明的所述方法中，所述碱的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的30-40％，例如可为式(I)化合物摩尔量的30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。

[0032] 在本发明的所述方法中，所述助剂的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的1-2％，例如可为式(I)化合物摩尔量的1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％。

[0033] 在本发明的所述方法中，所述有机溶剂用量并无严格的限定，可根据常规技术知识进行合适的选择，例如：以毫升(ml)计的所述有机溶剂用量与以毫摩尔(mmol)计的所述式(I)化合物用量的比可为3-5ml/mmol，即每1mmol式(I)化合物使用3-5ml有机溶剂，例如可为3ml/mmol、3.5ml/mmol、4ml/mmol、4.5ml/mmol或5ml/mmol。

[0034] 在本发明的所述方法中，所述惰性气体为氮气、氩气中的任意一种。

[0035] 在本发明的所述方法中，所述柱色谱纯化时的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(两者体积比为1:2)。

[0036] 如上所述，本发明提供了一种2-芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，在该方法中，通过对催化剂、配体和碱的筛选和组合，以及通过对工艺条件的优化，而成功将原料物高效地转化为目标物2-芳基取代喹唑啉化合物，并且取得了反应温和、反应时间短、反应收率高等诸多优点，从而满足了医药、化工等领域的生产性需求。

具体实施方式

[0037] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0038] 实施例1

[0039]

[0040] 向反应器中的40ml甲苯中，依次加入PdCl2(dppf)、有机配体L1、碳酸钾和助剂PhSiH3，以及上述反应式中的8mmol式(I)和8mmol式(II)化合物，通入氮气形成惰性保护氛围，于90℃下密封反应8小时，反应完毕自然冷却、真空浓缩、采用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(两者体积比为1:2)为洗脱液进行柱色谱纯化，得到上式(I II)化合物，收率为96.9％；

[0041] 其中，所述PdCl2(dppf)的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的0.5％、所述配体L1的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的2％、所述碳酸钾的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的30％和所述助剂PhSiH3的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的1％。

[0042] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.22(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),2.46(s,3H)。

[0043] 质谱数据：MS m/z：298.11(M+1,100)。

[0044] 实施例2

[0045]

[0046] 向反应器中的40ml NMP中，依次加入PdCl2(dppf)、有机配体L1、碳酸钾和助剂PhSiH3，以及上述反应式中的10mmol式(I)和15mmol式(II)化合物，通入氮气形成惰性保护氛围，于100℃下密封反应7小时，反应完毕自然冷却、真空浓缩、采用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(两者体积比为1:2)为洗脱液进行柱色谱纯化，得到上式(III)化合物，收率为97.8％；

[0047] 其中，所述PdCl2(dppf)的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的0.8％、所述配体L1的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的2.5％、所述碳酸钾的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的40％和所述助剂PhSiH3的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的2％。

[0048] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:9.25(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0H z,1H),7.50(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.33(s,3H)。

[0049] 质谱数据：MS m/z：234.21(M+1,100)。

[0050] 实施例3

[0051]

[0052] 向反应器中的40ml DMSO中，依次加入PdCl2(dppf)、有机配体L1、碳酸钾和助剂PhSiH3，以及上述反应式中的12mmol式(I)和18mmol式(II)化合物，通入氮气形成惰性保护氛围，于110℃下密封反应5小时，反应完毕自然冷却、真空浓缩、采用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(两者体积比为1:2)为洗脱液进行柱色谱纯化，得到上式(III)化合物，收率为96.7％；

[0053] 其中，所述PdCl2(dppf)的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的1.2％、所述配体L1的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的3％、所述碳酸钾的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的35％和所述助剂PhSiH3的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的1.5％。

[0054] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.29(s,1H),8.52(d,J＝4.0Hz,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(m,3H)。

[0055] 质谱数据：MS m/z：240.14(M+1,100)。

[0056] 实施例4

[0057]

[0058] 向反应器中的40ml DMF中，依次加入PdCl2(dppf)、有机配体L1、碳酸钾和助剂PhSiH3，及上述反应式中的11mmol式(I)和13mmol式(II)化合物，通入氮气形成惰性保护氛围，于95℃下密封反应7小时，反应完毕自然冷却、真空浓缩、采用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(两者体积比为1:2)为洗脱液进行柱色谱纯化，得到上式(III)化合物，收率为98.1％；

[0059] 其中，所述PdCl2(dppf)的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的0.6％、所述配体L1的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的2.5％、所述碳酸钾的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的30％和所述助剂PhSiH3的摩尔用量为式(I)化合物摩尔量的2％。

[0060] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.27(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝12.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,3H)。

[0061] 质谱数据：MS m/z：248.11(M+1,100)。

[0062] 实施例5-12

[0063] 除使用不同的钯催化剂外，分别以与实施例1-4的相同实施方式操作了实施例5-12，对应关系和产物收率见下表1：

[0064] 表1

[0065]

[0066] 由上表1可见，钯催化剂的种类对于产物产率有显著影响，其中，PdCl2(dppf)、dppePdCl2、PdCl2(cod)、三氟乙酸钯或PdCl2(CH3CN)2具有优异的催化性能，其它钯催化剂的催化性能相对较低，而PdCl2(d ppf)的催化效果最好。

[0067] 实施例13-16

[0068] 除使用不同的碱外，分别以与实施例1-4的相同实施方式操作了实施例13-16，对应关系和产物收率见下表2：

[0069] 表2

[0070]

[0071] 由上表2可见，无机碱较有机碱在本发明的反应体系中的作用更佳，其中，碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的效果要远优于叔丁醇钾和乙醇钠，但其中碳酸钾的效果最好，甚至要显著高于同族的碳酸钠和碳酸铯，这是非显而易见的。

[0072] 实施例17-23

[0073] 除使用不同的有机配体外，分别以与实施例1-4的相同实施方式操作了实施例17-23，对应关系和产物收率见下表3：

[0074] 表3

[0075]

[0076] 由上表3可见，配体的选择同样对于反应结果有显著影响，其中L1具有最好的效果，L2次之，而联吡啶和邻菲罗啉的效果相对较低。

[0077] 实施例24-27

[0078] 除将其中的助剂由PhSiH3替换为(EtO)2MeSiH外，分别以与实施例1-4的相同实施方式操作了实施例24-27，产物收率见下表4：

[0079] 表4

[0080]

[0081] 由上表4可见，(EtO)2MeSiH同样有着良好的催化促进作用。

[0082] 实施例28-43

[0083] 实施例28-31：除将助剂由PhSiH3替换为(EtO)3SiH外，分别以与实施例1-4而进行了实施例28-31。

[0084] 实施例32-35：除将助剂由PhSiH3替换为TMDS外，分别以与实施例1-4而进行了实施例32-35。

[0085] 实施例36-39：除将助剂由PhSiH3替换为Et2SiH2外，分别以与实施例1-4而进行了实施例36-39。

[0086] 实施例40-43：除将助剂由PhSiH3替换为Ph2SiH2，分别以与实施例1-4而进行了实施例40-43。

[0087] 综合结果见下表5：

[0088] 表5

[0089]

[0090] 由上表5可见，各个助剂之间的协同作用差异明显，例如即便是与(EtO)2MeSiH非常类似的(EtO)3SiH，其产率也有大幅度降低；又如即便是与本发明最优选的PhSiH3非常类似的Ph2SiH2，其产率也有着显著的降低。同样有着良好的催化促进作用。

[0091] 实施例44-47

[0092] 除不使用助剂外，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例44-47，结果见下表6：

[0093] 表6

[0094]

[0095] 由上表6可见，助剂的存在能够显著提高产物产率，具有意想不到的协同促进作用。

[0096] 综上所述，与现有技术相比，本发明创造性地开发了新型的反应体系，通过催化剂、碱、助剂的合适选择，而实现了2-芳基取代喹唑啉类医药中间体的高收率获得，同时反应温度较低、反应时间较短，具有显著的工业化优势，能够充分满足药物合成领域的需求，具备产业化的潜力。

[0097] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。