一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体

摘要

本发明涉及药物化学合成领域，具体的设计一种卡非佐米中间体1的合成方法。本发明提供一种卡非佐米中间体1的合成方法，包括开环、关环、脱保护等步骤；该方法工艺路线简洁，每一步反应的收率高，适合工业化生产。本发明还提供了一种新的化合物，该化合物是合成化合物1所需的关键中间体，如式4所示：本发明同时又提供了一种化合物4的合成方法，该方法避免使用昂贵试剂2-溴丙烯，降低了生产成本。

权利要求

1.一种卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：a.化合物4与溴代试剂反应得到化合物3：其中，R1是氨基保护基；

b.化合物3经过环氧化反应得到化合物2：c.化合物2脱保护得到化合物1或其盐：

2.根据权利要求1所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，所述的溴代试剂选自Br2/Py或NBS。

3.根据权利要求1所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，所述化合物4与溴代试剂的投料摩尔比为1:0.5‐1:3.0。

4.根据权利要求1所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，包括步骤化合物4由化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3)4作用下反应经酸处理得到：其中，R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

5.根据权利要求4所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，R3是异丙基。

6.根据权利要求4所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，化合物5与CH3CH2CH2MgX的投料摩尔比为1:1‐1:5。

7.根据权利要求4所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，所述Ti(OR3)4的投料摩尔量是化合物5的1％‐30％。

8.根据权利要求4‐7所述的卡非佐米中间体1的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为10‐30℃。

9.一种式4所示化合物：

其中，R1是氨基保护基。

10.化合物4的合成方法，其特征在于，包括步骤化合物4由化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3)4作用下反应经酸处理得到：其中，R1是氨基保护基；R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

说明书

一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体。

背景技术

[0002] 卡非佐米，化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C19H25BN4)4，具体结构式如下：

[0003]

[0004] 2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了ONYX PHARMS INC公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂)治疗的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。卡非佐米的获批，为那些当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。

[0005] 卡非佐米是由α-氨基酸通过肽键形成的四肽化合物，目前已经公开的制备卡非佐米的方法多数是通过环氧酮(化合物1)与另一中间体(S)-2-(2-吗啉基乙酰胺基)-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸缩合得到。作为关键中间体，环氧酮的合成最早见于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，在该文献中公开的环氧酮的合成路线如下：

[0006]

[0007] 该路线中使用的试剂2-溴丙烯的价格贵，且用量大，其与另一原料的投料比例为6:1，增加了反应成本，经济性差。

[0008] 中国专利CN10883779A中提供了一种合成环氧酮的方法，具体路线如下：

[0009]

[0010] 此路线虽然使用的试剂相对较便宜，但反应路线长，工艺繁琐，总体收率不高，纯化困难。

[0011] 由于环氧酮是合成卡非佐米的重要组成部分，所以研究该化合物的合成路线及工艺方法，对于提高卡非佐米合成的整体收率，降低生产成本具有重要意义。

发明内容

[0012] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种卡非佐米中间体1的合成方法，降低成本、提高产率并使之适合工业化生产。

[0013]

[0014] 为了实现这一目的，本发明提供了一种卡非佐米中间体1的合成方法，包括如下步骤：

[0015] a.化合物4与溴代试剂反应得到化合物3：

[0016]

[0017] 其中，R1是氨基保护基。所述的氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴甲氧基羰酰基(Fmoc)、烯丙基羰基(Alloc)及三氯氧羰基(Troc)等。优选的，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。

[0018] 所述的溴代试剂优选为溴和吡啶的混合物(Br2/Py)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。

[0019] 所述的化合物4与溴代试剂的投料摩尔比可以为1:0.5-1:3.0；优选的，化合物4与溴代试剂的投料摩尔比为1:1.0-1:1.2。

[0020] 所述反应在温度-10-50℃下均可以进行；优选的，所述反应温度为0-25℃。

[0021] 所述反应使用的溶剂可以选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃或者二甲基亚砜中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自叔丁基甲醚或乙醚。

[0022] b.化合物3经过环氧化反应得到化合物2：

[0023]

[0024] 其中，R1是氨基保护基。

[0025] 所述的环氧化反应在催化剂存在、碱性条件下发生。其中，该反应所用的催化剂为腈类化合物；优选的，该反应所用的催化剂为苯甲腈或乙腈；更优选的，该反应所用的催化剂为苯甲腈。

[0026] 所述反应使用的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐以及有机碱中的一种或多种的组合。优选的，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者二异丙基乙胺中的一种或多种的组合。更优选的，所用的碱为二异丙基乙胺。

[0027] 所述反应使用的氧化剂优选为双氧水。

[0028] 所述反应使用的溶剂可以选自醇类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂可以选自甲醇、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。

[0029] c.化合物2脱保护得到化合物1或其盐：

[0030]

[0031] 所述的脱保护，是指在化合物2中加入合适的酸形成盐，从而达到脱保护的目的。其中，所述的酸优选为三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl）；更优选的，所述的酸为三氟乙酸；所述的化合物1的盐优选三氟乙酸盐。

[0032] 所述脱保护反应结束后，可以依次经过浓缩、结晶、干燥得到化合物1，然后可以使用酯-烷烃的混合溶剂对化合物1进行重结晶。优选的，使用乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-己烷或者乙酸乙酯-庚烷体系的混合溶剂对化合物1进行重结晶。更优选的，使用乙酸乙酯-庚烷等比例混合溶剂对化合物1进行重结晶。

[0033] 进一步的，上述卡非佐米中间体1的合成方法还包括化合物4的合成，化合物4由化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3)4作用下反应经酸处理得到：

[0034]

[0035] 其中，R1是氨基保护基；R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

[0036] 优选的，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，R2为C1-C6的烷基或苄基，R3为C1-C6的烷基或苄基，X是溴；更优选的，R3是异丙基。

[0037] 所述化合物5与CH3CH2CH2MgX的投料摩尔比可以为1:1.0-1:5.0；优选的，所述化合物5与CH3CH2CH2MgX的投料摩尔比为1:2.1。

[0038] 所述Ti(OR3)4在反应中的用量为催化量，具体的，Ti(OR3)4投料的摩尔量是化合物5的1％-30％。优选的，Ti(OR3)4投料的摩尔量是化合物5的20％。

[0039] 所述酸为乙酸、丙酸、氯化铵等弱酸；优选的，所述酸为氯化铵。所述酸的pH值优选为4-6。

[0040] 所述反应使用的溶剂可以选自四氢呋喃、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂等常用溶剂中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自四氢呋喃或者二氯甲烷。

[0041] 更进一步的，所述的化合物5是由化合物6进行酯化反应得到：

[0042]

[0043] 其中，R1是氨基保护基，R2是烷基、芳基或芳基烷基。优选的，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)；R2为C1-C6的烷基或苄基。

[0044] 本发明的另一目的是提供一种新的化合物，该化合物是合成化合物1所需的关键中间体，如式4所示：

[0045]

[0046] 其中，R1是氨基保护基。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。

[0047] 本发明的又一目的是提供一种化合物4的合成方法，包括如下步骤：

[0048] 1)化合物6进行酯化反应得到化合物5：

[0049]

[0050] 其中，R1是氨基保护基，R2是烷基、芳基或芳基烷基。优选的，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)；R2为C1-C6的烷基或苄基。

[0051] 2)化合物5在CH3CH2CH2MgX和Ti(OR3)4作用下反应经酸处理得到化合物4：

[0052]

[0053] 其中，R1是氨基保护基；R2、R3是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

[0054] 优选的，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，R2为C1-C6的烷基或苄基，R3为3
C1-C6的烷基或苄基，X是溴；更优选的，R是异丙基。

[0055] 所述化合物5与CH3CH2CH2MgX的投料摩尔比可以为1:1.0-1:5.0；优选的，所述化合物5与CH3CH2CH2MgX的投料摩尔比为1:2.1。

[0056] 所述Ti(OR3)4在反应中的用量为催化量，具体的，Ti(OR3)4投料的摩尔量是化合物3
5的1％-30％。优选的，Ti(OR )4投料的摩尔量是化合物5的20％。

[0057] 所述酸为乙酸、丙酸、氯化铵等弱酸；优选的，所述酸为氯化铵。所述酸的pH值优选为4-6。

[0058] 所述反应使用的溶剂可以选自四氢呋喃、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂等常用溶剂中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自四氢呋喃或者二氯甲烷。

[0059] 本发明提供了一种新的化合物4及其合成方法，该方法避免使用昂贵试剂2-溴丙烯，降低了生产成本；同时本发明提供的一种卡非佐米中间体1的合成方法，其工艺路线相对简洁，每一步的反应收率高，适合工业化生产。具体实施例

[0060] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。

[0061] 下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。

[0062] 实施例1：

[0063] 化合物5a的合成

[0064]

[0065] 将231g(1.0mol，1eq)6a溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分批加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入138g(3.0mol,3.0eq)乙醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液，500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色油状液体246.4g,收率95.0％，HPLC纯度99.9％。

[0066] 实施例2

[0067] 化合物5b的合成

[0068]

[0069] 将265.3g(1.0mol，1eq)6b溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分批加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入138g(3.0mol,3.0eq)乙醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液，500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液体287.3g,收率98.0％，HPLC纯度99.7％。

[0070] 实施例3

[0071] 化合物5c的合成

[0072]

[0073] 将231g(1.0mol，1eq)6a溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分批加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入324.4g(3.0mol,3.0eq)苄醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液，500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液体311.8g,收率97.0％，HPLC纯度99.8％。

[0074] 实施例4

[0075] 化合物4a的合成

[0076]

[0077] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度15-
20℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体165g，收率80％，HPLC纯度99.3％。

[0078] 实施例5

[0079] 化合物4a的合成

[0080]

[0081] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度15-
20℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体179.5g，收率87％，HPLC纯度99.6％。

[0082] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.12-0.16(m,1H)；0.74–0.8(m,1H)；0.88(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H)；0.91(s,6H)；0.99(d,J＝1.6Hz,3H)；1.4(t,2H)；1.46(s,9H)；1.62(m,1H)；3.65(m,1H)。

[0083] 13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):11.5；12.6；20.8；23.2；23.2；25.4；28.4；28.4；28.4；36.1；63.6；65.7；79.5；155.6。

[0084] 实施例6

[0085] 化合物4a的合成

[0086]

[0087] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(350ml,1.3eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌17小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
200ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入200ml乙酸乙酯，依次用100ml水，100ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体132g，收率64％，HPLC纯度99.2％。

[0088] 实施例7

[0089] 化合物4a的合成

[0090]

[0091] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入22.8g钛酸异丙酯(0.08mol,0.1eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌9小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体146.4g，收率71％，HPLC纯度99.4％。

[0092] 实施例8

[0093] 化合物4a的合成

[0094]

[0095] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入79.6g钛酸异丙酯(0.22mol，0.28eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体165.4g，收率80.2％，HPLC纯度99.3％。

[0096] 实施例9

[0097] 化合物4a的合成

[0098]

[0099] 氮气保护下，将257g(0.8mol,1.0eq)化合物5c溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌6小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体167.1g，收率81％，HPLC纯度99.4％。

[0100] 实施例10

[0101] 化合物4a的合成

[0102]

[0103] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入27.5g钛酸甲酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌10小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体156.7g，收率76％，HPLC纯度99.0％。

[0104] 实施例11

[0105] 化合物4a的合成

[0106]

[0107] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入76.2g钛酸苄酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌20小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体150.6g，收率73％，HPLC纯度98.9％。

[0108] 实施例12

[0109] 化合物4a的合成

[0110]

[0111] 氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌5小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体162.9g，收率79％，HPLC纯度99.5％。

[0112] 实施例13

[0113] 化合物4b的合成

[0114]

[0115] 氮气保护下，将234.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5b溶解到1L四氢呋喃中，加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol，0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜色逐渐由淡黄色转变为棕黄色，最后变为褐色。滴加用时约1小时，保持温度10-
30℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC，原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的
350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体184.0g，收率79％，HPLC纯度99.4％。

[0116] 实施例14

[0117] 化合物3a的合成

[0118]

[0119] 将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至0℃，将152.3g溴和吡啶的混合物(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化铝，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状液体147g,收率90％，HPLC纯度99.0％。

[0120] 实施例15

[0121] 化合物3a的合成

[0122]

[0123] 将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至0℃，将76.2g溴和吡啶的混合物(0.32mol，0.5eq)缓慢滴加至其中，用时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入200g中性氧化铝，室温搅拌48小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状液体99.8g,收率61％，HPLC纯度98.1％。

[0124] 实施例16

[0125] 化合物3a的合成

[0126]

[0127] 将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml乙醚中，降温至0℃，将456.9g溴和吡啶的混合物(1.92mol，3.0eq)缓慢滴加至其中，用时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入800g中性氧化铝，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状液体137g,收率84％，HPLC纯度98.7％。

[0128] 实施例17

[0129] 化合物3a的合成

[0130]

[0131] 将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至0℃，将113.9gN-溴代丁二酰亚胺(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化铝，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状液体145.3g,收率89％，HPLC纯度98.8％。

[0132] 实施例18

[0133] 化合物3b的合成

[0134]

[0135] 将186.3g化合物4b(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至0℃，将152.3g溴和吡啶的混合物(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化铝，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状液体151.7g,收率82％，HPLC纯度98.6％。

[0136] 实施例19

[0137] 化合物2a的合成

[0138]

[0139] 将127.6g化合物3a(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入129.2g二异丙基乙胺(1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)降温至0-5℃，缓慢滴加30％双氧水340g(3.0mol，6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时，取样TLC,原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10分钟，静置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠500ml洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色油状液体135g。柱层析分出TLC位于上面的点69.2g,收率51％，HPLC纯度99.3％。

[0140] 实施例20

[0141] 化合物2a的合成

[0142]

[0143] 将127.6g化合物3a(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入138.2gK2CO3(1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)，降温至0-5℃，缓慢滴加30％双氧水340g(3.0mol，
6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时，取样TLC,原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10分钟，静置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠
500ml洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色油状液体130g。柱层析分出TLC位于上面的点
60g,收率44.2％，HPLC纯度99.1％。

[0144] 实施例21

[0145] 化合物2b的合成

[0146]

[0147] 将144.6g化合物3b(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入129.2g二异基丙乙胺(1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)，降温至0-5℃，缓慢滴加30％双氧水340g(3.0mol，6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时，取样TLC,原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10分钟，静置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠500ml洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色油状液体139g。柱层析分出TLC位于上面的点68.7g,收率45％，HPLC纯度99.2％。

[0148] 实施例22

[0149] 化合物1a的合成

[0150]

[0151] 将60g化合物2a溶解到300ml二氯甲烷中，降温至0℃，加入三氟乙酸240g，升温至室温反应5小时，TLC监控，反应完毕。减压浓缩去除溶剂和过量的三氟乙酸，加入乙酸乙酯和庚烷等比例的混合溶剂200ml，0℃搅拌结晶2小时，过滤，少许结晶溶剂洗涤滤饼，40℃真空干燥至恒重，得白色针状固体53.6g，收率85％，HPLC纯度99.8％。